La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la enfermedad neoplásica más frecuente en la edad pediátrica1. Los progresos terapéuticos han supuesto uno de los mayores éxitos dentro de la oncología moderna. Hace 3 décadas el pronóstico era fatal, con una supervivencia de 2 o 3 meses desde el momento del diagnóstico. En la actualidad, debido al mejor conocimiento de la biología de la enfermedad, así como a los diferentes regímenes de poliquimioterapia y radioterapia, y a la posibilidad de trasplante de médula ósea en ciertos pacientes, su pronóstico ha mejorado extraordinariamente, siendo la tasa de supervivencia superior al 70% a largo plazo2. Por desgracia, ninguna de estas formas de terapia está exenta de posibles secuelas a corto y medio plazo y la importancia de éstas se acrecienta a medida que lo hace el porcentaje de pacientes que alcanza la edad adulta.
La secuela endocrinológica de mayor trascendencia en la edad pediátrica es la afección del crecimiento y el factor más relacionado con su deterioro es la alteración del eje de la hormona de crecimiento (GH), aunque también tiene relevancia el desarrollo sexual precoz. Varios mecanismos pueden estar implicados en la génesis de la alteración del crecimiento de los niños con LLA: la propia enfermedad, la malnutrición, la terapia con corticoides y citostáticos, la irradiación profiláctica craneal y la irradiación corporal total.
Se considera que, durante la fase aguda de un proceso neoplásico y de su tratamiento, puede existir un período transitorio de insensibilidad parcial a la GH que podría explicar la afección del crecimiento3,4. Hay una disminución de los valores séricos de la proteína transportadora de la GH (GHBP), así como del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I (IGF-I), con una respuesta normal de la GH a los tests de estimulación5. Se desconoce el mecanismo por el que se produce esta fase de resistencia a la GH que, posiblemente, sea multifactorial. Así, se postula que el deficiente estado nutricional, junto con la disfunción hepatocelular producida por la quimioterapia, podrían contribuir a ello5. También se ha sugerido la implicación de las citocinas, aumentadas en estados catabólicos, ya que inhiben la expresión del gen del receptor de GH6. En el estudio prospectivo realizado por nuestro grupo, en un total de 26 niños prepúberes afectados de LLA, tratados según el protocolo terapéutico alemán BFM-902, los valores plasmáticos de GHBP estaban disminuidos durante los primeros 18 meses tras el diagnóstico de la enfermedad, al igual que las concentraciones de IGF-I, sin obtener su normalización hasta los 2 años del inicio, momento en el que finaliza la quimioterapia y, por tanto, cesa el catabolismo producido por ésta7. Este patrón evolutivo de las tasas de GHBP sugiere una fase transitoria de insensibilidad periférica a la GH durante el período agudo de la enfermedad, posiblemente responsable de la afección del crecimiento en esta fase del proceso.
Estos pacientes representan un grupo de riesgo para la malnutrición proteicocalórica debida a los efectos secundarios de la enfermedad y de su tratamiento8. La afección del estado nutricional es de origen multifactorial. Así, el tumor per se aumenta el gasto energético basal, mientras que la quimioterapia aumenta la utilización de los hidratos de carbono y disminuye la oxidación de las grasas6,9. Además, también contribuyen las infecciones intercurrentes, la anorexia, los vómitos y la malabsorción. Estas alteraciones nutricionales son responsables, en gran medida, de la disfunción del eje de la GH y, por tanto, de la afección del crecimiento.
Es difícil separar el efecto de la terapia citotóxica del impacto de la enfermedad, de las infecciones intercurrentes y de la malnutrición. El mecanismo por el que la quimioterapia puede afectar al crecimiento es desconocido. Es comprensible una disminución en la velocidad de crecimiento durante la terapia por el aumento de las necesidades nutricionales, las infecciones, los vómitos y la enfermedad en sí, pero una reducción persistente de su velocidad tras finalizar la terapia citotóxica es más difícil de entender, pudiendo intervenir distintos mecanismos. Así, la quimioterapia podría producir una disminución en la secreción de GH, posiblemente por efecto directo sobre el eje hipotálamo-hipofisario, tras atravesar la barrera hematoencefálica10-12. No obstante, los estudios realizados en niños afectados de LLA que no precisan trasplante medular no muestran afección de la secreción de GH durante los 2 años de terapia, exceptuando los períodos de tratamiento con dexametasona, en los que existe una supresión de la secreción de GH13. También se ha descrito que los fármacos citotóxicos podrían interferir con el crecimiento óseo normal, ya que parecen tener un efecto directo sobre la zona proliferativa del cartílago de crecimiento14. Finalmente, es posible que los agentes antineoplásicos puedan afectar la producción hepática de los factores de crecimiento15.
En los últimos años, debido al conocimiento de las posibles repercusiones que puede tener la radioterapia a largo plazo, se ha restringido su uso a las LLA de peor pronóstico. Su empleo puede ser como coadyuvante de la quimioterapia en la profilaxis del sistema nervioso central (radioterapia craneal) o como preparación al trasplante de médula ósea (irradiación corporal total). La radiación sobre el área hipotálamo-hipofisaria puede ocasionar una gran variedad de alteraciones neuroendocrinas, pero las más frecuentes son la deficiencia de GH, y la pubertad adelantada.
La radiación hipotálamo-hipofisaria provoca con frecuencia un déficit de GH, ya que ésta es la hormona más sensible a la radiación. De hecho, este déficit es el más precoz, y a menudo la única alteración endocrinológica en niños tratados con radioterapia craneal15. El grado y la velocidad con que se produce el déficit hormonal depende de la dosis de radiación recibida16, su fraccionamiento, la edad del paciente y el tiempo de evolución desde la radioterapia. Aunque estas anomalías de la secreción no parecen repercutir sobre el crecimiento prepuberal, pueden suponer que en la pubertad no se cubran las necesidades aumentadas de GH, lo que ocasionaría un escaso estirón puberal17. Lo mismo ocurriría en las fases de crecimiento rápido (catch up) que siguen a cualquier noxa que altere el crecimiento y que parecen estar mediadas por un incremento de la frecuencia pulsátil de la GH18. Esto explicaría que en estos pacientes no produzca el catch up esperado tras finalizar el tratamiento quimioterá-pico.
Por otra parte, si bien la radiación sobre el área hipotálamo-hipofisaria a altas dosis (> 50 Gy) puede producir un hipogonadismo hipogonadotrófico, por contra, las dosis bajas, utilizadas en la irradiación profiláctica craneal de los pacientes afectados de LLA, se relacionan con pubertad precoz o adelantada19. La duración del estirón puberal y la ganancia de talla durante éste son de menor magnitud que en la población normal. Todo ello, junto con el déficit de GH, afectaría aún más al pronóstico de talla. Además, la pubertad adelantada puede enmascarar un déficit de GH, ya que permite una velocidad de crecimiento relativamente normal, a expensas de una aceleración de la edad ósea, lo que conduce a una talla adulta reducida20. En estos niños, la valoración de la edad ósea no es un buen indicador del inicio de la pubertad, ya que suelen comenzarla a una edad ósea precoz. Aunque no existe suficiente experiencia, se ha planteado el tratamiento con GH y análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), en los pacientes que cursen con déficit de GH y pubertad precoz21.
En relación con el patrón de crecimiento de los niños afectados de LLA, la mayoría de los autores coinciden en que, durante el primer año tras el diagnóstico, estos pacientes muestran un ritmo de crecimiento similar con independencia de si han recibido o no radioterapia craneal y de la dosis administrada, observándose un enlentecimiento del ritmo de crecimiento que condiciona que la talla sea significativamente menor que la talla en el momento del diagnóstico. Esta pérdida de talla, que se cifra próxima a 0,5 DE, parece ser consecuencia de la enfermedad, los agentes citotóxicos y esteroides, la malnutrición y las infecciones intercurrentes22,23.
Varios investigadores consideran que los fármacos antineoplásicos parecen desempeñar una función relevante en este primer momento24, ya que la desaceleración más acentuada del crecimiento ocurre cuando la quimioterapia es más agresiva, durante el primer año de terapia, sin producirse el catch up del crecimiento hasta la finalización de la terapia, momento en el que los pacientes se encuentran en remisión completa desde hace muchos meses25. Nuestra experiencia es similar. En efecto, el ritmo de crecimiento muestra una intensa desaceleración durante los primeros 6 meses de terapia, cuando es más intensiva. Junto a ello, observamos un incremento durante el segundo año y un catch up de crecimiento durante el tercer año, coincidiendo con la retirada de la terapia de mantenimiento, momento en el que tanto la talla como la velocidad de crecimiento experimentan un aumento significativo7.
La evolución posterior de los pacientes con LLA depende de si reciben o no radioterapia craneal y de la dosis de la misma. Los estudios realizados sobre el crecimiento en los niños con LLA que no reciben radioterapia craneal y son tratados únicamente con quimioterapia, son contradictorios. Así, para algunos autores la quimioterapia no afectaría a la talla final de los supervivientes26, mientras que para otros ésta sí se vería afectada23,25,27. Una posible explicación a esta discrepancia radicaría en las diferencias existentes entre los distintos regímenes de poliquimioterapia, ya que la intensidad de ésta es uno de los factores más importantes que puede afectar al crecimiento de los niños prepúberes supervivientes de una LLA27. Así, se demuestra que los pacientes tratados con una terapia de mantenimiento intensiva sufren una pérdida de talla respecto a la del diagnóstico, mientras que los que reciben una terapia de mantenimiento con metotrexato y 6-mercaptopurina, como la utilizada en el protocolo alemán BFM, experimentan un catch up en los primeros 2 años tras finalizar la quimioterapia, resultando una talla final normal o próxima a la normalidad24,26.
En pacientes que reciben radioterapia craneal, el efecto sobre el crecimiento depende, entre otras variables, de la dosis recibida. Los resultados obtenidos en pacientes irradiados con 18 Gy son discordantes, ya que para algunos autores esta dosis de radiación está por debajo de la dosis crítica responsable de afectar al crecimiento y, por tanto, la alteración en la talla final sería la causada por los citostáticos. Otros autores no encuentran diferencias en la talla final entre los pacientes irradiados con 18 o 24 Gy28. Los pacientes que reciben 24 Gy sufren un deterioro en la talla próximo a 1,37 DE. Esta pérdida de talla es mayor en las niñas que iniciaron la radioterapia a una edad temprana23,29. Para algunos autores esta pérdida de talla tiene lugar, sobre todo, en el momento del crecimiento puberal29,30. La afección más acusada de la talla en niñas puede deberse a la pubertad adelantada, que acontece con más frecuencia que en los varones como consecuencia de la radioterapia.
Los niños con déficit de GH secundario al tratamiento antineoplásico pueden beneficiarse de un tratamiento sustitutivo con esta hormona. Éste no debe iniciarse antes de 2 años de haber finalizado el tratamiento antineoplásico, período en que las recaídas son más frecuentes. A largo plazo, el tratamiento con GH en los pacientes que han recibido radioterapia craneal no determina una recuperación total de la talla perdida antes de iniciar la terapia. Esto les diferencia de los resultados obtenidos en niños con déficit idiopático de GH, que obtienen una mejoría marcada de la talla final. Aunque este tratamiento es potencialmente beneficioso31, hay gran preocupación por los posibles efectos de la GH en la proliferación de células leucémicas residuales y en el posible desarrollo de segundas neoplasias32,33. No obstante, hay gran controversia en la bibliografía, ya que en otros estudios se observa que no se evidencia una mayor incidencia en pacientes leucémicos sin otros factores de riesgo34,35.
Por tanto, el crecimiento en los niños con leucemia linfoblástica aguda puede verse afectado potencialmente por mecanismos fisiopatológicos distintos y complicados. Por consiguiente, es necesario realizar un seguimiento somatométrico y una valoración del desarrollo puberal semestral, junto con el control analítico habitual en estos niños por su enfermedad de base, para la detección precoz de posibles desviaciones en el desarrollo auxológico normal.
