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Uso de IGF-I en el tratamiento de la osteoporosis
IGF-I in the therapy of osteoporosis
G. SESMILOa, MD. MDa
a Neuroendocrine Unit, Massachusetts General Hospital. Boston, Massachusetts. EE.UU
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y lo hace especialmente interesante en aquellas formas de osteoporosis en las que existe una disminuci&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea&#46; No obstante&#44; uno de los mayores temores en el uso de IGF-I es su posible papel como agente de transformaci&#243;n neopl&#225;sica&#46; En resumen&#44; aunque IGF-I parece un agente potencial en el tratamiento de la osteoporosis&#44; es necesario llevar a cabo estudios cl&#237;nicos para definir exactamente su papel as&#237; como el perfil de efectos secundarios en su uso a largo plazo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las c&#233;lulas esquel&#233;ticas secretan una variedad de factores de crecimiento con importantes efectos en el ciclo del remodelamiento &#243;seo&#46; Entre ellos&#44; el IGF-I es uno de los factores m&#225;s abundantes presentes en el hueso y con propiedades &#250;nicas que lo diferencian de otras citocinas y factores de crecimiento&#46; El IGF-I es sintetizado por los osteoblastos&#44; actuando de forma autocrina y paracrina en la regulaci&#243;n de los mecanismos celulares implicados en la formaci&#243;n y resorci&#243;n &#243;sea&#46; Este hecho ha abierto grandes expectativas en la posible aplicaci&#243;n de IGF-I en el tratamiento de la osteoporosis&#44; en cuya base etiopatog&#233;nica se encuentra un disbalance entre resorci&#243;n y formaci&#243;n &#243;sea que conduce a la p&#233;rdida de masa &#243;sea y a un aumento en la incidencia de fracturas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Diferentes estudios epidemiol&#243;gicos han sugerido una relaci&#243;n entre valores de IGF-I y masa &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">1-6</span>&#44; y estudios preliminares en humanos sugieren que IGF-I&#44; a la dosis adecuada&#44; es capaz de estimular la formaci&#243;n &#243;sea sin aumentar la resorci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; Este potencial efecto estimulante de la formaci&#243;n &#243;sea es precisamente el aspecto m&#225;s interesante de IGF-I&#44; que lo diferencia de los agentes utilizados por el momento en el tratamiento de la osteoporosis como estr&#243;genos&#44; calcitonina&#44; bifosfonatos o raloxifeno que act&#250;an inhibiendo la resorci&#243;n &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Este art&#237;culo pretende revisar el uso de IGF-I en diferentes modelos cl&#237;nicos y discutir su potencial aplicaci&#243;n en el tratamiento de la osteoporosis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">IGF-I EN EL REMODELAMIENTO &#211;SEO</span></p><p class="elsevierStylePara"> El factor de crecimiento insul&#237;nico tipo I &#40;IGF-I&#41; es uno de los factores de crecimiento m&#225;s abundantes en hueso<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Este polip&#233;ptido es un potente mit&#243;geno y factor de diferenciaci&#243;n en muchos tejidos&#46; La fracci&#243;n &#243;sea de IGF-I procede de la misma producci&#243;n local y tambi&#233;n de la fracci&#243;n circulante&#44; desconoci&#233;ndose la contribuci&#243;n exacta de cada una de ellas en el remodelamiento &#243;seo&#46; La producci&#243;n de IGF-I se halla bajo el control de diferentes factores nutricionales y hormonales&#44; siendo la hormona de crecimiento &#40;GH&#41; uno de sus principales reguladores&#44; aunque estr&#243;genos&#44; andr&#243;genos&#44; hormona paratiroidea &#40;PTH&#41;&#44; calcitriol y glucocorticoides tambi&#233;n afectan su s&#237;ntesis<span class="elsevierStyleSup">1&#44;11&#44;12</span>&#46; El IGF-I circula en sangre unido a sus prote&#237;nas de transporte &#40;IGFBP&#41;&#44; de las que se conocen 6 subtipos que a su vez regulan la actividad biol&#243;gica de IGF-I<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La producci&#243;n de IGFBP tambi&#233;n est&#225; hormonalmente controlada&#44; a&#241;adiendo un factor de complejidad en la interpretaci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas de IGF-I&#44; as&#237; como en su uso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El mecanismo de acci&#243;n de IGF-I en el hueso se ha aclarado parcialmente a partir de estudios en cultivos celulares&#46; El IGF-I es un mit&#243;geno de c&#233;lulas osteobl&#225;sticas que&#44; adem&#225;s&#44; estimula la s&#237;ntesis de matriz &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">14</span> e inhibe la degradaci&#243;n del col&#225;geno<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; No obstante el IGF-I tambi&#233;n estimula la formaci&#243;n y funci&#243;n de c&#233;lulas osteocl&#225;sticas y&#44; por tanto&#44; la resorci&#243;n &#243;sea&#46; El efecto de IGF-I sobre los osteoclastos est&#225; mediado por los osteoblastos<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; As&#237;&#44; IGF-I parece desempe&#241;ar un papel central en el remodelamiento &#243;seo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">IGF-I EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS</span></p><p class="elsevierStylePara"> 1&#46; IGF-I en la osteoporosis senil </p><p class="elsevierStylePara"> La p&#233;rdida de masa &#243;sea relacionada con la edad se caracteriza por un adelgazamiento de las trab&#233;culas &#243;seas que conduce a un aumento en la incidencia de fracturas<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; En estudios histomorfom&#233;tricos se muestra que la edad se asocia con una disminuci&#243;n en la cantidad de matriz &#243;sea sintetizada<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n en la capacidad proliferativa de los precursores osteobl&#225;sticos<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Aunque diferentes mecanismos externos &#40;nutricionales&#44; movilidad&#44; composici&#243;n corporal&#41; e internos &#40;gen&#233;tica&#44; envejecimiento celular&#41; pueden tener un papel&#44; existe cierta evidencia de que diversos factores de crecimiento pueden estar implicados en el mecanismo celular de este proceso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Diversos estudios sugieren que la producci&#243;n de factores de crecimiento en el hueso podr&#237;a estar disminuida con la edad&#46; Estudios epidemiol&#243;gicos han demostrado un descenso paralelo de los valores plasm&#225;ticos de IGF-I con la edad<span class="elsevierStyleSup">1-6</span> y aunque los valores perif&#233;ricos de IGF-I no representan necesariamente el contenido &#243;seo&#44; estudios bi&#243;psicos han confirmado la disminuci&#243;n de IGF-I en el hueso dependiente de la edad&#46; Nicolas et al<span class="elsevierStyleSup">21</span> estudiaron un grupo de 66 muestras bi&#243;psicas de hueso cortical de varones y mujeres&#44; encontrando una reducci&#243;n del 60&#37; en el contenido &#243;seo de IGF-I as&#237; como una reducci&#243;n del 25&#37; en el factor de crecimiento de transformaci&#243;n &#223; &#40;TGF- &#223; &#41; entre la segunda y sexta d&#233;cadas de la vida&#46; Seck et al<span class="elsevierStyleSup">22</span> estudiaron el contenido de IGF-I e IGF-II en la matriz &#243;sea de 533 biopsias de cresta il&#237;aca de mujeres afectadas de c&#225;ncer de mama &#40;estadio inicial&#41;&#46; Adem&#225;s de una relaci&#243;n inversa entre IGF-I y edad&#44; encontraron correlaci&#243;n entre los valores locales de IGF-I y par&#225;metros bioqu&#237;micos e histomorfom&#233;tricos de formaci&#243;n y resorci&#243;n &#243;sea&#44; as&#237; como con el volumen de hueso trabecular&#46; Estos datos sugieren que la disminuci&#243;n de IGF-I en hueso puede desempe&#241;ar un papel en el mecanismo celular de la osteoporosis senil&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Diferentes estudios epidemiol&#243;gicos han demostrado correlaci&#243;n entre valores de IGF-I en plasma y densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41;<span class="elsevierStyleSup">2-5&#44;23-25</span>&#46; Langlois et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> estudiaron la relaci&#243;n entre IGF-I y DMO en 682 varones y mujeres de edad avanzada &#40;72-94 a&#241;os de edad&#41;&#46; El IGF-I se correlacion&#243; con la DMO en el f&#233;mur&#44; el radio y la columna lumbar&#44; aunque esta correlaci&#243;n fue s&#243;lo positiva en mujeres&#46; Otros autores han confirmado estos resultados<span class="elsevierStyleSup">4</span> aunque otros estudios similares han hallado correlaci&#243;n entre IGF-I y DMO en varones<span class="elsevierStyleSup">23-25</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Otro mecanismo que podr&#237;a contribuir a la disminuci&#243;n en la formaci&#243;n &#243;sea asociada a la edad ser&#237;a una respuesta anormal de osteoblastos a los factores de crecimiento locales&#46; Experimentos in vitro<span class="elsevierStyleSup">26</span> han demostrado un decremento en el efecto mit&#243;geno en osteoblastos de algunos factores de crecimiento&#44; como IGF-I y TGF- &#223;&#44; con la edad&#59; estos estudios se han confirmado en modelos animales<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Algunos estudios en humanos han tratado de dilucidar el efecto que tiene la administraci&#243;n de IGF-I sobre par&#225;metros de remodelamiento &#243;seo &#40;tablas 1 y 2&#41;&#46; As&#237;&#44; Ebeling et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> administraron&#44; por v&#237;a subcut&#225;nea&#44; 30&#44; 60&#44; 120 o 180 &#181; g&#47;kg&#47;d&#237;a de IGF-I recombinante a 18 mujeres posmenop&#225;usicas durante 6 d&#237;as constatando una elevaci&#243;n dependiente de la dosis tanto de marcadores de formaci&#243;n &#243;sea &#40;prop&#233;ptido carboxiterminal del procol&#225;geno tipo I &#91;PICP&#93;&#41; como de resorci&#243;n &#40;excreci&#243;n urinaria de piridinolina &#91;PYR&#93; y deoxipiridinolina &#91;DPYR&#93;&#41;&#46; El grupo que recibi&#243; la dosis inferior de IGF-I mostr&#243; un aumento selectivo de par&#225;metros de formaci&#243;n &#243;sea&#46; Se describieron importantes efectos secundarios en los dos grupos de mayor dosis&#46; El efecto dependiente de la dosis de IGF-I ha sido corroborado en otro estudio cl&#237;nico&#46; Ghiron et al<span class="elsevierStyleSup">8</span> compararon el efecto de IGF-I y GH en 16 mujeres de edad avanzada &#40;71&#44;9 &#177; 1&#44;3 a&#241;os&#41; distribuidas en tres grupos de tratamiento&#58; 15 o 60 &#181; g&#47;kg de IGF-I dos veces al d&#237;a o 25 &#181; g&#47;kg&#47;d&#237;a de GH&#46; Los grupos que recibieron GH y dosis alta de IGF-I mostraron aumento en los par&#225;metros de formaci&#243;n y resorci&#243;n &#243;sea&#44; mientras que el grupo que recibi&#243; dosis baja de IGF-I s&#243;lo mostr&#243; aumento en los de formaci&#243;n&#44; confirmando el efecto diferencial de IGF-I sobre el remodelamiento &#243;seo en funci&#243;n de la dosis administrada&#46; En resumen&#44; estudios cl&#237;nicos han demostrado que el IGF-I a dosis adecuadas es capaz de estimular la formaci&#243;n &#243;sea sin aumentar la resorci&#243;n&#44; sugiriendo su utilidad en estados patol&#243;gicos en los que la masa &#243;sea se halla disminuida&#44; especialmente debido a una disminuci&#243;n en la formaci&#243;n &#243;sea&#46; No obstante&#44; la experiencia cl&#237;nica se basa s&#243;lo en estudios a corto plazo y con un reducido n&#250;mero de pacientes&#44; con lo que estos resultados necesitan confirmarse en estudios a largo plazo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> 2&#46; IGF-I en la osteoporosis idiop&#225;tica </p><p class="elsevierStylePara"> El t&#233;rmino &#34;osteoporosis idiop&#225;tica&#34; engloba las formas de osteoporosis en las que no existe causa etiopatog&#233;nica identificable&#44; y afecta tanto a varones como a mujeres&#46; La presentaci&#243;n cl&#237;nica t&#237;pica es en forma de fracturas espont&#225;neas en individuos sin factores de riesgo conocidos de osteoporosis&#46; Diversos autores han encontrado una disminuci&#243;n de los valores plasm&#225;ticos de IGF-I en esta condici&#243;n<span class="elsevierStyleSup">28-30</span>&#46; Ljunghall et al<span class="elsevierStyleSup">28</span> estudiaron un grupo de 12 varones afectados de osteoporosis idiop&#225;tica&#44; encontrando&#44; adem&#225;s de una disminuci&#243;n en los valores plasm&#225;ticos de IGF-I&#44; una correlaci&#243;n de los mismos con la DMO en el radio y la columna lumbar&#44; independientemente de otros factores como la edad o el peso&#46; Reed et al<span class="elsevierStyleSup">29</span> estudiaron el contenido &#243;seo de IGF-I en pacientes afectados de osteoporosis idiop&#225;tica&#44; demostrando una correlaci&#243;n entre concentraciones de IGF-I circulantes y par&#225;metros histomorfom&#233;tricos de formaci&#243;n &#243;sea como&#58; superficie osteobl&#225;stica y tasas de mineralizaci&#243;n y formaci&#243;n &#243;sea&#46; Estos resultados han sido confirmados por otros grupos<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; sugiriendo un posible papel etiol&#243;gico de IGF-I en la osteoporosis idiop&#225;tica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Bas&#225;ndose en estos resultados&#44; Johansson et al<span class="elsevierStyleSup">31</span> realizaron un estudio aleatorizado doble ciego en 12 pacientes afectados de osteoporosis idiop&#225;tica a los que administraron IGF-I recombinante &#40;80 &#181; g&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; durante 7 d&#237;as o GH &#40;2 UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Ambos grupos presentaron un aumento en par&#225;metros de formaci&#243;n &#40;osteocalcina y PICP&#41; y resorci&#243;n &#243;sea &#40;deoxipiridinolina&#41;&#44; aunque los mismos autores advierten que las dosis administradas probablemente fueron altas&#44; pues las concentraciones de IGF-I en plasma durante el tratamiento fueron supranormales &#40;tablas 1 y 2&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En resumen&#44; existen datos que sugieren que IGF-I podr&#237;a tener un papel en el tratamiento de la osteoporosis idiop&#225;tica&#44; pero hacen falta estudios cl&#237;nicos para poder confirmarlo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="327.GIF" width="478" height="246"></img></p><p class="elsevierStylePara"> 3&#46; IGF-I en la osteoporosis de estados hipoestrog&#233;nicos </p><p class="elsevierStylePara"> Estados hipogonadales&#44; tanto en varones como en mujeres&#44; se asocian a osteoporosis&#46; El mecanismo implicado en este tipo de osteoporosis ser&#237;a un exceso de resorci&#243;n &#243;sea no compensado por un aumento en la formaci&#243;n que conduce a la p&#233;rdida de masa &#243;sea&#46; Diversas citocinas y TNF- &#42;  han sido implicados en este proceso<span class="elsevierStyleSup">32-34</span> pero factores de crecimiento locales como IGF-I y TGF- &#223; parecen desempe&#241;ar tambi&#233;n un importante papel<span class="elsevierStyleSup">35-38</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En modelos experimentales de ratas ovariectomizadas&#44; IGF-I ha demostrado tener un efecto positivo en la formaci&#243;n &#243;sea&#46; En este modelo animal&#44; la combinaci&#243;n de IGF-I&#47;IGF-BP-3 tambi&#233;n ha demostrado tener un efecto estimulante de la formaci&#243;n &#243;sea&#44; postul&#225;ndose un perfil farmacocin&#233;tico mejor para este complejo que el de IGF-I solo<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; IGF-I se ha administrado en mujeres posmenop&#225;usicas en dos estudios a corto plazo&#44; previamente comentados en esta revisi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#44; demostrando un efecto positivo como estimulante de formaci&#243;n &#243;sea cuando se administra a determinadas dosis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El IGF-I se ha estudiado en la osteoporosis asociada a la anorexia nerviosa&#44; que ser&#237;a un estado complejo de desnutrici&#243;n e hipoestrogenismo&#46; El mecanismo de osteoporosis en este caso parece combinar un aumento en la resorci&#243;n &#243;sea con una disminuci&#243;n en la formaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span>&#44; y el tratamiento estrog&#233;nico en estos pacientes no parece prevenir la p&#233;rdida de masa &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Grinspoon et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> realizaron un estudio en 23 mujeres afectadas de anorexia nerviosa a quienes administraron IGF-I &#40;30 o 100 &#181; g&#47;kg dos veces al d&#237;a&#41; o placebo&#46; El grupo que recibi&#243; IGF-I a dosis altas mostr&#243; aumento en par&#225;metros tanto de formaci&#243;n como resorci&#243;n &#243;sea&#44; mientras que el grupo que recibi&#243; IGF-I a dosis baja s&#243;lo mostr&#243; aumento en par&#225;metros de formaci&#243;n &#243;sea&#44; sugiriendo un posible papel del IGF-I en la osteopenia que afecta a este tipo de pacientes&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EFECTOS EXTRAOSEOS DE IGF-I</span></p><p class="elsevierStylePara"> Uno de los mayores temores en el uso de IGF-I &#40;y tambi&#233;n de GH como estimulante de IGF-I&#41; en el tratamiento de la osteoporosis hace referencia a sus posibles efectos sist&#233;micos a largo plazo&#46; Es bien conocido que la acromegalia se asocia a una mayor incidencia de tumores malignos&#44; por lo que IGF-I podr&#237;a promover la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas malignas en diferentes tejidos&#46; De hecho&#44; dos estudios epidemiol&#243;gicos como el Physicians Health Study y The Nurses Health Study<span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span> relacionaron el cuartil m&#225;s alto de IGF-I con una mayor incidencia de c&#225;ncer de pr&#243;stata y de mama&#44; respectivamente&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Una forma de evitar los efectos extra&#243;seos de IGF-I ser&#237;a la estimulaci&#243;n de la producci&#243;n &#243;sea de IGF-I selectivamente&#46; Esto parece conseguirse mediante la administraci&#243;n intermitente de PTH&#46; Estudios in vitro demuestran que PTH act&#250;a en osteoblastos induciendo la producci&#243;n local de IGF-I<span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span>&#44; sin que se alteren las concentraciones de IGF-I en el tratamiento a largo plazo con PTH&#46; Lindsay et al<span class="elsevierStyleSup">47</span> estudiaron los efectos del fragmento 1-34 aminoterminal de PTH en 17 mujeres posmenop&#225;usicas en tratamiento estrog&#233;nico en comparaci&#243;n con un grupo control&#46; La PTH fue administrada subcut&#225;neamente en dosis de 25 &#181; g&#47;d&#237;a durante 3 a&#241;os&#46; El grupo tratado con PTH mostr&#243; un aumento del 13&#37; en la DMO vertebral&#44; un 2&#44;7&#37; en cadera y un aumento del 8&#37; en el contenido mineral corporal total&#44; adem&#225;s de una reducci&#243;n en la incidencia de fracturas&#44; confirmando un potente efecto estimulante de formaci&#243;n &#243;sea cuando la PTH se administra a mujeres posmenop&#225;usicas en combinaci&#243;n con tratamiento hormonal sustitutivo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara"> En resumen&#44; IGF-I es un potente factor anab&#243;lico que tiene un papel central en el remodelamiento &#243;seo&#46; Estudios cl&#237;nicos a corto plazo han demostrado que la administraci&#243;n de IGF-I a determinadas dosis tiene un efecto positivo sobre la formaci&#243;n &#243;sea sin aumentar la resorci&#243;n&#44; seg&#250;n par&#225;metros bioqu&#237;micos de remodelamiento &#243;seo&#44; pero a&#250;n quedan por conocer los posibles efectos a largo plazo de un tratamiento con IGF-I&#46; El tratamiento prolongado con PTH&#44; actuando a trav&#233;s de una estimulaci&#243;n de la producci&#243;n de IGF-I en el hueso&#44; ha demostrado tener un efecto notable sobre el aumento de masa &#243;sea&#44; as&#237; como en la disminuci&#243;n en la incidencia de fracturas&#46; En definitiva&#44; IGF-I es un agente potencial en el tratamiento de la osteoporosis&#44; aunque es necesario llevar a cabo estudios cl&#237;nicos a largo plazo para definir su papel exacto as&#237; como su perfil de efectos secundarios&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 15750922
Idioma original: Español
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