El déficit de hormona de crecimiento (GH) del adulto en el contexto de un hipopituitarismo se asocia a un aumento de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Entre los factores que podrían justificar este mayor riesgo están las alteraciones en el metabolismo lipoproteico y la hiperhomocisteinemia.
Objetivo: Determinar en pacientes con déficit de GH del adulto la prevalencia de dislipemia, de valores de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) superiores a los deseables, y de lipoproteína(a) (Lp[a]) y homocisteína (Hcy), tanto en situación basal como tras tratamiento sustitutivo con GH.
Material y métodos: A 12 pacientes (8 mujeres) adultos (de edades entre 21 y 47 años) con déficit de GH del adulto y adecuada sustitución del resto de la función hipofisaria, se les determinaron en ayunas colesterol total (CT), triglicéridos (TG), colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), lipoproteína(a) y homocisteína. Estas determinaciones se realizaron antes y después de 6 o 12 meses de tratamiento sustitutivo con GH (0,125 UI/kg peso por semana durante un mes seguido de 0,25 UI/kg peso por semana en inyecciones diarias por vía subcutánea); en los primeros 6 meses los pacientes fueron aleatorizados doble ciego a recibir placebo o GH, mientras que entre los meses 7 y 12 todos recibieron GH. Se estimó la prevalencia de hiper-CT (CT > 6,2 mmol/l), hiper-TG (TG > 2,25 mmol/l), hipoalfalipoproteinemia (cHDL < 0,9 mmol/l en varones y < 1,16 mmol/l en mujeres), valores de cLDL superiores a los deseables (> 3,4 mmol/l), de hiper-Lp(a) (> 30 mg/l) y de hiper-Hcy (> 12 µ mol/l).
Resultados: Nueve de los 12 pacientes (75%) tenían alguna anomalía lipídica antes del tratamiento: elevación de colesterol total en 5, de triglicéridos en tres, de lipoproteína(a) en cuatro, de homocisteína en dos, y reducción del cHDL en cuatro; 7 pacientes tenían valores de cLDL superiores a los deseables. En los 6 meses que recibieron placebo (n = 7) se observó un empeoramiento del perfil lipídico con elevaciones significativas del CT (de 5,53 ± 1,06 a 6,05 ± 1,41 mmol/l; p < 0,05), de cLDL (de 3,59 ± 0,78 a 4,23 ± 1,27 mmol/l; p < 0,05), de Lp(a) (25,36 ± 18,33 a 28,94 ± 17,19 mg/dl; p < 0,05), y de Hcy (6,81 ± 1,99 a 7,1 ± 1,38 µ mol/l; p < 0,05). En cambio durante el tratamiento con GH (6 meses en 7 casos, y 12 meses en cinco) no hubo cambios en los parámetros lipídicos analizados, con excepción de un incremento de Lp(a) a los 12 meses (18,73 ± 22,40 a 29,97 ± 26,37 mg/dl; p < 0,05). En 2 casos hubo elevación de Hcy, que se normalizó a los 6 meses y persistía elevado en un paciente al final del estudio.
Conclusiones: Se confirma un perfil lipídico de alto riesgo aterogénico en el déficit de GH del adulto. Tras tratamiento sustitutivo con GH se observó un incremento de la Lp(a). Los efectos del tratamiento con GH fueron superiores a los obtenidos con placebo, aunque no se consiguió mejora en el perfil lipídico. Ello probablemente se justifica por el reducido número de pacientes estudiados durante un corto período de tiempo.
Palabras clave: Déficit de GH del adulto. Riesgo aterogénico. Colesterol. Triglicéridos. Lipoproteína(a). Homocisteína
La deficiencia de hormona de crecimiento (GH) del adulto (DGHA) se asocia con mayor mortalidad vascular, sobre todo cerebrovascular, que es globalmente 3,4 veces más frecuente que la esperada, y hasta 6,7 veces más en mujeres de menos de 55 años1. Varios factores de riesgo cardiovascular son más prevalentes en los pacientes con hipopituitarismo, como por ejemplo la dislipemia2 y la hipertensión arterial en algunos3, aunque no en todos los estudios4. Asimismo, estos pacientes tienen mayor índice cintura/cadera con descenso de la masa magra corporal5, incremento de la resistencia insulínica periférica6, frecuencia aumentada de la intolerancia a la glucosa7,8 y descenso de la actividad fibrinolítica plasmática. Estas anomalías pueden mejorar tras tratamiento sustitutivo con GH2,5,9. Todo ello hace pensar que la carencia de GH puede ser la responsable, al menos en parte, de la aterogénesis precoz que se presenta en el hipopituitarismo, más que una sustitución subóptima con hidrocortisona, tiroxina o esteroides gonadales.
Las anomalías del perfil lipídico descritas en la DGHA son varias y se caracterizan por un incremento de colesterol total (CT) a expensas de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), de triglicéridos (TG), de apolipoproteína B (Apo B)10-12 y un descenso del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y de apolipoproteína A-1 (Apo A1)2,3,13-15. Aunque tras instituir tratamiento sustitutivo con GH se han descrito mejorías, también se ha observado empeoramiento de algún componente, como por ejemplo la elevación de la lipoproteína(a) Lp(a) tras 610-12 o 12 meses de tratamiento con GH10,16, siendo la respuesta similar en pacientes con fenotipo de Apo(a) de alto y bajo peso molecular16. Otros autores sólo describen un aumento de Lp(a) tras GH en aquellos pacientes que basalmente tenían una Lp(a) > 20 mg/dl17. Finalmente, la hiperhomocisteinemia moderada se considera un factor de riesgo cardiovascular independiente18, y la información de que se dispone en la actualidad sobre su relación con la DGHA es muy escasa19.
En este estudio se han analizado el perfil lipídico y las concentraciones de la Lp(a) y la homocisteína (Hcy), en un grupo de 12 pacientes con déficit de GH evaluados basalmente y tras recibir GH durante 6 o 12 meses, en un ensayo clínico aleatorizado con placebo, doble ciego.
MATERIAL Y MÉTODO
Doce pacientes (8 mujeres) participaron, tras firmar el consentimiento informado, en un ensayo clínico con hormona de crecimiento humana recombinante (Genotonorm®). Su edad oscilaba entre los 21 y 47 años; 2 pacientes habían sido tratados con GH durante la adolescencia pero llevaban más de 2 años sin tratamiento al iniciar el estudio. El ensayo fue aleatorizado con placebo, doble ciego, de forma que durante los primeros 6 meses los pacientes recibieron placebo (grupo 1) o GH (grupo 2), seguido de GH en todos durante los meses 7 a 12. La dosis de GH inicial fue de 0,125 UI/kg por semana repartida en 7 inyecciones diarias, dosis que se dobló a las 4 semanas. En caso de retención de líquidos, síndrome del túnel carpiano o elevación excesiva de la concentración circulante de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-I), la dosis de GH se redujo aproximadamente a la mitad; esto fue necesario en 4 pacientes (uno del grupo 1 y tres del grupo 2).
La carencia de GH se había detectado al menos 12 meses antes y se demostró por una respuesta de GH inferior a 5 ng/ml tras estimulación con hipoglucemia insulínica o con 1 mg de glucagón s.c. Todos los pacientes presentaban al menos otro déficit hormonal hipofisario y recibían tratamiento sustitutivo (estable desde al menos 6 meses) con hidrocortisona, L-tiroxina, esteroides sexuales o desmopresina, según precisaran. La causa del hipopituitarismo era un craneofaringioma (n = 3), un prolactinoma (n = 3), un síndrome de Sheehan (n = 2), un adenoma no funcionante (n = 1), un traumatismo craneoencefálico (n = 1), una silla turca vacía (n = 1) y un disgerminoma hipotalámico (n = 1). En 3 pacientes la carencia de GH se había iniciado en la infancia (dos del grupo 1 y uno del grupo 2).
Antes de iniciar el tratamiento con GH, así como a los 6 y 12 meses, se determinaron los índices de masa corporal (IMC) y de cintura/cadera, y se procedió a extraer muestras de sangre tras 12 h de ayuno nocturno para analizar CT, TG, cLDL, cHDL, Lp(a) y Hcy. Las concentraciones de CT y TG se midieron con métodos enzimáticos-colorimétricos comerciales (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza) en un analizador Hitachi 911. El cHDL se midió con un método comercial directo sin precipitación, usando sulfato de alfaciclodextrina, cloruro de magnesio, y esterasa y oxidasa de colesterol pretratada con polietilenglicol para medir específicamente cHDL, incluso en presencia de otras lipoproteínas (Roche Diagnostics). El cLDL se calculó con la fórmula de Friedewald20, ya que en todos los casos los TG eran inferiores a 3,45 mmol/l. La Lp(a) se analizó por ELISA y la Hcy por HPLC utilizándose un detector fluorimétrico para la cuantificación21.
Los puntos de corte utilizados para definir la dislipemia fueron los del National Cholesterol Education Program: CT > 6,2 mmol/l, TG > 2,25 mmol/, cHDL < 0,9 mmol/l en varones y < 1,16 mmol/ en mujeres. Se consideraron como deseables valores de cLDL < 3,4 mmol/l, y se consideró hiper-Lp(a) valores > 30 mg/dl e hiper-Hcy valores > 21 µ mol/l21. En ambos grupos (1 y 2) se compararon las cifras basales con las obtenidas a los 6 y 12 meses. Asimismo, se compararon los valores a los 6 meses de los grupos 1 (tratado con placebo) y 2 (tratado con GH).
Los datos se presentan como media ± desviación estándar. Se compararon los datos evolutivos (basal, 6 y 12 meses) de los pacientes mediante un test de Wilcoxon para las variables cuantitativas de distribución no normal (TG y Lp[a]), o mediante una prueba de la t de Student para datos apareados para las variables con distribución normal (CT, cHDL, cLDL, Hcy, IMC e índice cintura/cadera). Para comparar los datos de ambos grupos a los 6 meses se utilizó la U de Mann-Whitney. El nivel de significación estadística se estableció en 0,05.
RESULTADOS
Nueve de los 12 pacientes (75%) tenían alguna anomalía lipídica antes del tratamiento: elevación de CT en cinco (42%), y de TG en tres (25%), de Lp(a) en cuatro (33%), de Hcy en dos (17%), y reducción de cHDL en cuatro (33%). El 58,3% de los pacientes (n = 7) tenían concentraciones de cLDL superiores a las deseables. Las concentraciones medias de los diferentes parámetros se presentan en las tablas 1 y 2.
En el grupo de pacientes que recibieron placebo durante los primeros 6 meses (grupo 1; n = 7) se observó un empeoramiento del perfil lipídico con elevaciones significativas de CT (p < 0,05), de cLDL (p < 0,05), de Lp(a) (p < 0,05), de Hcy (p < 0,05) (tabla 1). En cambio, durante el tratamiento con GH (6 meses en los 7 casos del grupo placebo y tras 6 y 12 meses en los 5 pacientes tratados durante 1 año) no hubo cambios en los parámetros lipídicos analizados, con excepción de un incremento de Lp(a) en el grupo tratado durante 12 meses (p < 0,05). Tampoco observamos modificaciones en los niveles de Hcy.
En el grupo 1 se observó a los 6 meses un incremento del IMC respecto al basal (27,6 ± 3,54 kg/m2 frente a 28,7 ± 4,3 kg/m2; p = 0,05), pero a los 12 meses el IMC no difería del de los meses previos (28,5 ± 4,7 kg/m2). No se observaron variaciones significativas en el índice cintura/cadera, ni en el perímetro de la cintura a lo largo del estudio en los 2 grupos, ni tampoco en el IMC en el grupo 2. No se halló correlación entre el incremento de IMC observado en el grupo 1 a los 6 meses, y el aumento de CT, cLDL, Lp(a) y Hcy.
No se hallaron diferencias significativas al comparar los parámetros correspondientes a los 6 meses entre los pacientes de los grupos 1 y 2.
DISCUSION
En esta pequeña serie de pacientes con falta de GH, en el contexto de hipopituitarismo adecuadamente sustituido, detectamos dislipemia en 75% de ellos. La alteración más prevalente fue la hipercolesterolemia (42%), mientras que en torno a un cuarto de los pacientes tenían hipertrigliceridemia, y un tercio hiper-Lp(a) e hipoalfalipoproteinemia. Por otra parte, casi el 60% de los pacientes requerían tratamiento específico de la dislipemia, atendiendo a las concentraciones de cLDL. Estas prevalencias son muy similares a las detectadas en series más largas3 (el 77% de dislipemia global con un 68% de hipertrigliceridemia y un 42% de hipercolesterolemia), y significativamente mayor a la descrita en estudios epidemiológicos de muestras de la población general como el PROCAM22. En el estudio MONICA llevado a cabo en Suecia, Rosén et al23 describen hipertrigliceridemia en los pacientes con DGHA, sin diferencias en los valores de colesterol. En el Reino Unido, dos trabajos independientes han encontrado más casos de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia en pacientes con hipopituitarismo que en la población general14,15. También se describe un descenso de cHDL13,15, de Apo A12,13,14 y elevación de Apo B2,13-15. Este perfil de riesgo cardiovascular se presenta tanto en varones como en mujeres. Esta dislipemia del hipopituitarismo persiste al sustituir la función tiroidea, suprarrenal y gonadal24, lo que lleva a pensar que la falta de GH causa este perfil lipídico desfavorable.
Las concentraciones elevadas de lípidos en la DGHA parecen estar relacionadas con un incremento en la síntesis hepática de Apo B y una reducción de su catabolismo. Aunque al administrar GH exógena puede observarse inicialmente un discreto aumento de Apo B de LDL, esta situación es claramente superada por un incremento en su aclaramiento, gracias al aumento del número de receptores de LDL5,25,26.
La mejoría del perfil lipídico, y por lo tanto del riesgo aterogénico, al sustituir la falta de GH se ha demostrado en varios ensayos clínicos y series5,11-13,15-17,23,25. Si bien se describe un incremento de Lp(a), este hecho, teóricamente no deseable desde el punto de vista cardiovascular, se ve notoriamente superado por el descenso de los TG, cLDL y el incremento de cHDL, factores cuya relación con el riesgo cardiovascular está mucho más establecida.
En el presente estudio, el tratamiento con GH no modificó favorablemente el perfil lipídico, mientras que durante el tratamiento con placebo existe un deterioro del mismo. Este deterioro del perfil lipídico se asoció con un incremento del IMC, pero no observamos correlaciones entre los incrementos del IMC y los diferentes parámetros lipídicos analizados. El hecho de no haber observado mejoría en ningún parámetro probablemente se explique por el reducido número de pacientes incluidos en este estudio, junto con el seguimiento limitado. Además, 3 de los 5 pacientes tratados durante 12 meses con GH (grupo 2) y uno de los siete tratados durante 6 meses (grupo 1) precisaron una reducción de la dosis de GH al presentar retención hídrica y síndrome del túnel carpiano. Esto probablemente se deba a que todos ellos iniciaron la DGHA en la edad adulta, mientras que los casos de inicio en la edad infantil toleran dosis más altas sin tantos efectos secundarios13. Otra diferencia descrita es que en los pacientes que iniciaron la DGHA en la edad adulta disminuyen los valores de cLDL a los 6 meses de tratar con GH, lo que no ocurre en los pacientes que arrastran su déficit de GH desde la infancia13. Nuestros resultados confirman que las concentraciones de Lp(a) se incrementan en los pacientes con DGHA tratados con GH10-12,16,17, sin que quede claro el mecanismo por el cual ocurre este incremento. Finalmente, en cuanto a la Hcy no observamos tampoco variaciones tras el tratamiento con GH, de forma similar a lo descrito por Abdu et al19.
Concluimos que los pacientes con DGHA presentan un perfil lipídico de alto riesgo aterogénico. El tratamiento con GH no consigue mejorar el perfil lipídico en el tiempo de duración del estudio, aunque su efecto es beneficioso, si tenemos en cuenta la evolución del tratamiento con placebo. Las concentraciones de Hcy no se modificaron al iniciar el tratamiento con GH.
