El envejecimiento es un proceso biológico que conduce a una disminución de la capacidad del organismo para mantener la homeostasis, inicialmente frente a situaciones de estrés y al final también en condiciones basales. Es el resultado de múltiples cambios en las funciones biológicas y fisiológicas de las células, tejidos y organismos. Los mecanismos que lo producen son múltiples y específicos de la especie e incluso de órganos y células. Conduce a un estado en el que existe una reducción del número o de la reserva de la capacidad funcional de varios tipos de células diferenciadas y de su capacidad de ser reparadas o sustituidas por la proliferación o diferenciación de células madre. Clínicamente se manifiesta por una reducción de la masa muscular que se acompaña de un aumento de la masa grasa y de otros cambios, como disminución de la fuerza muscular y de la capacidad de ejercicio físico, del contenido mineral óseo y de la masa ósea, del tamaño de las vísceras y de la inmunidad celular, así como disminución progresiva de las capacidades intelectual y cognitiva. Aunque ya nadie defiende la teoría simplista que atribuía el envejecimiento al déficit de una o más hormonas, la similitud de muchos de sus síntomas con los de determinados síndromes hormonales deficitarios (tabla 1) justifica la importante investigación sobre los cambios del sistema endocrino durante el envejecimiento.
El objetivo de este artículo es revisar el efecto de la edad sobre el sistema endocrino. La amplitud del tema impide desarrollar, de forma exhaustiva, cada uno de los apartados, de forma que el propósito de la revisión es resumir, de manera sencilla, las alteraciones en la secreción y función hormonal que, de forma más sólida, se han relacionado con el envejecimiento.
REPERCUSION DEL ENVEJECIMIENTO SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO
El envejecimiento produce cambios en la cantidad, composición celular y función del tejido endocrino secretor que, globalmente, se caracterizan por una disminución de la respuesta al estrés y por la activación de sistemas de regulación orientados a compensar la pérdida de función como, por ejemplo, el mantenimiento de la función gonadal mediante un aumento en la secreción de la hormona luteinizante (LH) y una disminución en el metabolismo de la testosterona. Los efectos de la edad sobre las enfermedades endocrinas se resumen en la tabla 2.
Anatómicamente se producen cambios comparables en todas las glándulas endocrinas. Cada glándula disminuye de tamaño y desarrolla áreas de atrofia que se acompañan de cambios vasculares y de fibrosis. Adicionalmente, muchas glándulas muestran una tendencia a formar adenomas. Por el contrario, las concentraciones circulantes de la mayor parte de hormonas no se alteran durante el envejecimiento, aunque sí se ha descrito una disminución en su respuesta al estrés. No obstante, se ha comunica do una disminución, con la edad, de las concentraciones circulantes basales de la hormona estimulante del crecimiento (GH), renina, aldosterona, triyodotironina y DHEA1-4.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL E HIPOTALAMO
El envejecimiento fisiológico de los ejes neuroendocrinos se caracteriza por una alteración de los patrones de secreción hormonal, lo que se ha podido cuantificar recientemente mediante el estudio de los perfiles secretorios hormonales de 24 h. Por ejemplo, se ha observado una disminución de la amplitud de los pulsos nocturnos de la LH y GH y una desaparición de los pulsos diurnos de GH en el perfil secretorio del sujeto anciano. Además, tienen lugar cambios, aún más sutiles, en los sistemas de retroalimentación periférica dentro de ejes acoplados, por ejemplo, aumento de la sensibilidad del eje LH-testosterona y disminución de la sensibilidad del eje corticotropina (ACTH)-cortisol. Estas alteraciones preceden a cualquier cambio en las concentraciones hormonales en sangre, lo que realza el impacto de la edad sobre los mecanismos de control que coordinan la secreción hormonal5. Se ha descrito, además, un fallo progresivo de la glándula pineal que se manifiesta en un descenso gradual de los valores de melatonina con la edad. Este descenso se ha considerado un marcador del envejecimiento en el humano6,7.
El envejecimiento se asocia también a alteraciones en las funciones hipotalámicas de termorregulación, control de la presión arterial y de la sensación de sed. El anciano presenta un mayor riesgo de desarrollar hipotermia, trastornos hidroelectrolíticos e hipertensión arterial sistólica. Las alteraciones en la regulación del agua y del sodio corporal con la edad se recogen en la tabla 3.
SECRECION DE GH EN EL ANCIANO: ENVEJECIMIENTO Y SOMATOPAUSIA
Durante el envejecimiento normal se produce una disminución fisiológica de la secreción de GH que comienza en la tercera década y alcanza una meseta alrededor de los 60-70 años. Se ha estimado una reducción de su secreción y de su vida media de un 14% y un 6% por década, respectivamente, entre los 21 y 71 años. La reducción de la secreción se produce a expensas, fundamentalmente, de la amplitud de los pulsos de la GH, aunque algunos autores encuentran también una disminución en su frecuencia8-10. Por el contrario, no se han objetivado cambios en el patrón circadiano de secreción de la GH con la senectud, que continúa siendo, al igual que sucede en individuos jóvenes, 3 o 4 veces superior durante la noche que durante el día11,12.
Se han descrito también variaciones de la respuesta de la GH a los diferentes estímulos relacionadas con la edad. Así, la respuesta de la GH a la estimulación aguda con la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) se encuentra significativamente reducida en los ancianos13-17, pero se equipara a la obtenida en individuos jóvenes tras cebamiento durante varios días con dicho péptido. Así mismo, también se encuentran disminuidas las respuestas de la GH al ejercicio18,19 y al test de hipoglucemia insulínica20-22.
El descenso de la secreción de la GH relacionado con la edad se ha atribuido a una disminución en la secreción de GHRH, a un aumento del tono somatostatinérgico hipotalámico, a un aumento de la sensibilidad al mecanismo de feedback inhibitorio y a una disminución del número de células somatotropas hipofisarias. Estudios en animales indican que es el aumento del tono somatostatinérgico hipotalámico el causante de la disminución de la secreción de GH con la edad23,24. La somatostatina produciría este efecto por dos mecanismos: disminuyendo la secreción hipotalámica de GHRH e inhibiendo la acción del GHRH en la hipófisis. Aunque en algunos estudios se han descrito reducciones tanto en el número como en el tamaño de las células somatotropas25,26, en otros no se han encontrado estas diferencias27.
Adicionalmente, existen otros factores que regulan la secreción de GH en el anciano28, ya que cambios en la composición corporal, la disminución en la producción de esteroides sexuales29, la reducción en la actividad física, las alteraciones en los patrones de sueño30-32 y los déficit nutricionales inhiben su secreción. De todos estos factores, el más importante es el aumento de adiposidad, preferentemente en el abdomen, que se produce en los sujetos de edad avanzada33. Así, se ha encontrado una correlación inversa entre la cantidad de grasa visceral y la secreción de GH durante 24 h34.
Las concentraciones circulantes de IGF-1 también descienden, de forma progresiva, a partir de los 30 años, de tal forma que el 80% de los ancianos presentan concentraciones séricas por debajo de límite inferior de la normalidad establecido en adultos jóvenes35. De forma similar a la GH, el descenso de IGF-1 alcanza una meseta hasta que se pierde la correlación GH-IGF-1 por encima de los 70 años.
Las concentraciones de IGFBP3, la principal proteína ligadora de IGF-1, son dependientes de la GH y, por lo tanto, también descienden con la edad36,37.
La ingestión reducida de nutrientes, condición frecuente en el anciano, se asocia a cambios en las concentraciones séricas de IGF-1 y de IGFBP3 de forma independiente del estado de secreción de la GH. Así, tanto en la malnutrición calórica como en la proteica, se han descrito descensos significativos de IGF-1 y de IGFBP3 con aumento de las concentraciones de GH al doble o triple de sus valores nor males38.
La atenuación del efecto de la edad sobre el eje somatotrópico por encima de los 70 años, junto con la similitud existente entre los cambios en la estructura y función corporal propios del envejecimiento y los observados en el adulto con déficit de GH, ha propiciado la introducción del término "somatopausia" para definir los cambios del anciano que pueden ser atribuidos a una disminución de la función del eje somatotropo. No obstante, la amplia variación interindividual en las concentraciones de IGF-1 hallada en los ancianos indica que éstos pueden alcanzar el estado biológico de la somatopausia a diferentes edades cronológicas y con distintos valores de IGF-1 y de GH, dependiendo de factores genéticos y de otros factores no relacionados con la edad, como la actividad física, el tipo de alimentación y el estado nutricional39. Sin embargo, la ausencia de estudios longitudinales impide establecer una relación de causalidad entre la somatopausia y la disminución de las concentraciones de GH e IGF-1.
FUNCIÓN GONADAL EN EL HOMBRE: ANDROPAUSIA Y ENVEJECIMIENTO
A diferencia de la mujer, la espermatogénesis y la fertilidad persisten en el hombre hasta edades muy avanzadas de la vida, y el envejecimiento no se acompaña de un descenso brusco de la secreción hormonal testicular. Por tanto, el equivalente masculino de la menopausia, la denominada viro o andropausia, término introducido para aglutinar aquellos síntomas característicos del envejecimiento que recuerdan a los síntomas del hipogonadismo, no existe en el varón, al menos de la misma forma que en la mujer. No obstante, tanto la función testicular endocrina (secreción androgénica) como la exocrina (espermatogénesis) disminuyen lenta pero progresivamente con la edad, aunque con una amplia variabilidad interindividual.
La testosterona desciende un 30% y la testosterona libre un 50% entre los 25 y 75 años, aunque la mayoría de los ancianos mantienen concentraciones de testosterona dentro del amplio intervalo de la normalidad establecido en adultos jóvenes40. El mayor decremento de testosterona libre se debe al aumento, con la edad, de la globulina específica transportadora de hormonas sexuales (SHBG)41. La variabilidad en las concentraciones de testosterona en el anciano viene determinada por factores genéticos (justifican hasta un 63% de la variabilidad de la testosterona y hasta un 30% la SHBG), metabólicos (índice de masa corporal y resistencia a la insulina), hormonales (GH y hormonas tiroideas), dietéticos y psicológicos (estrés), por la presencia de enfermedades crónicas concomitantes y por el consumo de determinados fármacos como glucocorticoides o neurolépticos.
A diferencia de la testosterona, no existen datos concluyentes en cuanto al efecto de la edad sobre las concentraciones séricas de su principal metabolito activo, la dihidrotestosterona. Para muchas de sus acciones biológicas, la testosterona precisa ser convertida a 5 * -dihidrotestosterona. Algunos estudios42-44 han encontrado concentraciones disminuidas, mientras que otros45 describen aumentos de las mismas o ausencia de cambios significativos. Adicionalmente, es probable que en el envejecimiento exista también una disminución del efecto de los andrógenos circulantes atribuibles a variaciones en la sensibilidad de los órganos diana frente a ellos. No obstante, existen pocos datos en la bibliografía referentes a cambios relacionados con la edad, con el número o afinidad de los receptores androgénicos, así como con los mecanismos bioquímicos posreceptor46.
Aunque la alteración de la función gonadal en el anciano se debe, predominantemente, a cambios en el testículo, durante el envejecimiento se produce también una disminución en la secreción hipotalámica de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) que explica el aumento de las gonadotropinas, inapropiadamente moderado para las bajas concentraciones de testosterona circulantes47. Así, en varones de edad avanzada, se ha descrito una disminución de la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH que se normaliza tras la administración pulsátil de GnRH.
Histológicamente, se han observado, en testículos de varones mayores de 50 años, cambios en la histología de los túbulos seminíferos que incluyen: engrosamiento de la membrana basal, fibrosis peritubular, estrechamiento o colapso del espacio luminal y zonas parcheadas de maduración anormal de espermatozoides. Como consecuencia, en el anciano se produce una disminución del volumen del eyaculado, con concentración normal de espermatozoides pero con movilidad disminuidad y reducción del porcentaje de espermatozoides de morfología normal48,49. Las concentraciones séricas de inhibina se reducen50,51 y aumentan las de la hormona foliculostimulante (FSH), reflejando una reducción del número de células de Sertoli.
La actividad sexual del varón se reduce con el enveje cimiento, aunque más del 15% de los varones de más de 60 años no refieren disminución de la libido ni de su actividad sexual52. Pese a la inequívoca importancia de la tes tosterona en el comportamiento sexual masculino, la interrelación entre concentraciones circulantes de testosterona, libido y actividad sexual continúa sin esclarecerse. En la actualidad está completamente establecido que es la edad por sí misma, más que la disminución de los andrógenos, la variable que más influye en el comportamiento sexual del varón anciano, siendo los predictores más importantes el comportamiento sexual durante la juventud, el estado general de salud y la presencia de una pareja estable53.
Al déficit de testosterona se le han atribuido diferentes manifestaciones psicológicas, entre las que se incluyen depresión, ansiedad, irritabilidad, insomnio y disminución de la memoria. Se ha encontrado una asociación entre concentraciones bajas de testosterona libre y dihidrotestosterona y estado de ánimo deprimido. Sin embargo, no está bien establecida la relación entre los síntomas y signos psiquiátricos y las concentraciones reducidas de andrógenos, dada la variabilidad interindividual de los mismos y el posible papel de otros cambios hormonales asociados54,55.
FUNCIÓN ADRENAL CORTICAL Y ENVEJECIMIENTO
Con la edad, se produce una disminución tanto en la secreción de cortisol como en su tasa de aclaramiento metabólico, de tal forma que las concentraciones basales, el ritmo circadiano y su secreción urinaria permanecen inalterados en el anciano56,57. Tampoco se han descrito cambios en las concentraciones séricas de la proteína transportadora de cortisol.
Las concentraciones basales de ACTH en ancianos son normales o ligeramente más elevadas que las del adulto sano. Se han descrito, así mismo, respuestas adecuadas del eje hipotálamo-hipófio-suprarrenal frente a estímulos conocidos. En realidad, parece existir más bien una hiperrespuesta del mencionado eje frente a las situaciones de estrés. Así, en el anciano se ha referido una respuesta de cortisol y ACTH a distintas pruebas de estímulo, como la hipoglucemia insulínica o la administración de CRHo o de metirapona, más intensa y prolongada que en individuos jóvenes58-60. Parece, por tanto, que la normalización de las concentraciones de cortisol tras el estrés agudo se encuentra retrasada, lo que supone una exposición tisular más prolongada a los efectos de los glucocorticoides. Esta hiperrespuesta se ha atribuido a la existencia de un defecto en el receptor o en el posreceptor en la respuesta hipotalámica a la retroalimentación del cortisol circulante61-63 y comporta una exposición tisular más prolongada a los efectos de los glucocorticoides en el anciano durante los episodios de estrés. Algunos cambios degenerativos propios del envejecimiento se han achacado a esta hipersecreción, ya que se ha observado que valores de estrés de glucocorticoides producen neurodegeneración en el hipocampo y alteran la cognición64,65. Además, el hipercortisolismo también puede contribuir al aumento de riesgo de enfermedades comúnmente asociadas al envejecimiento, como la hipertensión arterial, la aterosclerosis o la diabetes mellitus66,67.
La secreción de DHEA disminuye de forma lineal entre los 30 y 90 años, aunque con amplia variabilidad interindividual. Las concentraciones de DHEA se ha correlacionado de forma inversa con las cifras de la presión arterial y el colesterol, y su descenso se ha asociado con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular, obesidad y cáncer, así como a una disminución en la esperanza de vida68,69.
PATOLOGÍA TIROIDEA EN EL ANCIANO
El envejecimiento normal comporta una serie de cambios tanto en la morfología como en la función de la glándula tiroides (tabla 4). Con la edad, se produce un aumento del volumen y nodularidad tiroideos valorados por ultrasonografía70-72. En el microscopio se aprecian un aumento del tejido fibroso y una disminución tanto del tamaño como de la celularidad de los folículos tiroideos.
Con la senectud, la producción de tiroxina disminuye aproximadamente un 25%73. Sin embargo, el descenso paralelo de su tasa de aclaramiento metabólico condiciona con centraciones circulantes de tiroxina similares a las del adulto sano. La concentración sérica de la globulina transportadora de tiroxina también permanece inalterada con la edad.
La producción de triyodotironina se encuentra reducida aproximadamente un 30%. Este descenso se ha atribuido a una disminución de la conversión periférica de T4 a T3, que estaría parcialmente compensada por un aumento de dicha conversión en el ámbito tiroideo. Así, recientes estudios demuestran sólo un ligero decremento en la T3 sérica en individuos muy ancianos, que, en cualquier caso, permanece dentro de los límites considerados normales para adultos sanos. De forma similar en la mayoría de estudios, las concentraciones de T3 inversa permanecen invariables con el envejecimiento74.
Estudios iniciales, realizados en la comunidad, describieron un aumento progresivo de la hormona tiroestimulante (TSH) con la edad, pero este incremento se ha atribuido a la mayor prevalencia de enfermedad tiroidea autoinmunitaria en la población de edad avanzada. Estudios posteriores, en los que se excluyó a las personas con antecedentes de enfermedad tiroidea y con anticuerpos antitiroideos positivos, no han encontrado cambios significativos en la TSH durante el envejecimiento. La opinión actual es que las concentraciones de TSH permanecen estables durante toda la vida75,76.
La respuesta descrita de TSH a TRH en el anciano es variable77. Se ha encontrado disminuida en varones ancianos con respecto a los jóvenes en un estudio78, en varones ancianos pero no en mujeres, en otro estudio79 y tanto en varones como en mujeres ancianas, en un tercer estudio80.
Al margen de las alteraciones mencionadas, la enfermedad tiroidea en el anciano tiene otras peculiaridades: aumento de la frecuencia de los síndromes de disfunción tiroidea, preferentemente de las formas subclínicas; inespecificidad de los síntomas de la disfunción, con mayor prevalencia de hipertiroidismo apático y de mixedema que en el adulto joven; reducción en las dosis necesarias de sustitución hormonal, y un aumento de los efectos secundarios del tratamiento sustitutivo.
METABOLISMO DEL CALCIO Y DEL FÓSFORO EN EL ANCIANO
El envejecimiento comporta un mayor riesgo de fracturas osteoporóticas, determinado, principalmente, por una reducción gradual de la masa ósea con la edad. La reducción de la masa ósea se debe a un disbalance entre la reabsorción y la formación ósea81. Con la edad, tiene lugar una disminución de la ingestión de calcio y una reducción en su absorción82. Este defecto absortivo es consecuencia de un déficit de vitamina D (tabla 5). La etiología del déficit de vitamina D en el anciano es multifactorial, participando déficit nutricional, una menor exposición solar, junto con una disminución de la capacidad cutánea de sintetizar 7-deshidrocolecalciferol y una reducción de la actividad de la 1- * -hidroxilasa renal83-85. Adicionalmente, se ha demostrado una resistencia de la mucosa intestinal a la vitamina D y una disminución del número de sus receptores. Sin embargo, no se han encontrado diferencias, respecto a individuos jóvenes, en las concentraciones circulantes de 24-25 hidroxivitamina D ni en las de su proteína transportadora86-88.
Como mecanismo compensador del déficit de vitamina D y de la disminución de la ingestión del calcio, se produce un hiperparatiroidismo secundario que condiciona un aumento en la reabsorción ósea, principal mecanismo de la pérdida de masa ósea del anciano, ya que existe controversia respecto a la importancia del déficit de vitamina D en el defecto de mineralización. El aumento compensador de parathormona (PTH) es más notable en mujeres que en varones, hallazgo que se atribuye a la pérdida del efecto inhibitorio de los estrógenos sobre la secreción de PTH en la mujer posmenopáusica. Se ha estimado en un 30% el aumento de las concentraciones de PTH que se produce entre los 30 y los 80 años de edad89,90.
El déficit de vitamina D podría contribuir también a la pérdida de masa muscular que se produce en el anciano, ya que se ha observado una correlación positiva entre fuerza muscular y la 1,25 dihidroxivitamina D3 en ambos sexos y con la 25-hidroxivitamina D3 (25OHD3) en los varones91.
En varios ensayos clínicos, se ha demostrado que los suplementos dietéticos de calcio, vitamina D o de ambos proporcionan diversos beneficios, tanto clínicos como bioquímicos: disminución de la PTH, normalización de los marcadores de recambio óseo acelerado, aumento de la densidad mineral ósea y disminución del número de fracturas. Estos estudios evidencian la importancia de una adecuada ingestión de calcio y vitamina D en ancianos. Por tanto, las estrategias preventivas de la osteoporosis en el anciano deben considerar la administración suficiente de calcio para alcanzar las recomendaciones dietéticas y de vitamina D con el fin de mantener la 25OHD3 dentro del intervalo de la normalidad. Recientemente, se ha demostrado que la administración subcutánea diaria de PTH a mujeres posmenopáusicas induce aumentos importantes en la masa ósea trabecular, con efectos más variables sobre el hueso cortical92. Estos hallazgos abren nuevas e interesantes perspectivas terapéuticas.
En el anciano se han descrito concentraciones normales o elevadas de calcitonina, pero se desconoce su posible papel en la patogenia de la osteoporosis, al igual que queda por dilucidar la importancia de otros factores hormonales y humorales, como los esteroides sexuales, la GH, los factores de crecimiento tipo insulina y las citocinas óseas, en la os teoporosis del envejecimiento, y si los metabolitos de la vitamina D o análogos de la vitamina D tienen un efectos superior a la vitamina D misma sobre la homeostasis del hueso.
METABOLISMO HIDROCARBONADO EN EL ANCIANO
Con la edad, se produce una disminución en la tolerancia a la glucosa que se manifiesta como hiperglucemia posprandial93. En la tabla 6, se recoge la evolución de la respuesta de la glucemia a la sobrecarga oral de glucosa con la edad. Las causas que se han descrito para explicar esta respuesta son un aumento en la resistencia a la insulina por alteraciones del receptor de insulina o bien en el posreceptor94,95 y una disminución de la sensibilidad de la célula ß del islote pancreático a la glucosa. Muchos estudios recientes indican que la resistencia a la insulina contribuye o incluso causa muchos de los trastornos crónicos relacionados con el envejecimiento Se sospecha que la elevación de la glucemia y de otros azúcares reductores con la edad facilita su reacción no enzimática con proteínas y ácidos nucleicos formando productos que alteran la función y disminuyen la elasticidad tisular. Además, perturbaciones en el metabolismo insulina/glucosa se han asociado con una mayor formación de radicales libres y un aumento de la peroxidación lipídica. Los radicales libres de oxígeno producen daño tisular y se han asociado con muchos aspectos del envejecimiento, incluidas enfermedades inflamatorias, cataratas, diabetes y enfermedades cardiovasculares.
ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO HIDROSALINO EN EL ANCIANO
En la actualidad, está bien establecido que el envejecimiento normal modifica la capacidad del organismo para mantener la osmolaridad plasmática y el volumen intravascular dentro de los límites normales, en particular frente a situaciones de estrés. Por ello, en el anciano son especialmente frecuentes la deshidratación y los estados hipo o hiperosmolares. La estabilidad de la osmolaridad y del volumen plasmático se consigue gracias a la acción coordinada de diversos sistemas, fundamentalmente de la hormona antidiurética (ADH), del mecanismo de la sed y de la integridad de la función renal.
Se ha observado un aumento progresivo en las concentraciones de ADH con la edad en ambos sexos97. Este aumento no parece estar justificado por variaciones en la farmacocinética de la hormona, puesto que no se han observado cambios en su vida media, volumen de distribución o aclaramiento metabólico. Por el contrario, se ha descrito un incremento de su respuesta ante diversos estímulos. Aunque existe controversia, la mayoría de los estudios describen una hiperrespuesta de ADH a la sobrecarga salina y a la deprivación hídrica, pero no a los cambios de presión o de volumen98,99, lo que sugiere una hipersensibilidad de los os-morreceptores relacionados con el envejecimiento.
Otras situaciones también provocan respuestas de ADH diferentes en el anciano respecto al adulto joven. Así, mientras que el alcohol condiciona una inhibición sostenida de ADH en el adulto joven, en el anciano provoca, tras una inhibición inicial, un incremento posterior de esta hormona100. De forma similar, el tabaco y la metoclopramida, pero no la hipoglucemia inducida por insulina, provocan una hiperrespuesta de ADH con la edad101,102.
El aumento de la secreción de ADH con el envejecimiento se asocia a una disminución de la sensibilidad renal a esta hormona. Así, se ha demostrado una disminución de la capacidad máxima de concentración urinaria relacionada con la edad. El mecanismo propuesto de la misma es una regulación "a la baja" de los receptores de ADH como respuesta a un aumento de su concentración circulante103,104.
Otros sistemas hormonales participan también en la regulación del equilibrio hidrosalino. El anciano presenta una mayor tendencia a la pérdida renal de sodio. Las variaciones en el péptido natriurético atrial (PNA), en el sistema renina-angiotensina-aldosterona y en la función tubular renal asociadas a la edad pueden contribuir a este efecto. El envejecimiento normal se acompaña de un aumento de la concentración de PNA, tanto en situación basal como tras diversos estímulos fisiológicos y farmacológicos105. Por el contrario, la renina y la actividad de renina plasmática y la secreción de aldosterona disminuyen con el envejecimiento106. La disminución de la aldosterona parece ser un resultado directo del descenso de la actividad de renina plasmática. Estos cambios justifican la mayor propensión de los ancianos a desarrollar hipoaldosteronismo hiporreninémico, aunque no se conoce si en la pérdida renal de sodio podrían influir también cambios intrínsecos de los túbulos renales.
Finalmente, se ha demostrado también una reducción de la ingestión hídrica y de la sensación de sed en el anciano en situación basal y en respuesta a distintos estímulos osmóticos. A excepción de un estudio, todos los datos apuntan a la existencia de una hipodipsia relativa en las personas de edad avanzada107.
HORMONAS ANTIENVEJECIMIENTO: MELATONINA, HORMONA DE CRECIMIENTO, DESHIDROEPIANDROSTERONA Y TESTOSTERONA
La similitud clínica entre algunos procesos ocasionados por determinados déficit hormonales y las características propias de la senectud ha llevado a investigar si la sustitución hormonal puede revertir o retrasar el proceso normal del envejecimiento o, al menos, mejorar la capacidad funcional del anciano y su calidad de vida.
La melatonina es una hormona secretada por la glándula pineal que participa en la sincronización de los ritmos circadianos con el ciclo luz-oscuridad. La síntesis y liberación de melatonina son estimuladas por la oscuridad e inhibidas por la luz. Su secreción aumenta, por tanto, durante la noche, con un pico entre las 2 y las 4 a.m. El envejecimiento se asocia a una disminución progresiva de las concentraciones de melatonina, de forma que el máximo valor sérico se alcanza entre los 1 y 3 años de edad y a partir de ahí desciende de forma gradual108. A la melatonina se le ha atribuido la propiedad de controlar e invertir el proceso del envejecimiento merced a un potente efecto antioxidante, de mejorar la actividad sexual, de regularizar el sueño y de activar el sistema inmunitario109. No todos estos efectos poseen un respaldo científico sólido. Aunque concentraciones farmacológicas de melatonina poseen una actividad protectora frente al daño molecular inducido por los radicales libres, su papel como antioxidante fisiológico sigue siendo objeto de activa investigación. Los radicales libres se han implicado en toda una serie de enfermedades degenerativas asociadas a la edad, así como en el proceso mismo del envejecimiento. Puesto que la producción de melatonina disminuye de forma sustancial con la edad, se ha propuesto un papel protector de esta hormona frente al envejecimiento. Así, la administración exógena de melatonina se ha demostrado efectiva a la hora de reducir el daño de las macromoléculas que se produce normalmente en los modelos experimentales de enfermedades asociadas a la senectud110. Hace poco se ha descubierto que los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen concentraciones de melatonina en líquido cefalorraquídeo significativamente más bajas que los ancianos sanos, lo que ha llevado a sugerir que el tratamiento sustitutivo con esta hormona podría mejorar los trastornos de comportamiento observados en estos pacientes111. La administración de melatonina se ha mostrado eficaz para inducir el sueño, reducir la ansiedad y provocar sedación ligera aumentando la sensación de bienestar. En virtud de su efecto hipnótico la melatonina se ha ensayado en el tratamiento de trastornos del sueño como los que se observan en trabajadores noc-turnos, en individuos que viajan a zonas con distintas franjas horarias y en el insomnio del anciano. A pesar de los aparentes beneficios de dicho tratamiento, queda por determinar la dosis óptima y los efectos secundarios de su uso a largo plazo. Por el momento, se carece de estudios que recomienden su utilización sistemática en el anciano sano112-115.
En los ensayos clínicos realizados hasta el momento, la administración de GH recombinante (rhGH) en el anciano sano mejora, a corto plazo, el balance nitrogenado, aumenta la osteocalcina y la masa magra, y reduce la masa grasa corporal116. Los efectos secundarios de su administración son leves (síndrome del túnel carpiano, ginecomastia e intolerancia hidrocarbonada) y dependientes de la dosis aunque con amplia variabilidad interindividual. Sin embargo, algunos ensayos clínicos no han observado una mejoría en la capacidad funcional del anciano117 y se carece de resultados a largo plazo que justifiquen, por el momento, el tratamiento con rhGH del anciano sano118-122.
La utilización de GHRH o péptidos liberadores de GH se ha propuesto como alternativa a la rhGH. La administración repetida de GHRH o de péptidos liberadores de GH restaura la secreción de GH a valores propios de adultos jóvenes. Esta modalidad terapéutica presenta, como ventajas, la preservación del patrón circadiano de secreción y del mecanismo fisiológico de retroalimentación inhibitoria sobre la hipófisis. Además, ya se dispone de péptidos liberadores de GH, oralmente activos, con la comodidad de administración que ello supone123. Sin embargo, faltan estudios que demuestren su utilidad en el tratamiento de los cambios fisiológicos inherentes al envejecimiento.
La DHEA es biológicamente activa cuando se administra a una amplia variedad de animales de experimentación, aunque sus efectos metabólicos sobre la obesidad, porcentaje de grasa corporal, ingestión alimentaria y metabolismo lipídico se consiguen sólo con dosis farmacológicas. En cambio, los efectos sobre el sistema nervioso central (sensación de bienestar) y sobre el sistema inmunitario se alcanzan con dosis más fisiológicas. Se le han atribuido efectos beneficiosos frente al cáncer, la diabetes, la obesidad y la aterosclerosis, así como una acción inmunomoduladora e inmunoprotectora124,125. Además, se ha observado una diferencia, estadísticamente significativa, entre las concentraciones de DHEA en ancianos sanos y ancianos con enfermedad de Alzheimer. Estos últimos presentan menores concentraciones de la hormona, lo que implica su posible papel en la patogenia de la enfermedad126. En cuanto al posible papel de la DHEA sobre la progresión de la arteriosclerosis, se ha encontrado una correlación positiva entre sus concentraciones y las de colesterol HDL y negativa con las de LDL. Estos hallazgos indican un posible efecto protector de la DHEA frente a la arteriosclerosis. Sin embargo, su administración en ancianos ha demostrado escasos resultados sobre el metabolismo lipídico y grado de adiposidad. Tampoco se han demostrado cambios con este tratamiento en la tasa metabólica basal, insulina basal, glucemia basal, cortisol, densidad mineral ósea y niveles de IGFBP3. Por el contrario, se ha encontrado un aumento de IGF-1 y una sensación subjetiva de bienestar físico y psicológico127. Por otro lado, la DHEA administrada puede convertirse en andrógenos y estrógenos potentes128 que condicionen hirsutismo, acné y trastornos menstruales en la mujer129, en la que, además, se ha descrito una relación entre concentraciones elevadas de DHEA y aumento del riesgo cardiovascular130-132. Es, por tanto, necesario esperar el resultado de ensayos clínicos que demuestren que los beneficios superan a los riesgos de su administración.
En el anciano, la administración de testosterona mejora la masa ósea, la masa magra y la fuerza. Sus acciones sobre el estado de ánimo, función sexual y cognición espacial son menos evidentes y varían de un individuo a otro. Persisten dudas sobre la magnitud y duración de los efectos beneficiosos de la sustitución con testosterona, sobre si sólo algunos subgrupos de ancianos se beneficiarían del tratamiento sustitutivo y, fundamentalmente, sobre sus efectos secundarios a largo plazo, en especial en el tratamiento de enfermedades prostáticas y cardiovasculares133-135.
Hasta la fecha, la única intervención conocida que retrasa el envejecimiento es la restricción calórica. Su efecto saludable se ha demostrado, al margen de la composición de la dieta, en múltiples especies animales136-138, incluidos mamíferos, aunque todavía no en primates ni en hombres. Adicionalmente, el ejercicio físico y la ingestión de cromio, vanadio, fibras solubles, magnesio y ciertos antioxidantes se han asociado a una mayor sensibilidad a la insulina. Así, la manipulación de la di asociadas y de aumentar la esperanza y la calidad de vida.
