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Estudio genético del MEN 2 A en Navarra. Relación genotipo-fenotipo
GENETIC STUDY OF MEN 2 A IN NAVARRA. GENOTYPE-PHENOTYPE CORRELATION
L. FORGAa, X. MATIAS GUIUb, MC. DE MIGUEL MEDINAc, RM. RODRIGUEZ ERDOZAINa, MJ. GOÑI IRIARTEa
a Servicio de Endocrinología. Hospital de Navarra. Pamplona.
b Departamento de Patología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
c Servicio de Patología. Hospital Virgen del Camino. Pamplona
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casi simult&#225;neamente&#44; la presencia de mutaciones germinales del protooncog&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">RET </span>como responsables de MEN 2 A&#46; Desde entonces el estudio gen&#233;tico ha venido a completar y a facilitar&#44; para el m&#233;dico&#44; la evaluaci&#243;n de las familias con casos de MEN 2 A&#44; ya que se ha comprobado su fiabilidad y una mayor eficacia para detectar portadores que las pruebas bioqu&#237;micas cl&#225;sicas<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En los &#250;ltimos 2 a&#241;os se han diferenciado tres categor&#237;as dentro del MEN 2 A seg&#250;n su fenotipo<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#58; MEN 2 A &#40;1&#41;&#58; familias con CMT&#44; feocromocitoma y HPT&#59; MEN 2 A &#40;2&#41;&#58; <br></br> familias con CMT y feocromocitoma en al menos un miembro y sin HPT en los pacientes o familiares de riesgo&#44; y MEN 2 A &#40;3&#41;&#58; familias con CMT y HPT en al menos un miembro y sin feocromocitoma en los pacientes o familiares de riesgo&#46; As&#237; mismo&#44; se ha intentado establecer una relaci&#243;n fenotipo-genotipo que permitiera pronosticar el comportamiento cl&#237;nico de una mutaci&#243;n determinada<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Aportamos los resultados del estudio gen&#233;tico en todos los casos de MEN 2 A diagnosticados hasta el momento en Navarra &#40;comunidad que cuenta con unos 550&#46;000 habitantes&#41; y su relaci&#243;n genotipo-fenotipo para contribuir con nuestros datos al mejor conocimiento de este novedoso enfoque &#40;relaci&#243;n mutaci&#243;n-cl&#237;nica&#41; de la enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SUJETOS Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Hemos practicado un estudio gen&#233;tico a 14 sujetos pertenecientes a 4 familias con MEN 2 A detectadas a partir de un caso &#237;ndice&#46; El n&#250;mero de miembros de cada familia susceptibles de estudio &#40;el caso &#237;ndice m&#225;s los familiares de primer grado residentes en Navarra&#41;&#44; el n&#250;mero de casos analizados gen&#233;ticamente y los casos diagnosticados de MEN se exponen en la tabla 1&#46; Las caracter&#237;sticas de cada sujeto afectado se exponen en la tabla 2&#46; No se analizaron aquellos familiares de primer grado vivos que resid&#237;an en otras comunidades aut&#243;nomas o no aceptaron participar en el estudio&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="1641.GIF" width="229" height="126"></img><img src="1642.GIF" width="476" height="154"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Todos los pacientes analizados o&#44; en el caso de los ni&#241;os&#44; sus padres&#44; dieron su consentimiento&#44; una vez informados de las caracter&#237;sticas del estudio&#44; para participar en &#233;ste&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El estudio bioqu&#237;mico comprend&#237;a&#58; calcio y f&#243;sforo en sangre&#44; calcitonina tras pentagastrina m&#225;s calcio y catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 h&#46; Los resultados de los sujetos analizados se comparaban con los est&#225;ndar de nuestro laboratorio y el test de calcitonina tras pentagastrina m&#225;s calcio se consideraba positivo cuando el pico era superior a 150 pg&#47;ml &#40;medida por RIA&#44; Nichols Institute&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Para el an&#225;lisis molecular&#44; se obtuvo ADN gen&#243;mico de sangre perif&#233;rica &#40;20 ml en EDTA&#41;&#46; La amplificaci&#243;n de los exones 10&#44; 11&#44; 13 y 16 del protooncog&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">RET </span>se realiz&#243; por medio de cebadores espec&#237;ficos de acuerdo con protocolos previamente descritos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Las mutaciones puntuales del <span class="elsevierStyleItalic">RET </span>fueron detectadas por PCR&#44; polimorfismo conformacional de cadena simple de ADN &#40;PCR-SSCP&#41; y an&#225;lisis de restricci&#243;n&#46; El SSCP fue realizado en un gel con un 6&#37; de poliacrilamida bajo dos diferentes condiciones con subsiguiente tinci&#243;n de plata&#46; Los productos de PCR fueron desnaturalizados por el calor en un tamp&#243;n que conten&#237;a formamida&#44; enfriados en hielo y trasladados a un gel de poliacrilamida no desnaturalizante&#46; Los fragmentos de ADN de cadena simple se separaron seg&#250;n su estructura secundaria&#46; Las mutaciones puntuales conducen a cambios en dicha estructura secundaria y las secuencias mutadas son detectables por su migraci&#243;n aberrante en la electroforesis en gel&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El an&#225;lisis de restricci&#243;n con Cfo I&#44; Rsa I y Fok I &#40;New England Biolabs&#44; Inc&#46;&#44; Beverly&#44; MA&#44; EE&#46;UU&#46;&#41; se evalu&#243; por electroforesis en un gel con un 9&#37; de poliacrilamida y se visualiz&#243; por tinci&#243;n con bromuro de etidio&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El ADN correspondiente a los patrones anormales de SSCP fue reamplificado con los mismos primers&#44; purificado con el equipo QIA quick PCR purification &#40;Quiagen&#44; EE&#46;UU&#46;&#41; y sujeto a secuenciaci&#243;n directa usando el equipo ABI PRISMO dye terminator cycle &#40;Perkin-Elmer Corp&#46;&#44; EE&#46;UU&#46;&#41; de acuerdo con las instrucciones del fabricante&#44; para identificar la base mutada&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los pacientes y sus familiares proced&#237;an de las consultas externas de la Secci&#243;n de Endocrinolog&#237;a del Hospital de Navarra y hab&#237;an sido atendidos entre 1987 y 1998&#46; Las piezas quir&#250;rgicas fueron analizadas en el Servicio de Patolog&#237;a del Hospital Virgen del Camino y el an&#225;lisis molecular se llev&#243; a cabo en el Departamento de Patolog&#237;a del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona entre 1994 y 1997&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> Con el an&#225;lisis molecular hemos hallado mutaciones en el protooncog&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">RET </span>en 11 pacientes&#46; Todos ellos presentaban la mutaci&#243;n en el ex&#243;n 11&#44; cod&#243;n 634&#46; Seis pacientes presentaban el triplete CGC &#40;que codifica para la arginina&#41; y los otros seis el triplete TAC &#40;que codifica para la tirosina&#41; en lugar del normal TGC &#40;que codifica para la ciste&#237;na del dominio extracelular rico en este amino&#225;cido&#41; &#40;fig&#46; 1 y tabla 2&#41;&#46; Los que ten&#237;an el cod&#243;n TAC &#173;<span class="elsevierStyleItalic">TGC&#40;634&#41;TAC</span>&#173; estaban afectados de CMT en los 5 casos &#40;100&#37;&#41;&#44; de feocromocitoma en 2 casos &#40;40&#37;&#41; y de HPT en ning&#250;n caso&#46; Los que ten&#237;an el cod&#243;n CGC &#173;<span class="elsevierStyleItalic">TGC&#40;634&#41;CGC</span>&#173; presentaban CMT en los 6 casos &#40;100&#37;&#41;&#44; feocromocitoma en 4 casos &#40;66&#37;&#41; e HPT en ning&#250;n caso &#40;tabla 2&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="164F1.GIF" width="229" height="303"></img></p><p class="elsevierStylePara"> El estudio gen&#233;tico permiti&#243; el diagn&#243;stico precoz de una paciente de 15 a&#241;os de edad&#44; con test bioqu&#237;mico &#40;pentagastrina m&#225;s calcio&#41; no diagn&#243;stico&#46; Fue intervenida&#44; detect&#225;ndose un CMT de 2 mm de di&#225;metro&#46; Actualmente est&#225; libre de enfermedad seg&#250;n sus concentraciones de calcitonina basal y tras est&#237;mulo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Con estos datos&#44; tenemos registrados en Navarra 11 casos de MEN 2 A&#44; todos pertenecientes a familias con fenotipo MEN 2 A &#40;2&#41;&#46; La distribuci&#243;n por familias se expone en la tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara"> En este estudio aportamos los datos del an&#225;lisis de gen&#233;tica molecular en las 4 familias afectadas de MEN 2 A en Navarra&#46; Todos nuestros casos corresponden a mutaciones en el ex&#243;n 11&#44; cod&#243;n 634&#46; Esto no es de extra&#241;ar puesto que es el cod&#243;n m&#225;s frecuentemente mutado en esta enfermedad &#40;en el 80-90&#37; de los casos&#41;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La sustituci&#243;n de amino&#225;cidos m&#225;s habitual en la bibliograf&#237;a<span class="elsevierStyleSup">9</span> es Cys-634-Arg&#46; Tambi&#233;n es as&#237; en nuestros pacientes&#44; aunque aqu&#237; las mutaciones Cys-634-Arg y Cys-634-Tyr se repart&#237;an de forma similar &#40;el 54&#44;5 y el 45&#44;5&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En cuanto a la relaci&#243;n genotipo-fenotipo&#44; se ha publicado que las mutaciones en el cod&#243;n 634 se asocian m&#225;s frecuentemente al fenotipo MEN 2 A &#40;1&#41;<span class="elsevierStyleSup">6&#44;9</span>&#46; En nuestra serie&#44; por contra&#44; las 4 familias con el cod&#243;n 634 mutado presentaban un fenotipo MEN 2 A &#40;2&#41;&#44; es decir&#44; no hab&#237;a HPT en ning&#250;n caso&#46; Nuestros datos coinciden con los de una reciente publicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10</span> que agrupa a 9 familias pertenecientes a distintas regiones de Espa&#241;a&#59; seis de ellas con la mutaci&#243;n TGC&#40;634&#41;TAC&#44; id&#233;ntica a cinco de nuestros casos&#44; ten&#237;an tambi&#233;n el fenotipo MEN 2 A &#40;2&#41; y la otra mutaci&#243;n del cod&#243;n 634&#58; TGC&#40;634&#41;TGG se asociaba a CMT familiar &#40;sin feocromocitoma ni HPT&#41;&#46; En ning&#250;n caso sus familias con mutaci&#243;n en el cod&#243;n 634 ten&#237;an fenotipo MEN 2 A &#40;1&#41;&#46; <br></br> Tambi&#233;n en otra publicaci&#243;n anterior<span class="elsevierStyleSup">11</span> del Hospital Cl&#237;nic en colaboraci&#243;n con el Hospital Vall d&#39;Hebron&#44; ambos de Barcelona&#44; se describ&#237;an 6 familias con mutaci&#243;n en el cod&#243;n 634&#58; cinco con TGC&#40;634&#41;TAC y una con TGC&#40;634&#41;CGC&#59; tampoco ninguna de ellas ten&#237;a HPT&#46; Recientemente<span class="elsevierStyleSup">12</span> se han presentado otras 9 familias con mutaci&#243;n en el cod&#243;n 634&#46; Todas ellas presentaban MEN 2 A &#40;2&#41; excepto una con C634W que era MEN 2 A &#40;3&#41;&#44; lo que supone 26 familias espa&#241;olas descritas en la bibliograf&#237;a&#44; con mutaci&#243;n en el cod&#243;n 634&#44; s&#243;lo una de las cuales tiene hiperparatiroidismo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La baja prevalencia de HPT en el MEN 2 A se ha explicado de diversas formas&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> dado que la penetrancia del HPT va aumentando con la edad<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; una serie con individuos j&#243;venes ofrecer&#237;a un menor n&#250;mero de casos&#46; Siete de nuestros 11 pacientes son menores de 30 a&#241;os&#44; edad en que la penetrancia es del 14&#37;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#59; no obstante&#44; esta cifra sigue siendo muy superior a la hallada en las mencionadas series espa&#241;olas<span class="elsevierStyleSup">10-12</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> existe la posibilidad de que la tiroidectom&#237;a total se acompa&#241;e de la extirpaci&#243;n de algunas gl&#225;ndulas paratiroides&#44; lo que modificar&#237;a el curso de la enfermedad paratiroidea<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; pero ser&#237;a excepcional que esto sucediera en todos los casos&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> ya que pacientes de la misma familia &#173;o de distintas familias con la misma mutaci&#243;n&#173; presentan distintos fenotipos&#44; es probable que la funci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> pueda modificarse por otros factores gen&#233;ticos o ambientales&#44; dando lugar a diferencias individuales y poblacionales&#46; En este sentido&#44; Karga et al<span class="elsevierStyleSup">14</span> aluden a la abundancia de sol en Grecia y al aumento consecuente de vitamina D &#40;inhibidor del gen de transcripci&#243;n de la PTH&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; para explicar la baja frecuencia de HPT en su serie de 12 familias &#40;8&#37;&#41;&#46; Por otra parte&#44; seg&#250;n Eng et al<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; en el MEN 2 A ser&#237;an necesarias otras alteraciones gen&#233;ticas som&#225;ticas en las gl&#225;ndulas afectadas&#44; adem&#225;s de la mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; para que se formaran los distintos tumores&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El Consorcio Internacional para el An&#225;lisis de Mutaciones en el RET<span class="elsevierStyleSup">8</span> tambi&#233;n ha descrito una mayor asociaci&#243;n con feocromocitoma si la mutaci&#243;n es TGC&#40;634&#41;CGC que si es TGC&#40;634&#41;TAC&#46; Este aspecto s&#237; se cumple en nuestras familias ya que encontramos 4 pacientes con feocromocitoma de seis con la primera mutaci&#243;n &#40;66&#37;&#41; frente a 2 de 5 pacientes &#40;40&#37;&#41; con la segunda&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Por &#250;ltimo&#44; hemos podido confirmar la eficacia del an&#225;lisis gen&#233;tico como m&#233;todo de detecci&#243;n familiar de miembros portadores&#44; ya que hemos operado y detectado la presencia de un microcarcinoma medular en una paciente cuya respuesta al test de pentagastrina m&#225;s calcio presentaba resultados no diagn&#243;sticos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En resumen&#44; aportamos los resultados del estudio gen&#233;tico realizado a las 4 familias afectadas de MEN 2 A registradas en Navarra&#46; Las mutaciones halladas se ajustan a las esperables seg&#250;n los datos de la bibliograf&#237;a&#44; pero la relaci&#243;n genotipo-fenotipo difiere de lo publicado en el &#225;mbito internacional y&#44; sin embargo&#44; coincide con los resultados de otras regiones espa&#241;olas&#46; Sin duda son necesarias m&#225;s series y m&#225;s amplias para extraer conclusiones fidedignas en cuanto a la relaci&#243;n genotipo-fenotipo en el MEN 2 A y para conocer si existen realmente diferencias poblacionales&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> &#160; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 15750922
Idioma original: Español
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