Aplicación terapéutica de los agonistas adrenérgicos ß3 en la obesidad y la diabetes

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Además, los agonistas específicos para estos receptores muestran tras administración aguda, un importante efecto hipoglucemiante a través de la estimulación de la secreción de insulina, por el aumento en la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, y por la inhibición de la liberación de glucosa por parte del hígado. Asimismo, estimulan la utilización de glucosa por mecanismos no dependientes de insulina en el tejido adiposo marrón y el músculo esquelético. A pesar de haber sido confirmada la presencia de receptores adrenérgicos ß 3, en el tejido adiposo humano, la mayoría de los agonistas adrenérgicos ß 3, probados in vitro han mostrado un efecto discreto en células humanas, siendo necesarias concentraciones muy elevadas de dichas moléculas para obtener algún efecto lipolítico. Por otra parte, algunos de estos agonistas adrenérgicos ß 3, han sido ensayados in vivo, observándose un significativo incremento en el consumo de energía y en la oxidación de lípidos, y una disminución en el peso corporal. También se observa una disminución en la concentración de insulina circulante y una mejoría en la sensibilidad a la insulina, así como un efecto termogénico. En este sentido, actualmente se están tratando de obtener agonistas adrenérgicos ß 3 con mayor selectividad y afinidad por los receptores humanos. Algunas de estas moléculas podrían ser utilizadas, debido a su acción lipolítica e hipoglucemiante, como posibles agentes terapéuticos en el tratamiento de la diabetes mellitus y de la obesidad, así como de diversas alteraciones gastrointestinales. El sistema nervioso autónomo participa en el mantenimiento homeostático de las funciones del organismo, a través del sistema nervioso simpático y del parasimpático. La mayoría de las fibras nerviosas simpáticas secretan noradrenalina y prácticamente todas las terminaciones nerviosas parasimpáticas secretan acetilcolina. Experimentos con diferentes fármacos que imitan la acción de la noradrenalina sobre los órganos efectores simpáticos han mostrado la existencia de dos tipos principales de receptores adrenérgicos: los receptores * y los receptores ß . Estudios farmacológicos posteriores han conducido a la descripción de nuevos receptores adrenérgicos del tipo * ( * 1 y * 2) y del tipo ß ( ß 1, ß 2, ß 3 y, quizá, ß 4), que desarrollan diferentes acciones sobre los distintos tejidos. Así, diversas moléculas con propiedades agonistas y antagonistas sobre los receptores adrenérgicos se han aplicado con fines terapéuticos. En este sentido, han sido utilizadas en el control de hemorragias y como anticongestivo nasal, debido a sus propiedades vasoconstrictoras (agonistas * 1), en el tratamiento de la hipertensión (agonistas * 2 y antagonistas * y ß ), en el de las migrañas (agonistas * 2 y antagonistas ß ), como estimulantes cardíacos en situaciones de paro y bloqueo del corazón, así como en bradicardia (agonistas ß 1), en el tratamiento del asma, debido a su efecto broncodilatador (agonistas ß 2), y finalmente ante estados de miedo al público y ansiedad, para reducir la producción de humor acuoso en el glaucoma, en el tratamiento de arritmias cardíacas, angina de pecho, infarto de miocardio, en tirotoxicosis y en temblor esencial benigno (antagonistas ß ). <img src="2281.GIF" width="476" height="324"></img>RECEPTORES ADRENÉRGICOS ß 3 Los receptores adrenérgicos ß se subdividieron según propiedades farmacológicas en dos subtipos principales: ß 1 y ß 2. Así, los receptores ß 1 son estimulados de forma similar por adrenalina y noradrenalina y predominan en corazón y tejido adiposo, mientras que los del tipo ß 2 son estimulados en mucha mayor magnitud por la adrenalina que por la noradrenalina, y son mucho más abundantes en músculo liso. Al final de la década de los años setenta1, se sugirió que los efectos lipolíticos de las catecolaminas se debían a receptores ß cuyas propiedades farmacológicas diferían de los ya descritos ß 1 y ß 2, y se propuso que se trataba de un híbrido ß 1/ ß 2. En 1983, Tan y Curtis-Prior2 propusieron la existencia de un receptor atípico en el tejido adiposo al que denominaron ß 3. Finalmente, y gracias a la utilización de agonistas específicos (como el BRL 37344 y el BRL 26830A) más potentes en sus efectos lipolíticos que en los propios de los ß 1 (cardiovasculares) y ß 2 (relajación del músculo liso), fue aceptada esta nueva subclasificación de los receptores adrenérgicos3. Durante los años siguientes, nuevos estudios farmacológicos confirmaron la presencia de receptores atípicos o ß 3 en otros tejidos tales como músculo esquelético e íleon. Un nuevo paso adelante se logró con la clonación del gen del receptor en humanos, lo que permitió su localización en grasa blanca y parda, hígado, íleon y músculo esquelético4. Más adelante, este receptor ha sido clonado en roedores5. De esta manera, se obtuvo la herramienta necesaria para la localización y cuantificación de los receptores adrenérgicos en los diversos tejidos de las diversas especies. Desde el punto de vista farmacológico, los receptores adrenérgicos ß 3 se caracterizan por: a) estimulación por agonistas parciales no convencionales; b) resistencia al bloqueo por antagonistas adrenérgicos ß 1 y ß 2; c) alta potencia ante agonistas específicos adrenérgicos ß 3, y d) bloqueo del receptor por antagonistas selectivos adrenérgicos ß 36. Dentro de los receptores ß 3, se han identificado algunos que no cumplen los requisitos preestablecidos, como es el caso de los receptores descritos en corazón y grasa blanca, tanto de rata como de humanos, así como en músculo liso y fundus gástrico de rata y en grasa parda de ratón. Algunos autores7 han propuesto denominarlos receptores ß 4. En este sentido, son necesarias nuevas investigaciones para el completo conocimiento de los receptores adrenérgicos atípicos. Esta nueva subdivisión no será comúnmente aceptada hasta que no sea clonado y secuenciado este hipotético receptor adrenérgico ß 4. Estructura de los receptores adrenérgicos ß 3 El receptor adrenérgico ß 3 en humanos está compuesto por una cadena de 408 aminoácidos que pertenece, al igual que los receptores ß 1 y ß 2, a la superfamilia de los receptores acoplados a proteínas G, que se caracterizan por 7 dominios transmembrana de 22-28 aminoácidos cada uno, con el extremo aminoterminal extracelular, variable y generalmente glucosilado y el extremo carboxiterminal intracelular8 (fig. 1). El gen del receptor adrenérgico ß 3 presenta, como características peculiares, un intrón del que carecen los ß 1 y ß 29. Además, el receptor no presenta secuencias aminoacídicas que puedan ser reconocidas por las cinasas dependientes de AMP cíclico y las cinasas del receptor adrenérgico ß implicadas en la desensibilización de los receptores ß 28. <img src="2282.GIF" width="476" height="654"></img> La comparación de la secuencia del receptor adrenérgico ß 3 humano con los receptores ß 1 y ß 2 revela una homología del 51 y del 46%, respectivamente, estando mejor conservadas las secuencias transmembrana (64 y 69%, respectivamente) y las zonas de los bucles intracelulares próximas a éstas, que son las que interaccionan con las proteínas G y con el ligando8. Por otra parte, el grado de homología entre el receptor adrenérgico ß 3 humano y el de otras especies de mamíferos superiores (mono y vaca) está próximo al 90%, mientras que su homología con el de roedores es cercana al 80%8. <img src="2283.GIF" width="229" height="250"></img>Localización de los receptores adrenérgicos ß 3 Los receptores adrenérgicos ß 3 en roedores se expresan principalmente en el tejido adiposo blanco y pardo, así como en el músculo liso del íleon y el colon. Además, han sido localizados en diversos músculos esqueléticos, fundus gástrico, píloro, duodeno, yeyuno, íleon, colon, ciego, muscularis mucosae de esófago, corazón y, posiblemente, en pulmón, hígado y cerebro10,11. En humanos, los receptores adrenérgicos ß 3 han sido localizados en tejido adiposo blanco y pardo, vesícula biliar, intestino delgado (íleon y colon), estómago, próstata, ciego y corazón8. Mecanismo de acción de los receptores adrenérgicos ß 3 Los receptores adrenérgicos ß 3 acoplados a las proteínas Gs activan principalmente la adenilatociclasa III, aumentando la concentración de AMP cíclico. Este segundo mensajero modula la respuesta celular activando la proteína cinasa A12. Sin embargo, es posible que los receptores adrenérgicos ß 3, al igual que los receptores ß 2, tengan efectos inhibitorios por la interacción con la proteína Gi, activando la enzima adenilatociclasa II13. Regulación de los receptores adrenérgicos ß 3 Los receptores adrenérgicos ß 3, debido a la ausencia de sitios de fosforilación para cinasas específicas, no parecen sufrir la desensibilización a corto plazo característica de los receptores ß 1 y ß 214. La desensibilización a largo plazo parece estar asociada con la desestabilización del ARN mensajero, y es específica para cada tejido15. Los resultados in vivo, por el contrario, son contradictorios, con autores que observan una regulación a la baja del receptor16, mientras que otros no17. Ciertos estudios indican incluso que los agonistas adrenérgicos ß 3 provocan regulación a la baja de la subunidad a de la proteína Gs acoplada al receptor18. Finalmente, también existen estudios que indican una regulación a la alta en la expresión del gen en humanos19. Por otra parte, los glucocorticoides, los ácidos grasos de cadena corta y la insulina disminuyen la expresión de los receptores adrenérgicos ß 3 a nivel transcripcional actuando sobre la vía de señalización de AMP cíclico. La denervación simpática en grasa parda en ratas aumenta las concentraciones de ARN mensajero del receptor ß 3, mientras la exposición al frío reduce la transcripción del receptor ß 3. Así mismo, la edad disminuye el número de receptores adrenérgicos ß 3 que aumentan con la exposición al frío8. La hormona tiroidea reduce la expresión del receptor ß 3 en grasa parda, mientras aumenta la expresión del gen ß 3 en grasa blanca. Esta hormona no altera significativamente el nivel de transcripción, sino que modula el recambio del ARN mensajero del receptor ß 3. La administración de leptina en ratones ob/ob produce un aumento en la expresión de receptor adrenérgico ß 3 en el tejido adiposo blanco, aunque este efecto no se ha observado en animales controles8. Polimorfismo del receptor adrenérgico ß 3 Una mutación puntual que reemplaza el triptófano del codón 64 del gen del receptor adrenérgico ß 3 humano por una arginina (Trp64Arg) ha sido recientemente identificada20 (fig. 1). Esta mutación ha sido asociada en diversos estudios con distintas patologías, tales como la resistencia a la insulina21, la diabetes mellitus de tipo 222 y la obesidad23. Sin embargo, existe un número importante de estudios que contradicen la anterior observación y no encuentran asociación de la citada mutación con la obesidad ni con la diabetes mellitus de tipo 224. En este sentido, se ha publicado que el receptor mutado no se distingue farmacológicamente del receptor no mutado25. AGONISTAS ADRENÉRGICOS ß 3 En los últimos años, se han identificado una serie de moléculas con afinidad por los receptores adrenérgicos ß 3. La mayoría de dichas moléculas poseen una estructura común: una cadena de feniletanolamina unida a un anillo catecol26 (fig. 2). Efectos metabólicos de los agonistas adrenérgicos ß 3 Los agonistas adrenérgicos ß 3 muestran importantes efectos lipolíticos, termogénicos e hipoglucemiantes, siendo potencialmente aplicables en el tratamiento de la obesidad y la diabetes mellitus (tabla 1) (fig. 3). Efecto lipolítico Los receptores adrenérgicos ß 3 median, en roedores, la respuesta lipolítica en grasa blanca y parda, activando la lipasa sensible a hormonas responsable de la hidrólisis de los triglicéridos a través de la estimulación de la proteincinasa A, tanto en tejido adiposo blanco27 como en tejido adiposo pardo28 de roedores. La actividad lipolítica en roedores y humanos varía según la localización de los depósitos grasos al variar la expresión de los receptores adrenérgicos ß 3, siendo más abundantes en grasa visceral que en grasa subcutánea29. <img src="2284.GIF" width="476" height="251"></img>Efecto termogénico Los agonistas adrenérgicos ß 3 presentan también un potente efecto termogénico en grasa blanca, grasa parda y músculo esquelético30,31. Éste va asociado a un incremento en la expresión de la UCP1, tanto a través de la fosforilación de la proteína CREB (cAMP-response-element-binding protein) por parte de la proteincinasa A32 como a la estimulación de la actividad de la tiroxina II deiodinasa, que incrementa la concentración intracelular de la hormona T333. La estimulación crónica de los agonistas adrenérgicos ß 3 puede inducir la expresión de UCP1 no sólo en tejido adiposo pardo, sino también en grasa blanca y músculo esquelético30,34. Por otra parte, los agonistas adrenérgicos ß 3 también parecen estimular la expresión de otra proteína desacoplante, la UCP3, tanto en tejido adiposo blanco35,36 como en pardo37, y en músculo esquelético36. Efecto hipoglucemiante Los agonistas ß 3 presentan una potente actividad hipoglucemiante, que ha sido comprobada tanto en animales con diabetes de origen genético38 como inducida por fármacos39. Este efecto es debido a acciones reguladoras en la homeostasis de la glucosa, tales como: Estimulación de la secreción de insulina pancreática tanto en tratamientos agudos in vivo40 como in vitro41. Sin embargo, hasta la fecha no ha sido descrita la existencia de receptores adrenérgicos ß 3 en este órgano. Además, tras la administración crónica de un agonista adrenérgico ß 3 no se han detectado cambios, o incluso se ha observado un descenso en la secreción de insulina42,43. Aumento de la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos38, bien como consecuencia de una mayor expresión del transportador de glucosa GLUT4 en las células de estos tejidos44, bien por un aumento en el número de receptores de insulina presentes en la membrana celular de los adipocitos y otras células45. Inhibición de la liberación de glucosa a la circulación por parte del hígado46. Estimulación de la utilización de glucosa no mediada por insulina tanto en miocitos47 como en adipocitos procedentes del tejido adiposo pardo48. Otros efectos metabólicos Los agonistas adrenérgicos ß 3 también están implicados en los procesos de: a) vasodilatación periférica, especialmente en piel y tejido adiposo, con un posible efecto hipotensor49; b) relajación del músculo liso en las vías respiratorias50 y estimulación de la motilidad ciliar en la tráquea51; c) relajación del músculo liso en ciego52 y esófago53, e inhibición de la actividad contráctil en íleon y colon54; d) protección de la mucosa gastrointestinal, inhibiendo el desarrollo de úlceras gastrointestinales55, probablemente a través de la inhibición de la secreción ácida en el estómago56; e) inhibición de la absorción intestinal de azúcares57 y aminoácidos58; f) estimulación de la secreción de gastrina y de somatostatina59, y g) estimulación de la secreción de bicarbonato en el ciego60. Aplicaciones terapéuticas en humanos La mayoría de los agonistas adrenérgicos ß 3 efectivos en roedores presentan poca actividad en humanos. Esto ha sido explicado por diferencias estructurales en los receptores entre las distintas especies, diferencias farmacocinéticas, y distinto patrón en la distribución celular de los tres receptores adrenérgicos ß 24. En humanos, los estudios in vitro son controvertidos. Algunos de ellos llegan a indicar la ausencia de receptores adrenérgicos ß 3 funcionales en los depósitos grasos humanos61, aunque en general se confirma la presencia de dichos receptores62. Asimismo, aunque algunos agonistas adrenérgicos ß 3 utilizados con éxito en animales no parecen mediar la lipólisis en los adipocitos humanos5, la mayoría de ellos han demostrado tener efectos termogénicos63, así como efectos lipolíticos resistentes al bloqueo con el antagonista ß 1 y ß 2 propranolol64 en células humanas. Sin embargo, aunque parecen presentar afinidad por los receptores ß 3 (aunque menor que en rata), su potencia es mucho menor que en roedores; así, es 20 veces inferior en el caso de BRL 37344 y 15 veces menor para CL 31624326. Probablemente, ésta sea la razón de que se precisen elevadas concentraciones de algunos de los agonistas ensayados para obtener algún efecto lipolítico, e incluso hay otros agonistas que no muestran prácticamente efecto alguno. Por otra parte, diversos agonistas adrenérgicos ß 3 han sido ensayados in vivo en humanos. Así, el agonista BRL 26830 produjo en sujetos obesos un aumento del gasto energético y una disminución del peso corporal65, y además disminuyó las concentraciones de insulina circulante y mejoró la sensibilidad a la insulina66. Sin embargo, produjo temblores como efecto secundario no deseable. Por otra parte, el agonista BRL 35135 consiguió mejorar la sensibilidad a la insulina tanto en sujetos sanos67 como en obesos68 y diabéticos del tipo 238, y además presentó efectos termogénicos69. Un compuesto similar, como ZD 207970, indujo termogénesis en individuos sanos. También Ro 16-8714 ha sido experimentado en individuos sanos, en los que produjo efectos termogénicos, pero asociados a ligera taquicardia71, dando lugar a efectos parecidos al ser administrado a individuos obesos72. Por su parte, CL 316243 ha mostrado un aumento en la acción de la insulina y en la oxidación de grasas en pacientes sanos73 sin dar lugar a temblores ni taquicardias. En conclusión, las diferencias entre los diversos autores parecen deberse a la diferente afinidad de cada uno de los agonistas por el receptor ß 3 humano, a la afinidad de los agonistas por receptores ß 1 y ß 2, así como a la abundancia de dichos receptores en el tejido, a la localización del tejido adiposo blanco utilizado, siendo más eficaz en grasa visceral que en subcutánea29, y, en especial, a su baja eficacia una vez que se han unido al receptor26. PERSPECTIVAS DE FUTURO En la actualidad, los estudios están encaminados hacia la obtención de nuevos agonistas selectivos y con elevada afinidad por los receptores adrenérgicos ß 3 humanos, tratando de reducir en lo posible los efectos secundarios. Algunas de estas moléculas podrían llegar a tener futura aplicación como agentes lipolíticos o antihiperglucemiantes en diversas alteraciones de los metabolismos lipídico y glucídico, tales como la obesidad y la diabetes mellitus, sin descartar su posible utilización en el tratamiento de alteraciones de la motilidad gastrointestinal. AGRADECIMIENTOS El presente trabajo ha sido financiado por PIUNA (P 97) y la Asociación de Amigos de la Universidad de Navarra. 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THERAPEUTIC APPLICATION OF ß3 ADRENERGIC AGONISTS IN OBESITY AND DIABETES

FI. MILAGROa, L. FORGAb, JA. MARTÍNEZa

a Departamento de Fisiología y Nutrición. Universidad de Navarra

b Sección de Endocrinología. Hospital de Navarra. Pamplona.

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por el aumento en la sensibilidad a la insulina en los tejidos perif&#233;ricos&#44; y por la inhibici&#243;n de la liberaci&#243;n de glucosa por parte del h&#237;gado&#46; Asimismo&#44; estimulan la utilizaci&#243;n de glucosa por mecanismos no dependientes de insulina en el tejido adiposo marr&#243;n y el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#46; A pesar de haber sido confirmada la presencia de receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; en el tejido adiposo humano&#44; la mayor&#237;a de los agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; probados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro </span>han mostrado un efecto discreto en c&#233;lulas humanas&#44; siendo necesarias concentraciones muy elevadas de dichas mol&#233;culas para obtener alg&#250;n efecto lipol&#237;tico&#46; Por otra parte&#44; algunos de estos agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; han sido ensayados <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; observ&#225;ndose un significativo incremento en el consumo de energ&#237;a y en la oxidaci&#243;n de l&#237;pidos&#44; y una disminuci&#243;n en el peso corporal&#46; Tambi&#233;n se observa una disminuci&#243;n en la concentraci&#243;n de insulina circulante y una mejor&#237;a en la sensibilidad a la insulina&#44; as&#237; como un efecto termog&#233;nico&#46; En este sentido&#44; actualmente se est&#225;n tratando de obtener agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3 </span>con mayor selectividad y afinidad por los receptores humanos&#46; Algunas de estas mol&#233;culas podr&#237;an ser utilizadas&#44; debido a su acci&#243;n lipol&#237;tica e hipoglucemiante&#44; como posibles agentes terap&#233;uticos en el tratamiento de la diabetes mellitus y de la obesidad&#44; as&#237; como de diversas alteraciones gastrointestinales&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El sistema nervioso aut&#243;nomo participa en el mantenimiento homeost&#225;tico de las funciones del organismo&#44; a trav&#233;s del sistema nervioso simp&#225;tico y del parasimp&#225;tico&#46; La mayor&#237;a de las fibras nerviosas simp&#225;ticas secretan noradrenalina y pr&#225;cticamente todas las terminaciones nerviosas parasimp&#225;ticas secretan acetilcolina&#46; Experimentos con diferentes f&#225;rmacos que imitan la acci&#243;n de la noradrenalina sobre los &#243;rganos efectores simp&#225;ticos han mostrado la existencia de dos tipos principales de receptores adren&#233;rgicos&#58; los receptores &#42; y los receptores &#223; &#46; Estudios farmacol&#243;gicos posteriores han conducido a la descripci&#243;n de nuevos receptores adren&#233;rgicos del tipo &#42; &#40; &#42; <span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#42; <span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y del tipo &#223; &#40; &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> y&#44; quiz&#225;&#44; &#223; <span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41;&#44; que desarrollan diferentes acciones sobre los distintos tejidos&#46; As&#237;&#44; diversas mol&#233;culas con propiedades agonistas y antagonistas sobre los receptores adren&#233;rgicos se han aplicado con fines terap&#233;uticos&#46; En este sentido&#44; han sido utilizadas en el control de hemorragias y como anticongestivo nasal&#44; debido a sus propiedades vasoconstrictoras &#40;agonistas &#42; <span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; en el tratamiento de la hipertensi&#243;n &#40;agonistas &#42; <span class="elsevierStyleInf">2</span> y antagonistas &#42; y &#223; &#41;&#44; en el de las migra&#241;as &#40;agonistas &#42; <span class="elsevierStyleInf">2</span> y antagonistas &#223; &#41;&#44; como estimulantes card&#237;acos en situaciones de paro y bloqueo del coraz&#243;n&#44; as&#237; como en bradicardia &#40;agonistas &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; en el tratamiento del asma&#44; debido a su efecto broncodilatador &#40;agonistas &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; y finalmente ante estados de miedo al p&#250;blico y ansiedad&#44; para reducir la producci&#243;n de humor acuoso en el glaucoma&#44; en el tratamiento de arritmias card&#237;acas&#44; angina de pecho&#44; infarto de miocardio&#44; en tirotoxicosis y en temblor esencial benigno &#40;antagonistas &#223; &#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="2281.GIF" width="476" height="324"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RECEPTORES ADREN&#201;RGICOS &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Los receptores adren&#233;rgicos &#223;  se subdividieron seg&#250;n propiedades farmacol&#243;gicas en dos subtipos principales&#58; &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; As&#237;&#44; los receptores &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> son estimulados de forma similar por adrenalina y noradrenalina y predominan en coraz&#243;n y tejido adiposo&#44; mientras que los del tipo &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span> son estimulados en mucha mayor magnitud por la adrenalina que por la noradrenalina&#44; y son mucho m&#225;s abundantes en m&#250;sculo liso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Al final de la d&#233;cada de los a&#241;os setenta<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; se sugiri&#243; que los efectos lipol&#237;ticos de las catecolaminas se deb&#237;an a receptores &#223; cuyas propiedades farmacol&#243;gicas difer&#237;an de los ya descritos &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; y se propuso que se trataba de un h&#237;brido &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47; &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; En 1983&#44; Tan y Curtis-Prior<span class="elsevierStyleSup">2</span> propusieron la existencia de un receptor at&#237;pico en el tejido adiposo al que denominaron &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; Finalmente&#44; y gracias a la utilizaci&#243;n de agonistas espec&#237;ficos &#40;como el BRL 37344 y el BRL 26830A&#41; m&#225;s potentes en sus efectos lipol&#237;ticos que en los propios de los &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;cardiovasculares&#41; y &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;relajaci&#243;n del m&#250;sculo liso&#41;&#44; fue aceptada esta nueva subclasificaci&#243;n de los receptores adren&#233;rgicos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Durante los a&#241;os siguientes&#44; nuevos estudios farmacol&#243;gicos confirmaron la presencia de receptores at&#237;picos o &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> en otros tejidos tales como m&#250;sculo esquel&#233;tico e &#237;leon&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Un nuevo paso adelante se logr&#243; con la clonaci&#243;n del gen del receptor en humanos&#44; lo que permiti&#243; su localizaci&#243;n en grasa blanca y parda&#44; h&#237;gado&#44; &#237;leon y m&#250;sculo esquel&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; M&#225;s adelante&#44; este receptor ha sido clonado en roedores<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; De esta manera&#44; se obtuvo la herramienta necesaria para la localizaci&#243;n y cuantificaci&#243;n de los receptores adren&#233;rgicos en los diversos tejidos de las diversas especies&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Desde el punto de vista farmacol&#243;gico&#44; los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> se caracterizan por&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> estimulaci&#243;n por agonistas parciales no convencionales&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> resistencia al bloqueo por antagonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> alta potencia ante agonistas espec&#237;ficos adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> bloqueo del receptor por antagonistas selectivos adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span><span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Dentro de los receptores &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; se han identificado algunos que no cumplen los requisitos preestablecidos&#44; como es el caso de los receptores descritos en coraz&#243;n y grasa blanca&#44; tanto de rata como de humanos&#44; as&#237; como en m&#250;sculo liso y fundus g&#225;strico de rata y en grasa parda de rat&#243;n&#46; Algunos autores<span class="elsevierStyleSup">7</span> han propuesto denominarlos receptores &#223; <span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; En este sentido&#44; son necesarias nuevas investigaciones para el completo conocimiento de los receptores adren&#233;rgicos at&#237;picos&#46; Esta nueva subdivisi&#243;n no ser&#225; com&#250;nmente aceptada hasta que no sea clonado y secuenciado este hipot&#233;tico receptor adren&#233;rgico &#223; <span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estructura de los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> El receptor adren&#233;rgico &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> en humanos est&#225; compuesto por una cadena de 408 amino&#225;cidos que pertenece&#44; al igual que los receptores &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; a la superfamilia de los receptores acoplados a prote&#237;nas G&#44; que se caracterizan por 7 dominios transmembrana de 22-28 amino&#225;cidos cada uno&#44; con el extremo aminoterminal extracelular&#44; variable y generalmente glucosilado y el extremo carboxiterminal intracelular<span class="elsevierStyleSup">8</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El gen del receptor adren&#233;rgico &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> presenta&#44; como caracter&#237;sticas peculiares&#44; un intr&#243;n del que carecen los &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Adem&#225;s&#44; el receptor no presenta secuencias aminoac&#237;dicas que puedan ser reconocidas por las cinasas dependientes de AMP c&#237;clico y las cinasas del receptor adren&#233;rgico &#223; implicadas en la desensibilizaci&#243;n de los receptores &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="2282.GIF" width="476" height="654"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La comparaci&#243;n de la secuencia del receptor adren&#233;rgico &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> humano con los receptores &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span> revela una homolog&#237;a del 51 y del 46&#37;&#44; respectivamente&#44; estando mejor conservadas las secuencias transmembrana &#40;64 y 69&#37;&#44; respectivamente&#41; y las zonas de los bucles intracelulares pr&#243;ximas a &#233;stas&#44; que son las que interaccionan con las prote&#237;nas G y con el ligando<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Por otra parte&#44; el grado de homolog&#237;a entre el receptor adren&#233;rgico &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> humano y el de otras especies de mam&#237;feros superiores &#40;mono y vaca&#41; est&#225; pr&#243;ximo al 90&#37;&#44; mientras que su homolog&#237;a con el de roedores es cercana al 80&#37;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="2283.GIF" width="229" height="250"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Localizaci&#243;n de los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> en roedores se expresan principalmente en el tejido adiposo blanco y pardo&#44; as&#237; como en el m&#250;sculo liso del &#237;leon y el colon&#46; Adem&#225;s&#44; han sido localizados en diversos m&#250;sculos esquel&#233;ticos&#44; fundus g&#225;strico&#44; p&#237;loro&#44; duodeno&#44; yeyuno&#44; &#237;leon&#44; colon&#44; ciego&#44; <span class="elsevierStyleItalic">muscularis mucosae</span> de es&#243;fago&#44; coraz&#243;n y&#44; posiblemente&#44; en pulm&#243;n&#44; h&#237;gado y cerebro<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; En humanos&#44; los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> han sido localizados en tejido adiposo blanco y pardo&#44; ves&#237;cula biliar&#44; intestino delgado &#40;&#237;leon y colon&#41;&#44; est&#243;mago&#44; pr&#243;stata&#44; ciego y coraz&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismo de acci&#243;n de los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> acoplados a las prote&#237;nas Gs activan principalmente la adenilatociclasa III&#44; aumentando la concentraci&#243;n de AMP c&#237;clico&#46; Este segundo mensajero modula la respuesta celular activando la prote&#237;na cinasa A<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Sin embargo&#44; es posible que los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; al igual que los receptores &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; tengan efectos inhibitorios por la interacci&#243;n con la prote&#237;na Gi&#44; activando la enzima adenilatociclasa II<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Regulaci&#243;n de los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; debido a la ausencia de sitios de fosforilaci&#243;n para cinasas espec&#237;ficas&#44; no parecen sufrir la desensibilizaci&#243;n a corto plazo caracter&#237;stica de los receptores &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La desensibilizaci&#243;n a largo plazo parece estar asociada con la desestabilizaci&#243;n del ARN mensajero&#44; y es espec&#237;fica para cada tejido<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Los resultados in vivo&#44; por el contrario&#44; son contradictorios&#44; con autores que observan una regulaci&#243;n a la baja del receptor<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; mientras que otros no<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Ciertos estudios indican incluso que los agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> provocan regulaci&#243;n a la baja de la subunidad a de la prote&#237;na Gs acoplada al receptor<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Finalmente&#44; tambi&#233;n existen estudios que indican una regulaci&#243;n a la alta en la expresi&#243;n del gen en humanos<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Por otra parte&#44; los glucocorticoides&#44; los &#225;cidos grasos de cadena corta y la insulina disminuyen la expresi&#243;n de los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> a nivel transcripcional actuando sobre la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de AMP c&#237;clico&#46; La denervaci&#243;n simp&#225;tica en grasa parda en ratas aumenta las concentraciones de ARN mensajero del receptor &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; mientras la exposici&#243;n al fr&#237;o reduce la transcripci&#243;n del receptor &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; As&#237; mismo&#44; la edad disminuye el n&#250;mero de receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> que aumentan con la exposici&#243;n al fr&#237;o<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La hormona tiroidea reduce la expresi&#243;n del receptor &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> en grasa parda&#44; mientras aumenta la expresi&#243;n del gen &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> en grasa blanca&#46; Esta hormona no altera significativamente el nivel de transcripci&#243;n&#44; sino que modula el recambio del ARN mensajero del receptor &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; La administraci&#243;n de leptina en ratones <span class="elsevierStyleItalic">ob&#47;ob</span> produce un aumento en la expresi&#243;n de receptor adren&#233;rgico &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> en el tejido adiposo blanco&#44; aunque este efecto no se ha observado en animales controles<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Polimorfismo del receptor adren&#233;rgico &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Una mutaci&#243;n puntual que reemplaza el tript&#243;fano del cod&#243;n 64 del gen del receptor adren&#233;rgico &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> humano por una arginina &#40;Trp64Arg&#41; ha sido recientemente identificada<span class="elsevierStyleSup">20</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Esta mutaci&#243;n ha sido asociada en diversos estudios con distintas patolog&#237;as&#44; tales como la resistencia a la insulina<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; la diabetes mellitus de tipo 2<span class="elsevierStyleSup">22</span> y la obesidad<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Sin embargo&#44; existe un n&#250;mero importante de estudios que contradicen la anterior observaci&#243;n y no encuentran asociaci&#243;n de la citada mutaci&#243;n con la obesidad ni con la diabetes mellitus de tipo 2<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; En este sentido&#44; se ha publicado que el receptor mutado no se distingue farmacol&#243;gicamente del receptor no mutado<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGONISTAS ADREN&#201;RGICOS &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se han identificado una serie de mol&#233;culas con afinidad por los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; La mayor&#237;a de dichas mol&#233;culas poseen una estructura com&#250;n&#58; una cadena de feniletanolamina unida a un anillo catecol<span class="elsevierStyleSup">26</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Efectos metab&#243;licos de los agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> muestran importantes efectos lipol&#237;ticos&#44; termog&#233;nicos e hipoglucemiantes&#44; siendo potencialmente aplicables en el tratamiento de la obesidad y la diabetes mellitus &#40;tabla 1&#41; &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Efecto lipol&#237;tico</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> median&#44; en roedores&#44; la respuesta lipol&#237;tica en grasa blanca y parda&#44; activando la lipasa sensible a hormonas responsable de la hidr&#243;lisis de los triglic&#233;ridos a trav&#233;s de la estimulaci&#243;n de la proteincinasa A&#44; tanto en tejido adiposo blanco<span class="elsevierStyleSup">27</span> como en tejido adiposo pardo<span class="elsevierStyleSup">28</span> de roedores&#46; La actividad lipol&#237;tica en roedores y humanos var&#237;a seg&#250;n la localizaci&#243;n de los dep&#243;sitos grasos al variar la expresi&#243;n de los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; siendo m&#225;s abundantes en grasa visceral que en grasa subcut&#225;nea<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="2284.GIF" width="476" height="251"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Efecto termog&#233;nico</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> presentan tambi&#233;n un potente efecto termog&#233;nico en grasa blanca&#44; grasa parda y m&#250;sculo esquel&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; &#201;ste va asociado a un incremento en la expresi&#243;n de la UCP1&#44; tanto a trav&#233;s de la fosforilaci&#243;n de la prote&#237;na CREB <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cAMP-response-element-binding protein&#41;</span> por parte de la proteincinasa A<span class="elsevierStyleSup">32</span> como a la estimulaci&#243;n de la actividad de la tiroxina II deiodinasa&#44; que incrementa la concentraci&#243;n intracelular de la hormona T3<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; La estimulaci&#243;n cr&#243;nica de los agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> puede inducir la expresi&#243;n de UCP1 no s&#243;lo en tejido adiposo pardo&#44; sino tambi&#233;n en grasa blanca y m&#250;sculo esquel&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">30&#44;34</span>&#46; Por otra parte&#44; los agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> tambi&#233;n parecen estimular la expresi&#243;n de otra prote&#237;na desacoplante&#44; la UCP3&#44; tanto en tejido adiposo blanco<span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span> como en pardo<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; y en m&#250;sculo esquel&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Efecto hipoglucemiante</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los agonistas &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> presentan una potente actividad hipoglucemiante&#44; que ha sido comprobada tanto en animales con diabetes de origen gen&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">38</span> como inducida por f&#225;rmacos<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Este efecto es debido a acciones reguladoras en la homeostasis de la glucosa&#44; tales como&#58; </p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Estimulaci&#243;n de la secreci&#243;n de insulina pancre&#225;tica tanto en tratamientos agudos in vivo<span class="elsevierStyleSup">40</span> como in vitro<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Sin embargo&#44; hasta la fecha no ha sido descrita la existencia de receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> en este &#243;rgano&#46; Adem&#225;s&#44; tras la administraci&#243;n cr&#243;nica de un agonista adren&#233;rgico &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> no se han detectado cambios&#44; o incluso se ha observado un descenso en la secreci&#243;n de insulina<span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Aumento de la sensibilidad a la insulina en tejidos perif&#233;ricos<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; bien como consecuencia de una mayor expresi&#243;n del transportador de glucosa GLUT4 en las c&#233;lulas de estos tejidos<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; bien por un aumento en el n&#250;mero de receptores de insulina presentes en la membrana celular de los adipocitos y otras c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Inhibici&#243;n de la liberaci&#243;n de glucosa a la circulaci&#243;n por parte del h&#237;gado<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> &#173; Estimulaci&#243;n de la utilizaci&#243;n de glucosa no mediada por insulina tanto en miocitos<span class="elsevierStyleSup">47</span> como en adipocitos procedentes del tejido adiposo pardo<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Otros efectos metab&#243;licos</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> tambi&#233;n est&#225;n implicados en los procesos de&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> vasodilataci&#243;n perif&#233;rica&#44; especialmente en piel y tejido adiposo&#44; con un posible efecto hipotensor<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> relajaci&#243;n del m&#250;sculo liso en las v&#237;as respiratorias<span class="elsevierStyleSup">50</span> y estimulaci&#243;n de la motilidad ciliar en la tr&#225;quea<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> relajaci&#243;n del m&#250;sculo liso en ciego<span class="elsevierStyleSup">52</span> y es&#243;fago<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#44; e inhibici&#243;n de la actividad contr&#225;ctil en &#237;leon y colon<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> protecci&#243;n de la mucosa gastrointestinal&#44; inhibiendo el desarrollo de &#250;lceras gastrointestinales<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#44; probablemente a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de la secreci&#243;n &#225;cida en el est&#243;mago<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> inhibici&#243;n de la absorci&#243;n intestinal de az&#250;cares<span class="elsevierStyleSup">57</span> y amino&#225;cidos<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">f&#41;</span> estimulaci&#243;n de la secreci&#243;n de gastrina y de somatostatina<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">g&#41;</span> estimulaci&#243;n de la secreci&#243;n de bicarbonato en el ciego<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Aplicaciones terap&#233;uticas en humanos</span></p><p class="elsevierStylePara"> La mayor&#237;a de los agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> efectivos en roedores presentan poca actividad en humanos&#46; Esto ha sido explicado por diferencias estructurales en los receptores entre las distintas especies&#44; diferencias farmacocin&#233;ticas&#44; y distinto patr&#243;n en la distribuci&#243;n celular de los tres receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En humanos&#44; los estudios in vitro son controvertidos&#46; Algunos de ellos llegan a indicar la ausencia de receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> funcionales en los dep&#243;sitos grasos humanos<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#44; aunque en general se confirma la presencia de dichos receptores<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Asimismo&#44; aunque algunos agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> utilizados con &#233;xito en animales no parecen mediar la lip&#243;lisis en los adipocitos humanos<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; la mayor&#237;a de ellos han demostrado tener efectos termog&#233;nicos<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#44; as&#237; como efectos lipol&#237;ticos resistentes al bloqueo con el antagonista &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span> propranolol<span class="elsevierStyleSup">64</span> en c&#233;lulas humanas&#46; Sin embargo&#44; aunque parecen presentar afinidad por los receptores &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> &#40;aunque menor que en rata&#41;&#44; su potencia es mucho menor que en roedores&#59; as&#237;&#44; es 20 veces inferior en el caso de BRL 37344 y 15 veces menor para CL 316243<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Probablemente&#44; &#233;sta sea la raz&#243;n de que se precisen elevadas concentraciones de algunos de los agonistas ensayados para obtener alg&#250;n efecto lipol&#237;tico&#44; e incluso hay otros agonistas que no muestran pr&#225;cticamente efecto alguno&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Por otra parte&#44; diversos agonistas adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> han sido ensayados in vivo en humanos&#46; As&#237;&#44; el agonista BRL 26830 produjo en sujetos obesos un aumento del gasto energ&#233;tico y una disminuci&#243;n del peso corporal<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#44; y adem&#225;s disminuy&#243; las concentraciones de insulina circulante y mejor&#243; la sensibilidad a la insulina<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; Sin embargo&#44; produjo temblores como efecto secundario no deseable&#46; Por otra parte&#44; el agonista BRL 35135 consigui&#243; mejorar la sensibilidad a la insulina tanto en sujetos sanos<span class="elsevierStyleSup">67</span> como en obesos<span class="elsevierStyleSup">68</span> y diab&#233;ticos del tipo 2<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; y adem&#225;s present&#243; efectos termog&#233;nicos<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Un compuesto similar&#44; como ZD 2079<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#44; indujo termog&#233;nesis en individuos sanos&#46; Tambi&#233;n Ro 16-8714 ha sido experimentado en individuos sanos&#44; en los que produjo efectos termog&#233;nicos&#44; pero asociados a ligera taquicardia<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#44; dando lugar a efectos parecidos al ser administrado a individuos obesos<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; Por su parte&#44; CL 316243 ha mostrado un aumento en la acci&#243;n de la insulina y en la oxidaci&#243;n de grasas en pacientes sanos<span class="elsevierStyleSup">73</span> sin dar lugar a temblores ni taquicardias&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En conclusi&#243;n&#44; las diferencias entre los diversos autores parecen deberse a la diferente afinidad de cada uno de los agonistas por el receptor &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> humano&#44; a la afinidad de los agonistas por receptores &#223; <span class="elsevierStyleInf">1</span> y &#223; <span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; as&#237; como a la abundancia de dichos receptores en el tejido&#44; a la localizaci&#243;n del tejido adiposo blanco utilizado&#44; siendo m&#225;s eficaz en grasa visceral que en subcut&#225;nea<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; y&#44; en especial&#44; a su baja eficacia una vez que se han unido al receptor<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PERSPECTIVAS DE FUTURO</span></p><p class="elsevierStylePara"> En la actualidad&#44; los estudios est&#225;n encaminados hacia la obtenci&#243;n de nuevos agonistas selectivos y con elevada afinidad por los receptores adren&#233;rgicos &#223; <span class="elsevierStyleInf">3</span> humanos&#44; tratando de reducir en lo posible los efectos secundarios&#46; Algunas de estas mol&#233;culas podr&#237;an llegar a tener futura aplicaci&#243;n como agentes lipol&#237;ticos o antihiperglucemiantes en diversas alteraciones de los metabolismos lip&#237;dico y gluc&#237;dico&#44; tales como la obesidad y la diabetes mellitus&#44; sin descartar su posible utilizaci&#243;n en el tratamiento de alteraciones de la motilidad gastrointestinal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara"> El presente trabajo ha sido financiado por PIUNA &#40;P 97&#41; y la Asociaci&#243;n de Amigos de la Universidad de Navarra&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 15750922
Idioma original: Español

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