Mecanismos de regulación por hormona tiroidea en el desarrollo neural

Las hormonas tiroideas intervienen de forma crítica en el desarrollo del sistema nervioso central. El hipotiroidismo fetal y/o neonatal ocasiona defectos de mielinización, así como de migración y diferenciación neuronales, que dan lugar a retraso mental y síntomas neurológicos. La mayoría de las acciones de las hormonas tiroideas son debidas a la interacción de la forma activa, T3, con receptores nucleares que están ya presentes en el cerebro fetal de rata el día 14 después de la concepción, y en el feto humano en la décima semana de gestación. Las hormonas tiroideas presentes en el feto pueden ser de procedencia materna o fetal. La T4 de origen materno contribuye más del 50% de la T4 fetal a término. La concentración de T3 en el sistema nervioso central está estrechamente regulada por las desyodasas tipos II y III. La desyodasa tipo II, que se expresa en tanicitos y en astrocitos, genera localmente, a partir de T4, la mayor parte de T3 presente en el sistema nervioso. La desyodasa tipo III, en neuronas, degrada T4 y T3 a metabolitos inactivos. La hormona tiroidea regula la expresión de una serie de genes que codifican proteínas de diversa función fisiológica: proteínas de mielina, proteínas implicadas en la adhesión y migración celulares, proteínas de señalización, componentes del citosqueleto, proteínas mitocondriales, factores de transcripción, etc. El papel de la hormona tiroidea es el de ajustar los niveles de expresión, a la alta o a la baja, durante un período corto del desarrollo. Sólo una pequeña fracción de los genes identificados son regulados en sistema nervioso central adulto. En la mayoría de los casos, el papel de la hormona tiroidea consiste en acelerar los cambios de expresión que ocurren durante el desarrollo, sin influir en la concentración final del producto génico que, aunque con retraso, llega a alcanzar un valor normal en animales hipotiroideos, aun en ausencia de tratamiento. Desde el punto de vista clínico, aparte de los síndromes por deficiencia profunda de yodo, o hipotiroidismo congénito, se está prestando especial atención a los estados de hipotiroxinemia materna.

Thyroid hormones are critically involved in brain maturation. Fetal and neonatal hypothyroidism leads to defects of cell migration and differentiation and to hypomyelination, with different degrees of mental retardation and neurological symptoms. Most actions of thyroid hormones are due to interactions of triiodothyronine (T3) with nuclear receptors which are present in the rat from embryonic day 14, and in the human at least from the end of the first trimester of pregnancy. Brain T3 is tightly regulated by the actions of deiodinases II and III. The former produces T3 from T4, which might be of maternal or fetal origin. Maternal hypothyroxinemic states may have consequences in fetal brain development. Deiodinase type II is predominantly expressed in the tanycytes lining the wall of the third ventricle and in astrocytes. T3 is inactivated by type III deiodinase, present in neurons, and abundantly expressed in the fetal and early postnatal periods. A number of genes have been identified as regulated by thyroid hormones in the rat brain, including genes encoding myelin proteins, proteins involved in intracellular signalling, neurotrophins and their receptors, cytoskeletal components, mitochondrial proteins, cell adhesion molecules, extracellular matrix proteins, transcription factors, and cerebellar-specific genes. Thyroid hormones induce either upregulation or downregulation of gene expression during development and most genes are sensitive to thyroid hormones only during a narrow time window and, with some exceptions, are not regulated in adult brain. In most cases the role of thyroid hormones is to accelerate developmental changes in gene expression, without influencing the final concentration of particular gene products, most of which normalize spontaneously in hypothyroid animals even in the absence of treatment. Many problems remain to be solved, mostly the molecular basis for the regional restriction of hormonal action and during limited developmental windows, and the individual role of the different T3 receptor isoforms. In addition, it is very likely that the genes identified so far are only a small fraction of a large gene network regulated by thyroid hormones.