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Vol. 46. Núm. 7.
Páginas 228 (agosto 1999)
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Vol. 46. Núm. 7.
Páginas 228 (agosto 1999)
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Aplicación terapéutica de los agonistas adrenérgicos ß3 en la obesidad y la diabetes
THERAPEUTIC APPLICATION OF ß3 ADRENERGIC AGONISTS IN OBESITY AND DIABETES
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FI. MILAGROa, L. FORGAb, JA. MARTÍNEZa
a Departamento de Fisiología y Nutrición. Universidad de Navarra
b Sección de Endocrinología. Hospital de Navarra. Pamplona.
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Los receptores adrenérgicos ß 3 forman parte de la familia multigénica de receptores acoplados a proteínas G. Han sido identificados tres subtipos de estos receptores: ß 1, ß 2 y ß 3, mientras que un cuarto subtipo ( ß 4) ha sido postulado. El receptor adrenérgico ß 3 es el principal responsable de la lipólisis en los adipocitos, y está estrechamente relacionado con la termogénesis en el tejido adiposo marrón. Además, los agonistas específicos para estos receptores muestran tras administración aguda, un importante efecto hipoglucemiante a través de la estimulación de la secreción de insulina, por el aumento en la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, y por la inhibición de la liberación de glucosa por parte del hígado. Asimismo, estimulan la utilización de glucosa por mecanismos no dependientes de insulina en el tejido adiposo marrón y el músculo esquelético. A pesar de haber sido confirmada la presencia de receptores adrenérgicos ß 3, en el tejido adiposo humano, la mayoría de los agonistas adrenérgicos ß 3, probados in vitro han mostrado un efecto discreto en células humanas, siendo necesarias concentraciones muy elevadas de dichas moléculas para obtener algún efecto lipolítico. Por otra parte, algunos de estos agonistas adrenérgicos ß 3, han sido ensayados in vivo, observándose un significativo incremento en el consumo de energía y en la oxidación de lípidos, y una disminución en el peso corporal. También se observa una disminución en la concentración de insulina circulante y una mejoría en la sensibilidad a la insulina, así como un efecto termogénico. En este sentido, actualmente se están tratando de obtener agonistas adrenérgicos ß 3 con mayor selectividad y afinidad por los receptores humanos. Algunas de estas moléculas podrían ser utilizadas, debido a su acción lipolítica e hipoglucemiante, como posibles agentes terapéuticos en el tratamiento de la diabetes mellitus y de la obesidad, así como de diversas alteraciones gastrointestinales.

El sistema nervioso autónomo participa en el mantenimiento homeostático de las funciones del organismo, a través del sistema nervioso simpático y del parasimpático. La mayoría de las fibras nerviosas simpáticas secretan noradrenalina y prácticamente todas las terminaciones nerviosas parasimpáticas secretan acetilcolina. Experimentos con diferentes fármacos que imitan la acción de la noradrenalina sobre los órganos efectores simpáticos han mostrado la existencia de dos tipos principales de receptores adrenérgicos: los receptores * y los receptores ß . Estudios farmacológicos posteriores han conducido a la descripción de nuevos receptores adrenérgicos del tipo * ( * 1 y * 2) y del tipo ß ( ß 1, ß 2, ß 3 y, quizá, ß 4), que desarrollan diferentes acciones sobre los distintos tejidos. Así, diversas moléculas con propiedades agonistas y antagonistas sobre los receptores adrenérgicos se han aplicado con fines terapéuticos. En este sentido, han sido utilizadas en el control de hemorragias y como anticongestivo nasal, debido a sus propiedades vasoconstrictoras (agonistas * 1), en el tratamiento de la hipertensión (agonistas * 2 y antagonistas * y ß ), en el de las migrañas (agonistas * 2 y antagonistas ß ), como estimulantes cardíacos en situaciones de paro y bloqueo del corazón, así como en bradicardia (agonistas ß 1), en el tratamiento del asma, debido a su efecto broncodilatador (agonistas ß 2), y finalmente ante estados de miedo al público y ansiedad, para reducir la producción de humor acuoso en el glaucoma, en el tratamiento de arritmias cardíacas, angina de pecho, infarto de miocardio, en tirotoxicosis y en temblor esencial benigno (antagonistas ß ).

RECEPTORES ADRENÉRGICOS ß 3

Los receptores adrenérgicos ß se subdividieron según propiedades farmacológicas en dos subtipos principales: ß 1 y ß 2. Así, los receptores ß 1 son estimulados de forma similar por adrenalina y noradrenalina y predominan en corazón y tejido adiposo, mientras que los del tipo ß 2 son estimulados en mucha mayor magnitud por la adrenalina que por la noradrenalina, y son mucho más abundantes en músculo liso.

Al final de la década de los años setenta1, se sugirió que los efectos lipolíticos de las catecolaminas se debían a receptores ß cuyas propiedades farmacológicas diferían de los ya descritos ß 1 y ß 2, y se propuso que se trataba de un híbrido ß 1/ ß 2. En 1983, Tan y Curtis-Prior2 propusieron la existencia de un receptor atípico en el tejido adiposo al que denominaron ß 3. Finalmente, y gracias a la utilización de agonistas específicos (como el BRL 37344 y el BRL 26830A) más potentes en sus efectos lipolíticos que en los propios de los ß 1 (cardiovasculares) y ß 2 (relajación del músculo liso), fue aceptada esta nueva subclasificación de los receptores adrenérgicos3. Durante los años siguientes, nuevos estudios farmacológicos confirmaron la presencia de receptores atípicos o ß 3 en otros tejidos tales como músculo esquelético e íleon.

Un nuevo paso adelante se logró con la clonación del gen del receptor en humanos, lo que permitió su localización en grasa blanca y parda, hígado, íleon y músculo esquelético4. Más adelante, este receptor ha sido clonado en roedores5. De esta manera, se obtuvo la herramienta necesaria para la localización y cuantificación de los receptores adrenérgicos en los diversos tejidos de las diversas especies.

Desde el punto de vista farmacológico, los receptores adrenérgicos ß 3 se caracterizan por: a) estimulación por agonistas parciales no convencionales; b) resistencia al bloqueo por antagonistas adrenérgicos ß 1 y ß 2; c) alta potencia ante agonistas específicos adrenérgicos ß 3, y d) bloqueo del receptor por antagonistas selectivos adrenérgicos ß 36.

Dentro de los receptores ß 3, se han identificado algunos que no cumplen los requisitos preestablecidos, como es el caso de los receptores descritos en corazón y grasa blanca, tanto de rata como de humanos, así como en músculo liso y fundus gástrico de rata y en grasa parda de ratón. Algunos autores7 han propuesto denominarlos receptores ß 4. En este sentido, son necesarias nuevas investigaciones para el completo conocimiento de los receptores adrenérgicos atípicos. Esta nueva subdivisión no será comúnmente aceptada hasta que no sea clonado y secuenciado este hipotético receptor adrenérgico ß 4.

Estructura de los receptores adrenérgicos ß 3

El receptor adrenérgico ß 3 en humanos está compuesto por una cadena de 408 aminoácidos que pertenece, al igual que los receptores ß 1 y ß 2, a la superfamilia de los receptores acoplados a proteínas G, que se caracterizan por 7 dominios transmembrana de 22-28 aminoácidos cada uno, con el extremo aminoterminal extracelular, variable y generalmente glucosilado y el extremo carboxiterminal intracelular8 (fig. 1).

El gen del receptor adrenérgico ß 3 presenta, como características peculiares, un intrón del que carecen los ß 1 y ß 29. Además, el receptor no presenta secuencias aminoacídicas que puedan ser reconocidas por las cinasas dependientes de AMP cíclico y las cinasas del receptor adrenérgico ß implicadas en la desensibilización de los receptores ß 28.

La comparación de la secuencia del receptor adrenérgico ß 3 humano con los receptores ß 1 y ß 2 revela una homología del 51 y del 46%, respectivamente, estando mejor conservadas las secuencias transmembrana (64 y 69%, respectivamente) y las zonas de los bucles intracelulares próximas a éstas, que son las que interaccionan con las proteínas G y con el ligando8. Por otra parte, el grado de homología entre el receptor adrenérgico ß 3 humano y el de otras especies de mamíferos superiores (mono y vaca) está próximo al 90%, mientras que su homología con el de roedores es cercana al 80%8.

Localización de los receptores adrenérgicos ß 3

Los receptores adrenérgicos ß 3 en roedores se expresan principalmente en el tejido adiposo blanco y pardo, así como en el músculo liso del íleon y el colon. Además, han sido localizados en diversos músculos esqueléticos, fundus gástrico, píloro, duodeno, yeyuno, íleon, colon, ciego, muscularis mucosae de esófago, corazón y, posiblemente, en pulmón, hígado y cerebro10,11. En humanos, los receptores adrenérgicos ß 3 han sido localizados en tejido adiposo blanco y pardo, vesícula biliar, intestino delgado (íleon y colon), estómago, próstata, ciego y corazón8.

Mecanismo de acción de los receptores adrenérgicos ß 3

Los receptores adrenérgicos ß 3 acoplados a las proteínas Gs activan principalmente la adenilatociclasa III, aumentando la concentración de AMP cíclico. Este segundo mensajero modula la respuesta celular activando la proteína cinasa A12. Sin embargo, es posible que los receptores adrenérgicos ß 3, al igual que los receptores ß 2, tengan efectos inhibitorios por la interacción con la proteína Gi, activando la enzima adenilatociclasa II13.

Regulación de los receptores adrenérgicos ß 3

Los receptores adrenérgicos ß 3, debido a la ausencia de sitios de fosforilación para cinasas específicas, no parecen sufrir la desensibilización a corto plazo característica de los receptores ß 1 y ß 214. La desensibilización a largo plazo parece estar asociada con la desestabilización del ARN mensajero, y es específica para cada tejido15. Los resultados in vivo, por el contrario, son contradictorios, con autores que observan una regulación a la baja del receptor16, mientras que otros no17. Ciertos estudios indican incluso que los agonistas adrenérgicos ß 3 provocan regulación a la baja de la subunidad a de la proteína Gs acoplada al receptor18. Finalmente, también existen estudios que indican una regulación a la alta en la expresión del gen en humanos19.

Por otra parte, los glucocorticoides, los ácidos grasos de cadena corta y la insulina disminuyen la expresión de los receptores adrenérgicos ß 3 a nivel transcripcional actuando sobre la vía de señalización de AMP cíclico. La denervación simpática en grasa parda en ratas aumenta las concentraciones de ARN mensajero del receptor ß 3, mientras la exposición al frío reduce la transcripción del receptor ß 3. Así mismo, la edad disminuye el número de receptores adrenérgicos ß 3 que aumentan con la exposición al frío8. La hormona tiroidea reduce la expresión del receptor ß 3 en grasa parda, mientras aumenta la expresión del gen ß 3 en grasa blanca. Esta hormona no altera significativamente el nivel de transcripción, sino que modula el recambio del ARN mensajero del receptor ß 3. La administración de leptina en ratones ob/ob produce un aumento en la expresión de receptor adrenérgico ß 3 en el tejido adiposo blanco, aunque este efecto no se ha observado en animales controles8.

Polimorfismo del receptor adrenérgico ß 3

Una mutación puntual que reemplaza el triptófano del codón 64 del gen del receptor adrenérgico ß 3 humano por una arginina (Trp64Arg) ha sido recientemente identificada20 (fig. 1). Esta mutación ha sido asociada en diversos estudios con distintas patologías, tales como la resistencia a la insulina21, la diabetes mellitus de tipo 222 y la obesidad23. Sin embargo, existe un número importante de estudios que contradicen la anterior observación y no encuentran asociación de la citada mutación con la obesidad ni con la diabetes mellitus de tipo 224. En este sentido, se ha publicado que el receptor mutado no se distingue farmacológicamente del receptor no mutado25.

AGONISTAS ADRENÉRGICOS ß 3

En los últimos años, se han identificado una serie de moléculas con afinidad por los receptores adrenérgicos ß 3. La mayoría de dichas moléculas poseen una estructura común: una cadena de feniletanolamina unida a un anillo catecol26 (fig. 2).

Efectos metabólicos de los agonistas adrenérgicos ß 3

Los agonistas adrenérgicos ß 3 muestran importantes efectos lipolíticos, termogénicos e hipoglucemiantes, siendo potencialmente aplicables en el tratamiento de la obesidad y la diabetes mellitus (tabla 1) (fig. 3).

Efecto lipolítico

Los receptores adrenérgicos ß 3 median, en roedores, la respuesta lipolítica en grasa blanca y parda, activando la lipasa sensible a hormonas responsable de la hidrólisis de los triglicéridos a través de la estimulación de la proteincinasa A, tanto en tejido adiposo blanco27 como en tejido adiposo pardo28 de roedores. La actividad lipolítica en roedores y humanos varía según la localización de los depósitos grasos al variar la expresión de los receptores adrenérgicos ß 3, siendo más abundantes en grasa visceral que en grasa subcutánea29.

Efecto termogénico

Los agonistas adrenérgicos ß 3 presentan también un potente efecto termogénico en grasa blanca, grasa parda y músculo esquelético30,31. Éste va asociado a un incremento en la expresión de la UCP1, tanto a través de la fosforilación de la proteína CREB (cAMP-response-element-binding protein) por parte de la proteincinasa A32 como a la estimulación de la actividad de la tiroxina II deiodinasa, que incrementa la concentración intracelular de la hormona T333. La estimulación crónica de los agonistas adrenérgicos ß 3 puede inducir la expresión de UCP1 no sólo en tejido adiposo pardo, sino también en grasa blanca y músculo esquelético30,34. Por otra parte, los agonistas adrenérgicos ß 3 también parecen estimular la expresión de otra proteína desacoplante, la UCP3, tanto en tejido adiposo blanco35,36 como en pardo37, y en músculo esquelético36.

Efecto hipoglucemiante

Los agonistas ß 3 presentan una potente actividad hipoglucemiante, que ha sido comprobada tanto en animales con diabetes de origen genético38 como inducida por fármacos39. Este efecto es debido a acciones reguladoras en la homeostasis de la glucosa, tales como:

­ Estimulación de la secreción de insulina pancreática tanto en tratamientos agudos in vivo40 como in vitro41. Sin embargo, hasta la fecha no ha sido descrita la existencia de receptores adrenérgicos ß 3 en este órgano. Además, tras la administración crónica de un agonista adrenérgico ß 3 no se han detectado cambios, o incluso se ha observado un descenso en la secreción de insulina42,43.

­ Aumento de la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos38, bien como consecuencia de una mayor expresión del transportador de glucosa GLUT4 en las células de estos tejidos44, bien por un aumento en el número de receptores de insulina presentes en la membrana celular de los adipocitos y otras células45.

­ Inhibición de la liberación de glucosa a la circulación por parte del hígado46.

­ Estimulación de la utilización de glucosa no mediada por insulina tanto en miocitos47 como en adipocitos procedentes del tejido adiposo pardo48.

Otros efectos metabólicos

Los agonistas adrenérgicos ß 3 también están implicados en los procesos de: a) vasodilatación periférica, especialmente en piel y tejido adiposo, con un posible efecto hipotensor49; b) relajación del músculo liso en las vías respiratorias50 y estimulación de la motilidad ciliar en la tráquea51; c) relajación del músculo liso en ciego52 y esófago53, e inhibición de la actividad contráctil en íleon y colon54; d) protección de la mucosa gastrointestinal, inhibiendo el desarrollo de úlceras gastrointestinales55, probablemente a través de la inhibición de la secreción ácida en el estómago56; e) inhibición de la absorción intestinal de azúcares57 y aminoácidos58; f) estimulación de la secreción de gastrina y de somatostatina59, y g) estimulación de la secreción de bicarbonato en el ciego60.

Aplicaciones terapéuticas en humanos

La mayoría de los agonistas adrenérgicos ß 3 efectivos en roedores presentan poca actividad en humanos. Esto ha sido explicado por diferencias estructurales en los receptores entre las distintas especies, diferencias farmacocinéticas, y distinto patrón en la distribución celular de los tres receptores adrenérgicos ß 24.

En humanos, los estudios in vitro son controvertidos. Algunos de ellos llegan a indicar la ausencia de receptores adrenérgicos ß 3 funcionales en los depósitos grasos humanos61, aunque en general se confirma la presencia de dichos receptores62. Asimismo, aunque algunos agonistas adrenérgicos ß 3 utilizados con éxito en animales no parecen mediar la lipólisis en los adipocitos humanos5, la mayoría de ellos han demostrado tener efectos termogénicos63, así como efectos lipolíticos resistentes al bloqueo con el antagonista ß 1 y ß 2 propranolol64 en células humanas. Sin embargo, aunque parecen presentar afinidad por los receptores ß 3 (aunque menor que en rata), su potencia es mucho menor que en roedores; así, es 20 veces inferior en el caso de BRL 37344 y 15 veces menor para CL 31624326. Probablemente, ésta sea la razón de que se precisen elevadas concentraciones de algunos de los agonistas ensayados para obtener algún efecto lipolítico, e incluso hay otros agonistas que no muestran prácticamente efecto alguno.

Por otra parte, diversos agonistas adrenérgicos ß 3 han sido ensayados in vivo en humanos. Así, el agonista BRL 26830 produjo en sujetos obesos un aumento del gasto energético y una disminución del peso corporal65, y además disminuyó las concentraciones de insulina circulante y mejoró la sensibilidad a la insulina66. Sin embargo, produjo temblores como efecto secundario no deseable. Por otra parte, el agonista BRL 35135 consiguió mejorar la sensibilidad a la insulina tanto en sujetos sanos67 como en obesos68 y diabéticos del tipo 238, y además presentó efectos termogénicos69. Un compuesto similar, como ZD 207970, indujo termogénesis en individuos sanos. También Ro 16-8714 ha sido experimentado en individuos sanos, en los que produjo efectos termogénicos, pero asociados a ligera taquicardia71, dando lugar a efectos parecidos al ser administrado a individuos obesos72. Por su parte, CL 316243 ha mostrado un aumento en la acción de la insulina y en la oxidación de grasas en pacientes sanos73 sin dar lugar a temblores ni taquicardias.

En conclusión, las diferencias entre los diversos autores parecen deberse a la diferente afinidad de cada uno de los agonistas por el receptor ß 3 humano, a la afinidad de los agonistas por receptores ß 1 y ß 2, así como a la abundancia de dichos receptores en el tejido, a la localización del tejido adiposo blanco utilizado, siendo más eficaz en grasa visceral que en subcutánea29, y, en especial, a su baja eficacia una vez que se han unido al receptor26.

PERSPECTIVAS DE FUTURO

En la actualidad, los estudios están encaminados hacia la obtención de nuevos agonistas selectivos y con elevada afinidad por los receptores adrenérgicos ß 3 humanos, tratando de reducir en lo posible los efectos secundarios. Algunas de estas moléculas podrían llegar a tener futura aplicación como agentes lipolíticos o antihiperglucemiantes en diversas alteraciones de los metabolismos lipídico y glucídico, tales como la obesidad y la diabetes mellitus, sin descartar su posible utilización en el tratamiento de alteraciones de la motilidad gastrointestinal.

AGRADECIMIENTOS

El presente trabajo ha sido financiado por PIUNA (P 97) y la Asociación de Amigos de la Universidad de Navarra.

Bibliografía
[1]
Harms HH, Zaagsma J, DeVente J..
Differentiation of ß3-adrenoceptors in right atrium, diaphragm and adipose tissue of the rat using stereoisomers of propanolol, alprenolol, nifenalol and practolol..
Life Sci, 21 (1972), pp. 123-128
[2]
Tan S, Curtis-Prior PB..
Characterization of the ß3-adrenoceptor of the adipose cell of the rat..
Int J Obesity, 7 (1983), pp. 409-414
[3]
Arch JR.S, Ainsworth AT, Cawthorne MA, Piercy V, Sennitt MV, Thody VE et al..
Atypical ß-adrenoceptor on brown adipocytes as target for antiobesity drugs..
Nature (Lond), 309 (1984), pp. 163-165
[4]
Emorine LJ, Marullo S, Briend-Sutren MM, Patey G, Tate K, Delavier-Klutchko C et al..
Molecular characterization of the human ß3-adrenergic receptor..
Science, 245 (1989), pp. 1118-1121
[5]
Granneman G, Lahners KN, Chaudhry A..
Molecular cloning and expresion of the rat ß3-adrenergic receptor..
Mol Pharmacol, 49 (1991), pp. 895-899
[6]
Tavernier G, Barbe P, Galitzky J, Berlan M, Caput D, Lafontan M et al..
Expression of ß3-adrenoceptors with low lipolytic action in human subcutaneous white adipocytes..
J Lipid Res, 37 (1996), pp. 87-97
[7]
Galitzky J, Langin D, Verwaerde P, Montastruc JL, Lafontan M, Berlan M..
Lipolytic effect of conventional ß3-adrenoceptoragonists and of CGP 12177 in rats and human fat cells: preliminary pharmacological evidence for a putative ß4-adrenoceptor..
Br J Pharmacol, 122 (1997), pp. 1244-1250
[8]
Structure and function of the ß3-adrenergic receptor. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1997; 421-450
[9]
Granneman G, Lahners KN, Chaudhry A..
Characterization of the human ß3-adrenergic receptor gene..
Mol Pharmacol, 44 (1993), pp. 264-270
[10]
Evans BA, Papaioannou M, Bonazzi VR, Summers RJ..
Expression of ß3-adrenoceptor mRNA in rat tissues..
Br J Pharmacol, 117 (1996), pp. 210-216
[11]
Ohsaka Y, Murakami T, Yosida T, Tokumitsu Y..
Comparison of atypical ß3-adrenoceptor agonists with their respective metabolic activities in rat white adipocytes..
Jpn J Pharmacol, 77 (1998), pp. 41-51
[12]
Begin-Heick N..
Of mice and women: the ß3-adrenergic receptor, leptin and obesity..
Biochem Cell Biol, 74 (1996), pp. 615-622
[13]
Begin-Heick N..
ß3-adrenoceptor activation of adenilyl ciclase in mouse white adipocytes: modulation by GTP and effect of obesity..
J Cell Biochem, 58 (1995), pp. 464-473
[14]
Carpené C, Galitzky J, Collon P, Esclapez F, Dauzats M, Lafontan M..
Desentizitation of ß1 and ß2-but not ß3-adrenoceptor-mediated lipolytic responses of adipocytes after long-term norepinephrine infusion..
J Pharmacol Exp Ther, 265 (1993), pp. 237-247
[15]
Chaudhry A, Granneman JG..
Influence of cell type upon the desensitization of the ß3-adrenergic receptor..
J Pharmacol Exp Ther, 271 (1994), pp. 1253-1258
[16]
Portillo MP, Del Barrio AS, García-Calonge MA, Martínez JA..
Desensitization effect of in vivo treatment with metaproterenol on ß1, ß2 and ß3-adrenergic responsiveness in rat adipocytes..
Life Sci, 58 (1996), pp. 405-414
[17]
Fève B, Baude B, Krief S, Strosberg AD, Pairault J, Emorine LJ..
Inhibition by dexamethasone of ß3-adrenergic receptor responsiveness in 3T3-F442A adipocytes. Evidence for a transcriptional mechanism..
J Biol Chem, 267 (1992), pp. 15909-15915
[18]
Chambers J, Park J, Cronk D, Chapman C, Kennedy FR, Wilson S et al..
ß3-adrenoceptor agonist-induced down-regulation of Gs a and functional desensitization in a Chemise hamster ovary cell line expressing a ß3-adrenoceptor refractory to down-regulation..
Biochem J, 303 (1994), pp. 973-978
[19]
Thomas RF, Holt BD, Schwinn DA, Liggett SB..
Long-term agonist exposure induces upregulation of ß3-adrenergic receptor expression via multiple cAMP response elements..
Proc Natl Acad Sci USA, 89 (1992), pp. 4490-4494
[20]
Walston J, Silver K, Bogardus C, Knowler WC, Celi FS, Austin S et al..
Time of onset of NIDDM and genetic variation in the ß3-adrenergic-receptor gene..
N Engl J Med, 333 (1995), pp. 343-347
[21]
Widen E, Lehto M, Kanninen T, Walston J, Shuldiner AR, Groop L..
Association of a polymorphism in the ß3-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns..
N Engl J Med, 333 (1995), pp. 348-351
[22]
Fujisawa T, Ikegami H, Yamato E, Takekawa K, Nakagawa Y, Hamada Y et al..
Association of Trp64Arg mutation of the ß3-adrenergic-receptor with NIDDM and body weight gain..
Diabetologia, 39 (1996), pp. 349-352
[23]
Kim-Motoyama H, Yasuda K, Yamaguchi T, Yamada N, Katakura T, Shuldiner AR et al..
A mutation of the ß3-adrenergic receptor is associated with visceral obesity but decreased serum triglyceride..
Diabetologia, 40 (1997), pp. 469-472
[24]
Büettner R, Schäffler A, Arndt H, Rogler G, Nusser J, Zietz B et al..
The Trp64Arg polymorphism of the ß3-adrenergic receptor gene is not associated with obesity or type 2 diabetes mellitus in a large population-based Caucasian cohort..
J Clin Endocrinol Metab, 83 (1998), pp. 2892-2897
[25]
Candelore MR, Deng L, Tota LM, Kelly LJ, Cascieri MA, Strader CD..
Pharmacological characterization of a recently described human ß3-adrenergic receptor mutant..
Endocrinology, 137 (1996), pp. 2638-2641
[26]
Arch JR.S, Wilson J..
Prospects for ß3-adrenoceptor agonist in the treatment of obesity and dibetes..
Int J Obesity, 20 (1996), pp. 191-199
[27]
Murphy GJ, Kirkham DM, Cawthorne MA, Young P..
Correlation of ß3-adrenoceptor-induced activation of cyclic AMP-dependent protein kinase with activation of lipolysis in rat white adipocytes..
Biochem Pharmacol, 46 (1993), pp. 575-581
[28]
Shih MF, Taberner PN..
Selective activation of brown adipocyte hormone-sensitive lipase and cAMP production in the mouse by ß3-adrenoceptor agonists..
Biochem Pharmacol, 50 (1995), pp. 601-608
[29]
Van Harmelen V, Lonnqvist F, Thorne A, Wennlund A, Large V, Reynisdottir S et al..
Noradrenaline-induced lipolysis in isolated mesenteric, omental and subcutaneous adipocytes from obese subjects..
Int J Obesity, 21 (1997), pp. 972-979
[30]
Nagase I, Yoshida T, Kumamoto K, Umekawa T, Sakane N, Nikami H et al..
Expression of uncoupling protein in skeletal muscle and white fat of obese mice treated with thermogenic ß3-adrenergic agonist..
J Clin Invest, 97 (1996), pp. 2898-2904
[31]
Berraondo B, Bonafonte A, Fernández-Otero MP, Martínez JA..
Effects on energy utilization of a ß3-adrenergic-agonist in rats fed on a cafeteria diet..
Eating Weight Disord, 2 (1997), pp. 130-137
[32]
In vitro interactions between nuclear proteins and uncoupling gene promoter reveal several putative transactivating factors including Ets1, retinoid X receptor, thyroid hormone receptor, and a CACCC box-binding protein. J Biol Chem 1994; 24.335-24.342
[33]
Lowell B..
Slimming with a leaner enzyme..
Nature (Lond), 382 (1996), pp. 585-586
[34]
ß3-adrenergic agonist induces a functionally active uncoupling protein in fat and slow-twitch muscle fibers. Am J Physiol 1998; 469-475
[35]
Gong DW, He Y, Karas M, Reitman M..
Uncoupling protein-3 is a mediator of thermogenesis regulated by thyroid hormone, ß3-adrenergic agonists, and leptin..
J Biol Chem, 272 (1997), pp. 24129-24132
[36]
Emilsson V, Summers RJ, Hamilton S, Liu YL, Cawthorne MA..
The effects of the ß3-adrenoceptor agonist BRL 35135 on UCP isoform mRNA expression..
Biochem Biophys Res Comm, 252 (1998), pp. 450-454
[37]
Savontaus E, Rouru J, Boss O, Huupponen R, Koulu M..
Differential regulation of uncoupling proteins by chronic treatments with ß3-adrenergic agonist BRL 35135 and metformin in obese fa/fa Zucker rats..
Biochem Biophys Res Comm, 246 (1998), pp. 899-904
[38]
Cawthorne MA, Sennitt MV, Arch JR.S, Smith SA..
BRL 35135, a potent and selective atypical ß-adrenoceptor agonist..
Am J Clin Nutr, 56(Supl) (1992), pp. 252-257
[39]
Barrionuevo M, Milagro FI, Cenarruzabeitia E, Martínez JA..
Potencial anti-diabetic applications of a new molecule with affinity for ß3-adrenoceptors..
Life Sci, 59 (1996), pp. 141-146
[40]
Atef N, Lafontan M, Double A, Helary C, Ktorza A, Penicaud L..
A specific ß3-adrenoceptor agonist induces increased pancreatic islet blood flow and insulin secretion in rats..
Eur J Pharmacol, 298 (1996), pp. 287-292
[41]
Yoshida T, Yoshioka K, Hiraoka N, Umekawa T, Sakane N, Kondo N..
Effects of CL 316243, a novel ß-adrenoceptor agonist, on insulin secretion in perfused mouse pancreas..
Endocrinol Japan, 41 (1994), pp. 671-675
[42]
Arbeeny CM, Meyers DS, Hillyer DE, Bergquist KE..
Metabolic alterations associated with the antidiabetic effect of ß3-adrenergic receptor agonists in obese mice..
Am J Physiol, 268 (1995), pp. 678-684
[43]
Hashimoto K, Nagao I, Ida K, Takeda M, Murakami N, Kato K et al..
Improvement of metabolic disorders and visceral fat obesity by the ß3-adrenoceptor agonist (R*, R*)-(±)-methyl-(2-[2-hydroxy-2-3-chloro-phenyl ethylamino]propyl)-phenoxyacetate hydrobromide (BRL 35135) in genetically obese rodents..
Biochem Pharmacol, 52 (1996), pp. 1529-1535
[44]
Umekawa T, Yoshida T, Sakane N, Saito M, Kumamoto K, Kondo M..
Anti-obesity and anti-diabetic effects of CL 316243, a highly specific ß3-adrenoceptor agonist, in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats: induction of uncoupling protein and activation of glucose transporter 4 in white fat..
Eur J Endocrinol, 136 (1997), pp. 429-437
[45]
Rochet N, Tanti SF, Gremeaux T, Van-Obberghen E, Le-Marchand-Brustel T..
Effect of a thermogenic agent, BRL 26830A, on insulin receptors in obese mice..
Am J Physiol, 255 (1998), pp. 101-109
[46]
D'Allaire F, Liu X, Perusse F, Bukowiecki LJ..
Mechanisms of the beneficial effects of the ß3-adrenergic agonist CL 316243, on obesity, diabetes and energy expenditure..
Obesity Res, 4(Supl) (1996), pp. 16
[47]
Tanishita T, Shimizu Y, Minokoshi Y, Shimazu T..
The ß3-adrenergic agonist BRL37344 increase glucose transport into L6 myocytes through a mechanism different from that of insulin..
J Biochem, 122 (1997), pp. 90-95
[48]
Nikami H, Shimizu Y, Sumida M, Minokoshi Y, Yoshida T, Saito M et al..
Expression of ß3-adrenoceptor in brown adipocyte primary culture..
J Biochem, 119 (1996), pp. 120-125
[49]
Shen YT, Zhang H, Vatner F..
Peripheral vascular effects of ß3-adrenergic receptor stimulation in conscious dogs..
J Pharmacol Exp Ther, 268 (1994), pp. 466-473
[50]
Martin CA, Advenier C..
ß3-adrenoceptors and airways..
Fundam Clin Pharmacol, 9 (1995), pp. 114-118
[51]
Tamaoki J, Chiyotani A, Sakai N, Konno K..
Stimulation of ciliary motility mediated by atypical ß-adrenoceptor in canine bronchial epithelium..
Life Sci, 53 (1993), pp. 1509-1515
[52]
Koike K, Horinouchei T, Takayanagi I..
Signal transduction pathway involved in ß3-adrenoceptor-mediated relaxation in guinea pig taenia caecum..
Jpn J Pharmacol, 68 (1995), pp. 41-46
[53]
De Boer RE.P, Brouwer F..
Zaagsma J. Noradrenaline-induced relaxation of rat oesophageal muscularis mucosae: mediation solely by innervated ß3-adrenoceptors..
Br J Pharmacol, 116 (1995), pp. 1945-1947
[54]
De Ponti F, Cosentino M, Costa A, Girani M, Gibelli G, D'Angelo L et al..
Inhibitory effects of SR 58611A on canine colonic motility: evidence for a role of ß3-adrenoceptors..
Br J Pharmacol, 114 (1995), pp. 1447-1453
[55]
Anthony A, Bahl AK, Oakley IG, Spraggs CF, Dhillon AP, Trevethick MA et al..
The ß3-adrenoceptor agonist CL 316243 prevents indomethacin-induced jejunal ulceration in the rat by reversing early villous shortening..
[56]
Coruzzi G, Spaggiari S, Bertaccini G..
Comparison between ß3 and ß2-adrenoceptor agonists as inhibitors of gastric acid secretion..
J Physiol, 91 (1997), pp. 241-246
[57]
Díez-Sampedro A, Milagro FI, Berraondo B, Zulet MA, Martínez JA, Barber A..
Effects of trecadrine, a ß3-adrenergic agonist, on intestinal absorption of D-galactose and disaccharidase activities in three physiopathological models..
J Pharm Pharmacol, 49 (1997), pp. 873-877
[58]
Díez-Sampedro A, Pérez M, Cobo MT, Martínez JA, Barber A..
Effects of different ß-adrenergic agonists on the intestinal absorption of galactose and phenylalanine..
J Pharm Pharmacol, 50 (1998), pp. 907-911
[59]
Levasseur S, Bado A, Laigneau JP, Moizo L, Reyl-Desmars F, Lewin MJ..
Characterization of a ß3-adrenoceptor stimulating gastrin and somatostatin in rat antrum..
Am J Physiol, 272 (1997), pp. 1000-1006
[60]
Canfield P, Abdul-Ghaffar T..
Stimulation of bicarbonate secretion by atypical ß-receptor agonists in rat cecum in vitro..
Eur J Pharmacol, 216 (1992), pp. 293-297
[61]
Van Liefde I, Van Ermen A, Vauquelin G..
No functional atypical ß-adrenergic receptors in human omental adipocytes..
Life Sci, 54 (1994), pp. 209-214
[62]
Zilberfarb V, Pietri-Rouxel F, Jockers R, Krief S, Delouis C, Issad T et al..
Human immortalized brown adipocytes express functional ß3-adrenoceptor coupled to lipolysis..
J Cell Sci, 110 (1997), pp. 801-807
[63]
Liu YL, Toubro S, Astrup A, Stock MJ..
Contribution of ß3-adrenoceptor activation to ephedrine-induced thermogenesis in humans..
Int J Obesity, 19 (1995), pp. 678-685
[64]
Hoffstedt J, Shimizu M, Sjostedt S, Lonnqvist F..
Determination of ß3-adrenoceptor mediated lipolysis in human fat cells..
Obesity Res, 3 (1995), pp. 447-457
[65]
Connacher AA, Bennet WM, Jung RT..
Clinical studies with the ß-adrenoceptor agonist BRL 26830A..
Am J Clin Nutr, 55(Supl) (1992), pp. 258-261
[66]
Connacher AA, Bennet WM, Jung RT, Rennie MJ..
Metabolic effects of three weeks administration of the ß-adrenoceptor agonist BRL 26830A..
Int J Obesity, 16 (1992), pp. 685-694
[67]
Smith SA, Cawthorne MA, Fay LC, McCullough DA, Mitchell TH..
Effect of a novel ß-adrenoceptor agonist on insulin sensitivity in lean healthy male volunters..
Diabetes, 36 (1987), pp. 15
[68]
Mitchell TH, Ellis RD, Smith SA, Robb G, Cawthorne MA..
Effects of BRL 35135, a ß-adrenoceptor agonist with novel selectivity, on glucose tolerance and insulin sensitivity in obese subjects..
Int J Obesity, 13 (1989), pp. 757-766
[69]
Wheeldon NM, McDevitt DG, McFarlane LC, Lipworth BJ..
ß-adrenoceptor subtypes mediating the metabolic effects of BRL 35135 in man..
Clin Sci Colch, 86 (1994), pp. 331-337
[70]
Pears J, Tuersley R, Sheale R, Millson D, Williams AJ..
ß-adrenoceptor agonist activity of a single oral dose of the novel ß3-agonist ZD 2079 in healthy male volunteers..
Can J Physiol Pharmacol, 72 (1994), pp. 182
[71]
Henny C, Schutz Y, Buckert A, Meylan M, Jequier E, Felber JP..
Thermogenic effect of the new ß-adrenoceptor agonist Ro 16-8714 in healthy male volunteers..
Int J Obesity, 11 (1987), pp. 473-483
[72]
Henny C, Buckert A, Schutz Y, Jequier E, Felber JP..
Comparison of thermogenic activity induced by the new sympathomimetic Ro 16-8714 between normal and obese subjects..
Int J Obesity, 12 (1988), pp. 227-236
[73]
Weyer C, Tataranni PA, Snitker S, Danforth E Jr, Ravussin E..
Increase in insulin action and fat oxidation after treatment with CL 316243, a highly selective ß-adrenoceptor agonist in humans..
Diabetes, 47 (1998), pp. 1555-156
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