El factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-I) es uno de los factores de crecimiento más abundantes en el hueso. Es sintetizado por las células osteoblásticas, actuando de forma paracrina y autocrina en la regulación de los mecanismos celulares implicados en el mantenimiento de la masa ósea. Diferentes estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre las concentraciones de IGF-I y la densidad mineral ósea, y estudios biópsicos han confirmado una correlación entre el contenido óseo de IGF-I y la masa ósea. La administración de IGF-I recombinante en estudios clínicos a corto plazo ha demostrado un incremento selectivo de parámetros de formación ósea cuando IGF-I es administrado a determinadas dosis. Este efecto lo diferencia de las opciones terapéuticas actuales para el tratamiento de la osteoporosis que actúan sobre la resorción ósea, y lo hace especialmente interesante en aquellas formas de osteoporosis en las que existe una disminución de la formación ósea. No obstante, uno de los mayores temores en el uso de IGF-I es su posible papel como agente de transformación neoplásica. En resumen, aunque IGF-I parece un agente potencial en el tratamiento de la osteoporosis, es necesario llevar a cabo estudios clínicos para definir exactamente su papel así como el perfil de efectos secundarios en su uso a largo plazo.
Las células esqueléticas secretan una variedad de factores de crecimiento con importantes efectos en el ciclo del remodelamiento óseo. Entre ellos, el IGF-I es uno de los factores más abundantes presentes en el hueso y con propiedades únicas que lo diferencian de otras citocinas y factores de crecimiento. El IGF-I es sintetizado por los osteoblastos, actuando de forma autocrina y paracrina en la regulación de los mecanismos celulares implicados en la formación y resorción ósea. Este hecho ha abierto grandes expectativas en la posible aplicación de IGF-I en el tratamiento de la osteoporosis, en cuya base etiopatogénica se encuentra un disbalance entre resorción y formación ósea que conduce a la pérdida de masa ósea y a un aumento en la incidencia de fracturas.
Diferentes estudios epidemiológicos han sugerido una relación entre valores de IGF-I y masa ósea1-6, y estudios preliminares en humanos sugieren que IGF-I, a la dosis adecuada, es capaz de estimular la formación ósea sin aumentar la resorción7,8. Este potencial efecto estimulante de la formación ósea es precisamente el aspecto más interesante de IGF-I, que lo diferencia de los agentes utilizados por el momento en el tratamiento de la osteoporosis como estrógenos, calcitonina, bifosfonatos o raloxifeno que actúan inhibiendo la resorción ósea9. Este artículo pretende revisar el uso de IGF-I en diferentes modelos clínicos y discutir su potencial aplicación en el tratamiento de la osteoporosis.
IGF-I EN EL REMODELAMIENTO ÓSEO
El factor de crecimiento insulínico tipo I (IGF-I) es uno de los factores de crecimiento más abundantes en hueso10. Este polipéptido es un potente mitógeno y factor de diferenciación en muchos tejidos. La fracción ósea de IGF-I procede de la misma producción local y también de la fracción circulante, desconociéndose la contribución exacta de cada una de ellas en el remodelamiento óseo. La producción de IGF-I se halla bajo el control de diferentes factores nutricionales y hormonales, siendo la hormona de crecimiento (GH) uno de sus principales reguladores, aunque estrógenos, andrógenos, hormona paratiroidea (PTH), calcitriol y glucocorticoides también afectan su síntesis1,11,12. El IGF-I circula en sangre unido a sus proteínas de transporte (IGFBP), de las que se conocen 6 subtipos que a su vez regulan la actividad biológica de IGF-I13. La producción de IGFBP también está hormonalmente controlada, añadiendo un factor de complejidad en la interpretación de las concentraciones plasmáticas de IGF-I, así como en su uso.
El mecanismo de acción de IGF-I en el hueso se ha aclarado parcialmente a partir de estudios en cultivos celulares. El IGF-I es un mitógeno de células osteoblásticas que, además, estimula la síntesis de matriz ósea14 e inhibe la degradación del colágeno15. No obstante el IGF-I también estimula la formación y función de células osteoclásticas y, por tanto, la resorción ósea. El efecto de IGF-I sobre los osteoclastos está mediado por los osteoblastos16. Así, IGF-I parece desempeñar un papel central en el remodelamiento óseo.
IGF-I EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
1. IGF-I en la osteoporosis senil
La pérdida de masa ósea relacionada con la edad se caracteriza por un adelgazamiento de las trabéculas óseas que conduce a un aumento en la incidencia de fracturas17,18. En estudios histomorfométricos se muestra que la edad se asocia con una disminución en la cantidad de matriz ósea sintetizada19, así como una disminución en la capacidad proliferativa de los precursores osteoblásticos20. Aunque diferentes mecanismos externos (nutricionales, movilidad, composición corporal) e internos (genética, envejecimiento celular) pueden tener un papel, existe cierta evidencia de que diversos factores de crecimiento pueden estar implicados en el mecanismo celular de este proceso.
Diversos estudios sugieren que la producción de factores de crecimiento en el hueso podría estar disminuida con la edad. Estudios epidemiológicos han demostrado un descenso paralelo de los valores plasmáticos de IGF-I con la edad1-6 y aunque los valores periféricos de IGF-I no representan necesariamente el contenido óseo, estudios biópsicos han confirmado la disminución de IGF-I en el hueso dependiente de la edad. Nicolas et al21 estudiaron un grupo de 66 muestras biópsicas de hueso cortical de varones y mujeres, encontrando una reducción del 60% en el contenido óseo de IGF-I así como una reducción del 25% en el factor de crecimiento de transformación ß (TGF- ß ) entre la segunda y sexta décadas de la vida. Seck et al22 estudiaron el contenido de IGF-I e IGF-II en la matriz ósea de 533 biopsias de cresta ilíaca de mujeres afectadas de cáncer de mama (estadio inicial). Además de una relación inversa entre IGF-I y edad, encontraron correlación entre los valores locales de IGF-I y parámetros bioquímicos e histomorfométricos de formación y resorción ósea, así como con el volumen de hueso trabecular. Estos datos sugieren que la disminución de IGF-I en hueso puede desempeñar un papel en el mecanismo celular de la osteoporosis senil.
Diferentes estudios epidemiológicos han demostrado correlación entre valores de IGF-I en plasma y densidad mineral ósea (DMO)2-5,23-25. Langlois et al3 estudiaron la relación entre IGF-I y DMO en 682 varones y mujeres de edad avanzada (72-94 años de edad). El IGF-I se correlacionó con la DMO en el fémur, el radio y la columna lumbar, aunque esta correlación fue sólo positiva en mujeres. Otros autores han confirmado estos resultados4 aunque otros estudios similares han hallado correlación entre IGF-I y DMO en varones23-25.
Otro mecanismo que podría contribuir a la disminución en la formación ósea asociada a la edad sería una respuesta anormal de osteoblastos a los factores de crecimiento locales. Experimentos in vitro26 han demostrado un decremento en el efecto mitógeno en osteoblastos de algunos factores de crecimiento, como IGF-I y TGF- ß, con la edad; estos estudios se han confirmado en modelos animales27.
Algunos estudios en humanos han tratado de dilucidar el efecto que tiene la administración de IGF-I sobre parámetros de remodelamiento óseo (tablas 1 y 2). Así, Ebeling et al7 administraron, por vía subcutánea, 30, 60, 120 o 180 µ g/kg/día de IGF-I recombinante a 18 mujeres posmenopáusicas durante 6 días constatando una elevación dependiente de la dosis tanto de marcadores de formación ósea (propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I [PICP]) como de resorción (excreción urinaria de piridinolina [PYR] y deoxipiridinolina [DPYR]). El grupo que recibió la dosis inferior de IGF-I mostró un aumento selectivo de parámetros de formación ósea. Se describieron importantes efectos secundarios en los dos grupos de mayor dosis. El efecto dependiente de la dosis de IGF-I ha sido corroborado en otro estudio clínico. Ghiron et al8 compararon el efecto de IGF-I y GH en 16 mujeres de edad avanzada (71,9 ± 1,3 años) distribuidas en tres grupos de tratamiento: 15 o 60 µ g/kg de IGF-I dos veces al día o 25 µ g/kg/día de GH. Los grupos que recibieron GH y dosis alta de IGF-I mostraron aumento en los parámetros de formación y resorción ósea, mientras que el grupo que recibió dosis baja de IGF-I sólo mostró aumento en los de formación, confirmando el efecto diferencial de IGF-I sobre el remodelamiento óseo en función de la dosis administrada. En resumen, estudios clínicos han demostrado que el IGF-I a dosis adecuadas es capaz de estimular la formación ósea sin aumentar la resorción, sugiriendo su utilidad en estados patológicos en los que la masa ósea se halla disminuida, especialmente debido a una disminución en la formación ósea. No obstante, la experiencia clínica se basa sólo en estudios a corto plazo y con un reducido número de pacientes, con lo que estos resultados necesitan confirmarse en estudios a largo plazo.
2. IGF-I en la osteoporosis idiopática
El término "osteoporosis idiopática" engloba las formas de osteoporosis en las que no existe causa etiopatogénica identificable, y afecta tanto a varones como a mujeres. La presentación clínica típica es en forma de fracturas espontáneas en individuos sin factores de riesgo conocidos de osteoporosis. Diversos autores han encontrado una disminución de los valores plasmáticos de IGF-I en esta condición28-30. Ljunghall et al28 estudiaron un grupo de 12 varones afectados de osteoporosis idiopática, encontrando, además de una disminución en los valores plasmáticos de IGF-I, una correlación de los mismos con la DMO en el radio y la columna lumbar, independientemente de otros factores como la edad o el peso. Reed et al29 estudiaron el contenido óseo de IGF-I en pacientes afectados de osteoporosis idiopática, demostrando una correlación entre concentraciones de IGF-I circulantes y parámetros histomorfométricos de formación ósea como: superficie osteoblástica y tasas de mineralización y formación ósea. Estos resultados han sido confirmados por otros grupos30, sugiriendo un posible papel etiológico de IGF-I en la osteoporosis idiopática.
Basándose en estos resultados, Johansson et al31 realizaron un estudio aleatorizado doble ciego en 12 pacientes afectados de osteoporosis idiopática a los que administraron IGF-I recombinante (80 µ g/kg/día) durante 7 días o GH (2 UI/m2). Ambos grupos presentaron un aumento en parámetros de formación (osteocalcina y PICP) y resorción ósea (deoxipiridinolina), aunque los mismos autores advierten que las dosis administradas probablemente fueron altas, pues las concentraciones de IGF-I en plasma durante el tratamiento fueron supranormales (tablas 1 y 2).
En resumen, existen datos que sugieren que IGF-I podría tener un papel en el tratamiento de la osteoporosis idiopática, pero hacen falta estudios clínicos para poder confirmarlo.
3. IGF-I en la osteoporosis de estados hipoestrogénicos
Estados hipogonadales, tanto en varones como en mujeres, se asocian a osteoporosis. El mecanismo implicado en este tipo de osteoporosis sería un exceso de resorción ósea no compensado por un aumento en la formación que conduce a la pérdida de masa ósea. Diversas citocinas y TNF- * han sido implicados en este proceso32-34 pero factores de crecimiento locales como IGF-I y TGF- ß parecen desempeñar también un importante papel35-38.
En modelos experimentales de ratas ovariectomizadas, IGF-I ha demostrado tener un efecto positivo en la formación ósea. En este modelo animal, la combinación de IGF-I/IGF-BP-3 también ha demostrado tener un efecto estimulante de la formación ósea, postulándose un perfil farmacocinético mejor para este complejo que el de IGF-I solo39. IGF-I se ha administrado en mujeres posmenopáusicas en dos estudios a corto plazo, previamente comentados en esta revisión7,8, demostrando un efecto positivo como estimulante de formación ósea cuando se administra a determinadas dosis.
El IGF-I se ha estudiado en la osteoporosis asociada a la anorexia nerviosa, que sería un estado complejo de desnutrición e hipoestrogenismo. El mecanismo de osteoporosis en este caso parece combinar un aumento en la resorción ósea con una disminución en la formación40,41, y el tratamiento estrogénico en estos pacientes no parece prevenir la pérdida de masa ósea42. Grinspoon et al41 realizaron un estudio en 23 mujeres afectadas de anorexia nerviosa a quienes administraron IGF-I (30 o 100 µ g/kg dos veces al día) o placebo. El grupo que recibió IGF-I a dosis altas mostró aumento en parámetros tanto de formación como resorción ósea, mientras que el grupo que recibió IGF-I a dosis baja sólo mostró aumento en parámetros de formación ósea, sugiriendo un posible papel del IGF-I en la osteopenia que afecta a este tipo de pacientes.
EFECTOS EXTRAOSEOS DE IGF-I
Uno de los mayores temores en el uso de IGF-I (y también de GH como estimulante de IGF-I) en el tratamiento de la osteoporosis hace referencia a sus posibles efectos sistémicos a largo plazo. Es bien conocido que la acromegalia se asocia a una mayor incidencia de tumores malignos, por lo que IGF-I podría promover la proliferación de células malignas en diferentes tejidos. De hecho, dos estudios epidemiológicos como el Physicians Health Study y The Nurses Health Study43,44 relacionaron el cuartil más alto de IGF-I con una mayor incidencia de cáncer de próstata y de mama, respectivamente.
Una forma de evitar los efectos extraóseos de IGF-I sería la estimulación de la producción ósea de IGF-I selectivamente. Esto parece conseguirse mediante la administración intermitente de PTH. Estudios in vitro demuestran que PTH actúa en osteoblastos induciendo la producción local de IGF-I45,46, sin que se alteren las concentraciones de IGF-I en el tratamiento a largo plazo con PTH. Lindsay et al47 estudiaron los efectos del fragmento 1-34 aminoterminal de PTH en 17 mujeres posmenopáusicas en tratamiento estrogénico en comparación con un grupo control. La PTH fue administrada subcutáneamente en dosis de 25 µ g/día durante 3 años. El grupo tratado con PTH mostró un aumento del 13% en la DMO vertebral, un 2,7% en cadera y un aumento del 8% en el contenido mineral corporal total, además de una reducción en la incidencia de fracturas, confirmando un potente efecto estimulante de formación ósea cuando la PTH se administra a mujeres posmenopáusicas en combinación con tratamiento hormonal sustitutivo.
CONCLUSIONES
En resumen, IGF-I es un potente factor anabólico que tiene un papel central en el remodelamiento óseo. Estudios clínicos a corto plazo han demostrado que la administración de IGF-I a determinadas dosis tiene un efecto positivo sobre la formación ósea sin aumentar la resorción, según parámetros bioquímicos de remodelamiento óseo, pero aún quedan por conocer los posibles efectos a largo plazo de un tratamiento con IGF-I. El tratamiento prolongado con PTH, actuando a través de una estimulación de la producción de IGF-I en el hueso, ha demostrado tener un efecto notable sobre el aumento de masa ósea, así como en la disminución en la incidencia de fracturas. En definitiva, IGF-I es un agente potencial en el tratamiento de la osteoporosis, aunque es necesario llevar a cabo estudios clínicos a largo plazo para definir su papel exacto así como su perfil de efectos secundarios.