Hace más de 30 años se puso de manifiesto que los ancianos experimentan una pérdida de los picos de secreción nocturna de la hormona de crecimiento (GH)1,2 y un declinar paralelo en los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I)3. Estos hallazgos que se confirmaron también en roedores, constituyen una de las más sólidas y mejor caracterizadas alteraciones endocrinas relacionadas con el envejecimiento en mujeres y varones.
La regulación fisiológica de la GH está principalmente determinada por las acciones opuestas de 2 neuropéptidos, el factor liberador de GH (GHRH) y el inhibidor somatostatina (SS)4. El GHRH estimula la secreción y expresión génica de GH mientras que la SS inhibe su secreción. La ghrelina, el ligando endógeno del receptor de los secretagogos de GH (GHS-R), es el neurorregulador de GH descrito más recientemente. La ghrelina sintetizada en el hipotálamo regula la secreción de GH aumentando la liberación GHRH, amplificando su acción a nivel de las células somatotropas, reduciendo la liberación de SS y antagonizando la señalización de sus receptores5. La acción directa de la ghrelina sobre las células somatotropas está siendo controvertida.
La disminución de la tasa de secreción de GH con la edad resulta en disminución de los niveles circulantes de IGF-I6,7. El declinar de la secreción de GH se debe a una menor amplitud de los pulsos de GH8 no habiéndose descrito alteraciones en la frecuencia. La GH tiene un amplio rango de acciones por lo que la disminución de su tasa de secreción tiene significado clínico y puede ser responsable de algunas alteraciones que acompañan al envejecimiento y que se integran en el concepto de somatopausia: estado catabólico generalizado, alteraciones funcionales, cambios de composición corporal, afectaciones cognitivas y disminución de la neuroprotección9. Los mecanismos neuroendocrinos de la somatopausia no están bien establecidos. Posibles causas, solas o combinadas, incluyen reducción de la secreción o acción de GHRH, aumento de la secreción o acción de SS y reducción del número de células somatotropas. Estudios recientes sugieren fuertemente que el declinar del sistema GH/IGF-I con la edad no se debe a una alteración constitutiva primaria de las células somatotropas. Sin embargo, los cambios que ocurren en los reguladores hipotalámicos, en especial la10,11 disminución de la expresión de GHRH y de sus receptores en hipófisis sugieren que la alteración de GHRH es la causa principal del declinar de GH con la edad y no el aumento del tono somatostatinérgico como ha sido sugerido por algunos autores12.
Los estudios encaminados a determinar si los niveles sistémicos de ghrelina, reflejo de su producción gástrica, se alteran con la edad no son concluyentes. Se ha observado no alteración13, un cierto aumento e incluso disminución14,15 en la rata y en ancianos. También se ha observado una disminución de la sensibilidad a ghrelina y sus miméticos16. Son muy escasos los datos relacionados con la expresión de los GHS-R en el envejecimiento. Mientras que en hipófisis de ratón no se han observado alteraciones con la edad17, en la rata vieja se ha descrito una disminución de su expresión11 o no cambios18. Una disminución de los GHS-R en hipófisis, junto con una producción disminuida del péptido señal, puede explicar la menor respuesta de la secreción de GH a GHS que ocurre en el envejecimiento. La reducción en los niveles de ghrelina podría contribuir a las alteraciones cognitivas y de memoria, estado de ánimo y comportamiento que ocurren en el envejecimiento15.
Sistema GH-IGF-I en cerebroAdemás de regular el crecimiento corporal y procesos metabólicos, existe una evidencia sólida de que el eje GH-IGF-I participa en el crecimiento, desarrollo y mielinización cerebral. Tanto la GH como el IGF-I modulan el proceso cognitivo y bioquímico en el cerebro adulto. Algunos de los efectos de la GH son atribuibles al IGF-I circulante mientras que otros pueden deberse al IGF-I producido localmente en el cerebro. También es posible que la GH, bien la circulante o la local, actúe directamente sobre estructuras cerebrales.
La expresión y distribución de los receptores de GH (GH-R) e IGF-I (IGF-I-R) en cerebro han sido estudiadas por varios grupos de investigadores. El GH-R se expresa en neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. Existe un alto nivel de expresión, tanto en humanos19,20 como en roedores21, en los plexos coroideos, hipocampo e hipotálamo. Aunque la hipófisis ha sido considerada como el lugar exclusivo de síntesis de GH, se ha demostrado la expresión del mRNA de GH en el caudado putamen, estriado, tálamo ventral, formación reticular, hipocampo y corteza basal22. El IGF-I se expresa asimismo en todos los tipos de células neurales del cerebro, siendo muy amplia su distribución. Además de la GH e IGF-I que se sintetizan localmente a nivel cerebral, tanto el IGF-I23 como la GH pueden alcanzar y actuar en el sistema nervioso central (SNC) atravesando la barrera hematoencefálica (BBB). Estudios recientes han demostrado que la GH atraviesa la BBB por un mecanismo independiente de receptor24.
La GH tiene efectos tróficos en el SNC. El tratamiento con GH aumenta el grosor de estructuras diencefálicas25. Estudios en ratones little, deficientes en GH e IGF-I, han demostrado que estas sustancias son importantes para la proliferación de células neurales26. El bloqueo de GH con anticuerpos disminuye la proliferación y mielinización en ratas durante el desarrollo27. La GH aumenta el número de neuronas y células de glia28 así como la expresión de la proteína básica de mielina (MBP) en cultivos de células cerebrales de embriones de rata29. La sobreexpresión de IGF-I induce cambios aún más pronunciados. En los ratones genéticamente deficientes de IGF-I existe hipomielinizacióm, reducción del número de células granulares en hipocampo, reducción del número de neuronas y oligodendrocitos en el bulbo olfatorio y reducción del tamaño del cerebro30,31.
Las acciones neuroprotectoras de IGF-I se han demostrado experimentalmente en modelos de hipoxia isquémica en los que el IGF-I reduce el daño tisular32. Estos efectos pueden deberse a las acciones de IGF-I sobre supervivencia y apoptosis. Los estudios relacionados con la acción neuroprotectora de GH, aunque más limitados, han demostrado que la GH protege de la pérdida neuronal tras hipoxia isquémica33. La distribución espacial de la neuroprotección se correlaciona con la distribución de los receptores de GH y no de IGF-I, sugiriendo que la GH tiene algunos efectos neurotróficos propios, no mediados por IGF-I.
Las acciones neurotróficas de los GHS vienen avaladas por la presencia de los GHS-R en áreas cerebrales extrahipotalámicas. Además de en hipotálamo e hipófisis, donde juegan un papel en la regulación de la secreción de GH, el mRNA de los GHS-R se expresa en otras áreas del cerebro. En humanos y en roedores34 se han detectado transcritos del mRNA de los GHS-R en hipocampo, sustancia negra y núcleo de raphe, centros que controlan ritmos biológicos, memoria, aprendizaje y estado de ánimo. La expresión extrahipotalámica de los GHS-R avala que la administración periférica de GHS pueda afectar a la función cerebral. Se ha demostrado que la ghrelina administrada por vía periférica alcanza el hipocampo, uniéndose a los GHS-R en las neuronas del hipocampo, donde promueve la formación de sinapsis y la activación de la memoria35. Esta localización anatómica de los GHS-R sugiere que los GHS están implicados en diferentes funciones fisiológicas incluyendo procesos de memoria y aprendizaje. Se ha demostrado en ratas que la inyección de ghrelina en hipocampo mejora parámetros relacionados con la memoria36.También se ha observado que el GHRP-6 induce la expresión de MBP en cultivos de células de corteza cerebral de embriones de rata.
Las acciones neuroprotectoras de los GHS han sido evidenciadas en diversos estudios. Hexalerina protege en ratas neonatas del daño tisular inducido por hipoxia isquémica37. Ghrelina favorece la supervivencia de células hipotalámicas en cultivo38. La inyección intrahipotalámica de GHRP-6 atenúa la apoptosis inducida por glutamato39.
GH-IGF-I y envejecimiento cerebralVarios estudios clínicos han evidenciado efectos profundos a nivel del SNC durante la terapia sustitutiva con GH en individuos adultos con deficiencia de GH (AGHD)40–42. Los pacientes con AGHD padecen alteraciones sicológicas y sensación de malestar generalizado. En estos sujetos el tratamiento con GH mejora su función cognitiva y calidad de vida (energía, estado emocional, actitud). El declinar de la función cognitiva con la edad coincide con una progresiva disminución de los concentraciones circulantes de GH y este declinar se puede mejorar mediante el tratamiento con GH43. Varias razones apoyan que la GH actúe a nivel del SNC: la presencia de receptores de GH en diversas áreas del cerebro, la síntesis de GH en cerebro y el paso de GH a través la BBB.
Aunque existen varios estudios enfocados a establecer una correlación entre los concentraciones circulantes de IGF-I y la función cognitiva en ancianos44 los resultados son contradictorios. Mientras que en algunos estudios se ha demostrado una clara correlación entre estos dos parámetros45,46 en otros no se ha confirmado47. Estas observaciones pueden aportar información valiosa en relación a una conexión entre el sistema GH-IGF-I y función cognitiva, sin embargo resultados basados en terapias intervencionistas pueden ser más válidos. Los estudios en los que se ha realizado terapia sustitutiva con GH o IGF-I en ancianos son escasos y no concluyentes. La administración de IGF-I a mujeres mayores de 60 años no mejora los parámetros relacionados con la memoria48. Sin embargo, en otro estudio en hombres con una edad media de 75 años se observó una clara mejora de estos parámetros47. Uno de los mayores problemas en el momento actual es evaluar los efectos de la GH sobre la calidad de vida. La mayoría de los estudios se han llevado a cabo en un número pequeño de pacientes con una población muy heterogénea en cuanto a sexo, edad, duración, dosis, historial médico, y muchos carecen de grupo control.
La asociación entre GH y procesos cognitivos está fuertemente apoyada por estudios en roedores. Trabajos utilizando dosis sustitutivas de GH o IGF-I en ratas envejecidas pueden resolver la controversia dado que las variables inherentes a las poblaciones humanas están muy reducidas en los estudios de roedores. Los resultados de estos trabajos apoyan la hipótesis de que las alteraciones cognitivas relacionadas con la vejez son al menos en parte debidas al declinar del sistema GH-IGFI. Utilizando el test de memoria Morris Water Maize (MWM), se ha demostrado que el tratamiento con GHRH, desde los 9 meses hasta los 30 meses de edad, previene el declinar de la función cognitiva que acompaña al envejecimiento49. La infusión de IGF-I intraventrículocerebral atenúa los déficits de memoria de trabajo y memoria de referencia relacionados con la edad50. Los defectos cognitivos y los cambios de plasticidad en hipocampo que ocurren en el envejecimiento revierten con el tratamiento crónico de GH51,52. La administración periférica de GH o GHRP-6 revierte la hipomielinización en el cuerpo calloso e hipocampo de la rata envejecida53. Una evidencia sólida del papel de la GH producida localmente en hipocampo sobre función cognitiva se infiere de los estudios realizados en los ratones enanos, Ames dwarf. En estos ratones que no expresan GH hipofisaria por ser portadores de una mutación espontánea del factor Prop-1, pero que tienen un nivel cognitivo normal, se ha demostrado que expresan el mRNA de la GH y del IGF-I en hipocampo con niveles incluso superiores a los de los ratones Ames normales54.
Estudios en humanos demuestran que el tratamiento crónico con GHS restaura la secreción y pulsatilidad de GH en ancianos55,56. La restauración de la amplitud de la pulsatilidad de GH en los ancianos a los niveles encontrados en jóvenes adultos puede beneficiar las funciones del SNC dada la alta presencia de GH-R en cerebro y los conocidos efectos de dicha hormona a nivel del SNC. La administración oral a sujetos ancianos de MK-0677 rejuvenece el eje GH-IGF-I favoreciendo sus acciones y mejorando su funcionalidad57. Ancianos tratados durante 3 meses con GHRP-6 muestran un aumento persistente en la secreción episódica de GH58. La correlación entre el rejuvenecimiento del eje GH-IGF-I y la mejora de ciertos parámetros relacionados con el envejecimiento ha sido puesta de manifiesto por primera vez en un estudio reciente59. En este trabajo se demuestra que la administración oral durante 12 meses del GHS capromorelina a ancianos sanos mejora ciertos parámetros de capacidad funcional física y composición corporal con respecto al grupo tratado con placebo. Aunque no se ha evidenciado en humanos, algunos estudios en la rata vieja sugieren que los GHS pueden mejorar ciertas alteraciones cerebrales que acompañan al envejecimiento. Los GHS revierten el declinar del eje GH-IGF-I en la rata vieja60 y normalizan algunos parámetros biológicos relacionados con el déficit de GH61. La administración sistémica de GHRP-6 promueve la remielinización en el cerebro de la rata vieja, acción que está mediada por IGF-I53. GHRP-6 incrementa los niveles del mRNA de IGF-I y disminuye la muerte celular en el cerebelo de ratas viejas62. Todos estos datos avalan que los GHS son capaces de revertir la menor secreción de GH que ocurre en el envejecimiento y sugieren que los cambios que acontecen con la edad en el cerebro pueden ser reversibles. A diferencia de la GH, la administración de GHS produce un modesto aumento en los concentraciones de IGF-I, dentro de los niveles fisiológicos. Además, evita la sobre estimulación del eje GH-IGF-I debido al control negativo que IGF-I ejerce sobre los GHS.
Esta breve revisión pone de manifiesto que el cerebro es un órgano diana del sistema GH-IGF-I y que las alteraciones del SNC que acompañan al envejecimiento, en parte debidas al declinar de dicho sistema, pueden ser reversibles mediante terapias dirigidas a incrementar los niveles de GH. Aunque la terapia sustitutiva con GH mejora la composición corporal, la densidad ósea, los concentraciones de colesterol, y puede disminuir la tasa de mortalidad, en sujetos adultos con déficit de GH, su seguridad, eficacia y papel en ancianos sanos es actualmente muy controvertida63. En la reciente reunión de la Growth Hormone Research Society se concluyó que el uso clínico de GH o GHS en ancianos sanos, no se puede recomendar hasta que nuevos estudios clínicos, diseñados apropiadamente, avalen sus beneficios y seguridad64.
