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Genética de la hipertensión arterial
Genetics of arterial hypertension
E. POCH LOPEZ DE BRIÑASa
a Servicio de Nefrología. Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer. Hospital Clínic. Barcelona
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ya que la concordancia de presi&#243;n arterial es mayor en los hijos biol&#243;gicos que en los adoptados<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Debido a esta contribuci&#243;n importante de la herencia en los valores de presi&#243;n arterial&#44; un enfoque gen&#233;tico se perfila como el m&#225;s apropiado para identificar &#40;factor&#40;es&#41; causal&#40;es&#41; primario&#40;s&#41; de la HTA esencial&#46; Adem&#225;s de esta influencia importante de la herencia&#44; la presi&#243;n arterial es un rasgo multifactorial porque no se segrega en familias con un patr&#243;n de tipo mendeliano y porque otros factores pueden determinarla de forma significativa &#40;edad&#44; sexo&#44; masa corporal&#44; ingesta de sal&#44; etc&#46;&#41;&#46; La distribuci&#243;n continua&#44; unimodal&#44; de la presi&#243;n arterial apoya la hip&#243;tesis de la participaci&#243;n de varios genes en su fisiopatolog&#237;a&#46; As&#237;&#44; se estima que la base gen&#233;tica de la HTA se encuentra en variaciones de diversos genes&#44; en la que cada uno de los cuales tendr&#237;a efectos relativamente peque&#241;os e independientes&#44; aunque aditivos &#40;trastorno polig&#233;nico&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En la actualidad no disponemos de informaci&#243;n sobre qu&#233; genes se encuentran involucrados&#44; as&#237; como la importancia relativa de cada uno en cuanto a sus efectos sobre la presi&#243;n arterial&#44; ni tampoco de las hip&#243;teticas interacciones entre los diferentes genes y los factores ambientales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una primera aproximaci&#243;n respecto al conocimiento de los factores gen&#233;ticos en la HTA que ha demostrado ser eficaz es el estudio de genes candidatos en subgrupos de enfermos con hipertensi&#243;n en los que &#233;sta se transmite claramente de forma mendeliana &#40;tabla 1&#41;&#46; Estas formas de hipertensi&#243;n son monog&#233;nicas y&#44; aunque raras&#44; la identificaci&#243;n de los genes causales ha dilucidado algunos mecanismos moleculares que pueden ser de gran ayuda para entender la fisiopatolog&#237;a de la HTA esencial&#46; A continuaci&#243;n se describen diferentes formas de hipertensi&#243;n monog&#233;nica en las que el mecanismo molecular se ha elucidado en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; Al final se considerar&#225; brevemente el papel de la gen&#233;tica en el estudio de la fisiopatolog&#237;a de la HTA esencial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONG&#201;NITA</span></p><p class="elsevierStylePara">Las v&#237;as sint&#233;ticas de hormonas esteroideas a partir de colesterol en las gl&#225;ndulas suprarrenales se regulan por una serie de enzimas cuya expresi&#243;n selectiva da lugar a la s&#237;ntesis de aldosterona en la zona glomerulosa&#44; a cortisol en la zona fasciculada&#44; y andr&#243;genos y estr&#243;genos en la zona reticular&#46; Se han descrito defectos cong&#233;nitos de pr&#225;cticamente todas las enzimas de estas rutas sint&#233;ticas que dan lugar a diferentes formas de hiperplasia suprarrenal cong&#233;nita heredadas en forma autos&#243;mica recesiva&#46; De todas ellas&#44; s&#243;lo dos cursan con hipertensi&#243;n arterial y exceso del mineralocorticoide deoxicorticosterona &#40;DOC&#41;&#58; el d&#233;ficit de 11-&#223;-hidroxilasa &#40;gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP11B1</span>&#41; y el d&#233;ficit de 17-&#42;-hidroxilasa &#40;gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP17</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; &#201;stas fueron las primeras formas mendelianas de hipertensi&#243;n en las que el mecanismos molecular fue detectado despu&#233;s de que los genes responsables se clonaran y se identificaran las mutaciones causales&#46; Hay que tener en cuenta que son formas muy raras&#44; ya que en el 90&#37; de los casos de hiperplasia suprarrenal cong&#233;nita se deben a un d&#233;ficit de 21-hidroxilasa&#44; que no cursa con hipertensi&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="288.GIF" width="476" height="136"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">D&#233;ficit de 11-&#223;-hidroxilasa <span class="elsevierStyleItalic">&#40;CYP11B1&#41;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Debido a este d&#233;ficit enzim&#225;tico&#44; la s&#237;ntesis de cortisol queda abolida y esto comporta un aumento de la liberaci&#243;n de ACTH debido al bloqueo del <span class="elsevierStyleItalic">feed-back</span> negativo&#46; Adem&#225;s&#44; este trastorno bloquea la conversi&#243;n de DOC en aldosterona y favorece un desv&#237;o de gran parte de la actividad sint&#233;tica a la producci&#243;n de andr&#243;genos&#46; Por ello&#44; el cuadro se puede identificar en la infancia por la presencia de masculinizaci&#243;n de genitales externos en ni&#241;as&#44; pubertad precoz en varones y cierre precoz de ep&#237;fisis y&#44; por tanto&#44; talla baja en ambos<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La hipertensi&#243;n generalmente es leve a moderada&#44; aunque se han descrito complicaciones org&#225;nicas de la misma precoces en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Si bien la DOC tiene efecto mineralocorticoide&#44; &#233;ste es relativamente d&#233;bil&#44; por lo que se cree que el mecanismo por el cual produce hipertensi&#243;n e hipopotasemia es a trav&#233;s de la generaci&#243;n de metabolitos<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico se confirma por las concentraciones elevadas de 11-deoxicortisol y DOC en orina y plasma&#46; El gen que codifica la 11-&#223;-hidroxilasa&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CYP11B1</span>&#44; se localiza en el cromosoma 8q21 y estudios gen&#233;ticos han detectado hasta 20 mutaciones diferentes&#44; que comportan la p&#233;rdida de funci&#243;n de la enzima en pacientes con el s&#237;ndrome cl&#225;sico<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El tratamiento consiste en la administraci&#243;n de glucocorticoides&#44; 10-30 mg&#47;d&#237;a para suprimir la ACTH&#44; con lo que se controla la hipertensi&#243;n y la hipopotasemia&#44; y permite un crecimiento correcto del paciente&#46; En caso de hipertensi&#243;n de larga evoluci&#243;n puede ser necesario a&#241;adir espironolactona&#44; amiloride o antagonistas del calcio para normalizar la presi&#243;n arterial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha descrito en algunos pacientes hipertensos adultos un patr&#243;n que sugiere un defecto parcial de la enzima&#44; con valores elevados de DOC tanto basal como tras estimulaci&#243;n con ACTH&#44; indicando que defectos incompletos de esta enzima podr&#237;an hallarse en algunos pacientes adultos diagnosticados de HTA esencial&#46; Aunque no se han publicado estudios gen&#233;ticos en pacientes con estas formas intermedias&#44; se ha observado que algunos tienen mutaciones que&#44; si bien no anulan la funci&#243;n de la enzima&#44; s&#237; la reducen en grado diverso<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">D&#233;ficit de 17-&#42;-hidroxilasa <span class="elsevierStyleItalic">&#40;CYP17&#41;</span></span></p><p class="elsevierStylePara">Al contrario que el anterior&#44; este cuadro cursa con un d&#233;ficit de hormonas sexuales dando lugar a masculinizaci&#243;n incompleta en varones y amenorrea primaria en mujeres&#44; ya que el defecto enzim&#225;tico se manifiesta tambi&#233;n en las g&#243;nadas&#46; Por ello&#44; no se suele reconocer el cuadro hasta que el paciente llega a la edad pospuberal&#44; ya que las mujeres prepuberales parecen normales y los varones presentan genitales externos indistinguibles de las hembras&#46; Este d&#233;ficit enzim&#225;tico tambi&#233;n impide la s&#237;ntesis de cortisol&#44; con lo que los valores de ACTH aumentan de forma considerable&#46; Con todo ello&#44; la s&#237;ntesis se desv&#237;a totalmente a la producci&#243;n de grandes cantidades de DOC y corticosterona&#44; que con su efecto mineralocorticoide conducen al desarrollo de hipertensi&#243;n moderada-severa e hipopotasemia<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Debido a que la corticosterona es un precursor de la aldosterona&#44; se pueden encontrar valores altos de esta &#250;ltima&#46; Sin embargo&#44; en la mayor&#237;a de casos&#44; las concentraciones de aldosterona son bajas&#46; Para ello&#44; se ha postulado que la excesiva retenci&#243;n salina provocada por la DOC inhibe el sistema renina-angiotensina&#44; que es el regulador principal de la aldosterona&#44; o bien existe un defecto asociado en la sintetasa de aldoste rona&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico se realiza por el hallazgo de valores elevados de DOC pero reducidos de 11-deoxicortisol en plasma y orina&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">CYP17</span> se localiza en el cromosoma 10q 24&#44; y hasta la actualidad se han detectado unas 18 mutaciones diferentes que&#44; en general&#44; causan p&#233;rdida de funci&#243;n enzim&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; aunque se han descrito algunas que permiten cierta funci&#243;n de la enzima y se asocian a cuadros cl&#237;nicos leves<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Al igual que en el caso anterior&#44; el tratamiento consiste en la administraci&#243;n de glucocorticoides con o sin espironolactona o amiloride&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERALDOSTERONISMO SENSIBLE A CORTICOIDES</span></p><p class="elsevierStylePara">El hiperaldosteronismo sensible a glucocorticoides &#40;<span class="elsevierStyleItalic">glucocorticoid suppresible aldosteronism&#44; GSA&#41;</span> es un trastorno autos&#243;mico dominante caracterizado por hipertensi&#243;n moderada-severa desde la infancia y que cursa con concentraciones elevadas de aldosterona y disminuidos de renina&#46; En las familias afectadas hay una incidencia elevada de hemorragia cerebral a edades tempranas&#46; Los pacientes afectados presentan una excreci&#243;n muy elevada de los metabolitos tetrah&#237;dro de dos hormonas esteroideas que en condiciones normales se elimina en cantidades m&#237;nimas&#58; 18-oxocortisol y 18-hidroxicortisol&#46; La elevaci&#243;n de 18-oxocortisol es el marcador bioqu&#237;mico m&#225;s constante de esta entidad&#44; y la relaci&#243;n entre esta metabolito y la aldosterona en orina es superior a 2&#44; cuando la normal es menor de 0&#44;2&#46; La caracter&#237;stica que define el GSA es que la secreci&#243;n de aldosterona y de los esteroides an&#243;malos est&#225; regulada por la ACTH en lugar de la angiotensina II&#44; su principal regulador fisiol&#243;gico<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios de ligamiento gen&#233;tico en familias en las que la clasificaci&#243;n fenot&#237;pica se basaba en la excreci&#243;n an&#243;ma la de 18-oxocortisol se centraron en un &#225;rea del cromoso ma 8 que albergaba dos genes candidatos&#58; el de la sinteta sa de aldosterona <span class="elsevierStyleItalic">&#40;CYP11B2&#41;</span> y el de la 11-&#223;-hidroxilasa <span class="elsevierStyleItalic">&#40;CYP11B1&#41;</span>&#44; ambos con una identidad del 95&#37; en la secuencia de ADN<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; El primero regula la s&#237;ntesis de aldosterona y se expresa en la zona glomerulosa de la gl&#225;ndula suprarrenal&#46; El segundo regula la s&#237;ntesis de cortisol y se expresa en la zona fasciculada&#46; Estudios gen&#233;ticos demostraron que algunos pacientes con GSA presentan una mutaci&#243;n que induce una recombinaci&#243;n asim&#233;trica entre el gen que codifica la CYP11B2 y el gen que codifica la CYP11B1&#46; De esta recombinaci&#243;n resulta un gen quim&#233;rico duplicado que consiste en la fusi&#243;n de la secuencia 5&#39; &#40;reguladora&#41; de CYP11B1 con la 3&#39; &#40;codificadora&#41; de la CYP11B2<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; As&#237;&#44; la secuencia reguladora de CYP11B1 hace que el gen se exprese ect&#243;picamente en la zona fasciculada&#44; bajo la regulaci&#243;n de la ACTH&#44; y lleve a la s&#237;ntesis de aldosterona por la secuencia codificadora de CYP11B2&#46; Al ser la ACTH la que controla la secreci&#243;n de aldosterona&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">feed back</span> negativo mediado por la renina y la angiotensina II no es operativo en esta enfermedad&#44; y en cambio s&#237; lo es la supresi&#243;n de la ACTH tras administrar dexametasona&#46; La s&#237;ntesis de los esteroides an&#243;malos caracter&#237;sticos de GSA se debe a la acci&#243;n de la enzima sobre el cortisol en la zona fasciculada&#46; El exceso de aldosterona lleva a un aumento de la reabsorci&#243;n de Na y agua y&#44; en consecuencia&#44; a la hipertensi&#243;n dependiente del volumen&#44; con supresi&#243;n de renina y angiotensina II<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Debido a que la determinaci&#243;n de 18-oxocortisol no se realiza de forma rutinaria en la mayor&#237;a de laboratorios&#44; hoy por hoy es m&#225;s sencillo realizar el diagn&#243;stico gen&#233;tico mediante Southern blotting o PCR<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span> si existe la sospecha fundada &#40;afectaci&#243;n familiar&#44; etc&#46;&#41;&#46; As&#237;&#44; poder detectar a estos pacientes o familiares de riesgo con un test gen&#233;tico relativamente simple permitir&#225; aplicar un tratamiento espec&#237;fico&#44; en este caso con glucocorticoides para reducir la s&#237;ntesis de aldosterona y controlar la hipertensi&#243;n&#46; La diferenciaci&#243;n con los adenomas suprarrenales productores de aldosterona a veces es dif&#237;cil&#44; ya que en muy raras ocasiones los pacientes con adenomas excretan 18-oxocortisol&#44; tienen agregaci&#243;n familiar y pueden responder a los corticoides&#46; Por otro lado&#44; algunos pacientes con GSA pueden volverse resistentes a los corticoides por mecanismos actualmente desconocidos&#46; Como regla general&#44; en los pacientes con adenoma la relaci&#243;n de 18-oxocortisol&#47;aldosterona no es superior a 1&#44; al contrario que los pacientes con GSA&#46; El tratamiento inicial en adultos consiste en dexametasona 1-2 mg&#47;d&#237;a&#44; y con ello se obtiene una respuesta r&#225;pida en d&#237;as&#46; En ni&#241;os&#44; hay que tener en cuenta el efecto adverso de los corticoides sobre el crecimiento&#44; pero si el tratamiento est&#225; indicado&#44; se recomienda la dosis m&#237;nima eficaz de hidrocortisona&#46; De forma alternativa&#44; se pueden utilizar antagonistas de la aldosterona como la espironolactona&#44; o inhibidores del canal epitelial de sodio como el amiloride&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SINDROME DE EXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDES</span></p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de exceso aparente de mineralocorticoides&#44; seudoaldosteronismo&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">apparent mineralocorticoid excess</span> &#40;AME&#41;&#44; es una forma de hipertensi&#243;n moderada-severa de aparici&#243;n temprana&#44; dependiente del volumen y&#44; por tanto&#44; con valores de renina disminuidos&#46; Pero a diferencia de los pacientes con GSA&#44; los valores de aldosterona son muy bajos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En estos pacientes existe una tendencia a la alcalosis metab&#243;lica e hipopotasemia&#44; y es frecuente observar retraso en el crecimiento intrauterino<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Este s&#237;ndrome infrecuente se transmite de forma autos&#243;mica recesiva&#44; y los pacientes afectados presentan &#250;nicamente una relaci&#243;n de cortisol&#47; cortisona en orina elevada y una vida media de cortisol plasm&#225;tico elevada<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Si bien el cortisol tiene una actividad mineralocorticoide <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> unas 300 veces inferior a la aldosterona&#44; es conocido que <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> tiene una capacidad equipotente a la aldosterona de activar al receptor renal de mineralocorticoides&#46; Esto es debido a que la estructura molecular del receptor de mineralocorticoides es muy similar a la del receptor de glucocorticoides&#46; Como hay mucho m&#225;s &#40;100-1&#46;000x&#41; cortisol que aldosterona en la circulaci&#243;n&#44; los tejidos que de forma fisiol&#243;gica deben responder selectivamente a mineralocorticoides &#40;t&#250;bulo distal del ri&#241;&#243;n&#41; disponen de un sistema para evitar que el cortisol active el receptor mineralocorticoide&#46; Este sistema consiste en la enzima 11-&#223;-hidroxisteroide dehidrogenasa &#40;11-HSD&#41;&#44; que metaboliza el cortisol en cortisona&#44; la cual no tiene afinidad por el receptor de mineralocorticoides<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los hallazgos bioqu&#237;micos en estos pacientes orientaban a que el AME pudiera estar producido por un d&#233;ficit de esta enzima<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; El patr&#243;n distintivo es una relaci&#243;n entre tetrahidrocortisol &#43; alotetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona en orina aumentada&#46; Adem&#225;s&#44; existe una forma adquirida de hipertensi&#243;n con unas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas similares al AME que se produce por la ingesta en cantidades importantes de regaliz o de carbenoxolona&#44; compuestos que contienen &#225;cido glicirret&#237;nico&#44; el cual inhibe la 11-HSD&#46; El problema qued&#243; resuelto despu&#233;s de que se clonara el gen que cosifica la isoforma renal espec&#237;fica de la 11-HSD&#44; <span class="elsevierStyleItalic">HSD11K&#44; </span>que se localiza en el cromosoma 16q22<span class="elsevierStyleSup">3&#44;16</span>&#46; Hasta la fecha se han detectado 11 mutaciones diferentes en este gen en pacientes con AME que producen diversos grados de p&#233;rdida de funci&#243;n enzim&#225;tica de la 11-HSD&#44; y se correlacionan bien con los hallazgos bioqu&#237;micos<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Todos los pacientes descritos menos uno son portadores de mutaciones homozigotas&#44; por lo que es de esperar que la prevalencia de mutaciones en la poblaci&#243;n general sea baja&#46; Adem&#225;s&#44; curiosamente los heterozigotos son asintom&#225;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque no existe tratamiento espec&#237;fico&#44; estos pacientes pueden ser controlados mediante bloqueo del receptor mineralocorticoide con antagonistas competitivos&#44; como la espironolactona&#44; o bien con inhibidores del canal epitelial de sodio como el amiloride&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SINDROME DE LIDDLE</span></p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Liddle consiste en un trastorno familiar autos&#243;mico dominante que cursa con hipertensi&#243;n moderada-severa&#44; hipopotasemia por p&#233;rdida renal de potasio&#44; alcalosis metab&#243;lica y expansi&#243;n del plasma&#44; por lo que se asocia con valores reducidos de renina y aldosterona&#44; y en el que no se han detectado otros mineralocorticoides circulantes&#46; La presencia de hipopotasemia y alcalosis metab&#243;lica orienta hacia un trastorno de la reabsorci&#243;n de sodio en la nefrona distal&#44; donde la reabsorci&#243;n de sodio se relaciona de forma indirecta con la excreci&#243;n de potasio&#46; Prueba de ello es que este trastorno se corrige con la administraci&#243;n de triamterene o amiloride&#44; diur&#233;ticos inhibidores del canal de sodio de la nefrona distal&#44; pero no se modifica con la administraci&#243;n de espironolactona&#44; diur&#233;tico antagonista de la aldosterona&#46; Adem&#225;s&#44; como quiera que este cuadro se corrige con trasplante renal&#44; estamos ante un trastorno intr&#237;nseco del ri&#241;&#243;n&#46; Estudios de ligamiento gen&#233;tico en familias afectadas de s&#237;ndrome de Liddle<span class="elsevierStyleSup">17</span> localizaron el gen responsable en un &#225;rea del cromosoma 16&#46; En dicha &#225;rea es donde se encuentran los genes que codifican las subunidades &#223; y &#42; del canal epitelial de sodio sensible a amiloride<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Este canal fue clonado en 1993 y se sabe que est&#225; constituido por&#44; al menos&#44; tres subunidades distintas&#44; &#42;&#44; &#223; y &#42;&#44; que son necesarias para su funcionamiento correcto<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En el ri&#241;&#243;n&#44; el canal epitelial de sodio se localiza en la membrana apical del t&#250;bulo colector cortical y&#44; al ser regulado por la aldosterona&#44; es responsable de la mayor&#237;a de la reabsorci&#243;n neta de sodio&#46; El estudio de las subunidades &#223; y &#42; del canal epitelial de sodio en los pacientes afectados de s&#237;ndrome de Liddle dio como resultado el descubrimiento de diversas mutaciones&#44; todas ellas localizadas en una zona rica en residuos de prolina en el extremo carboxilo terminal&#44; intracelular&#44; de dichas unidades que ten&#237;an como consecuencia la supresi&#243;n de 45 a 75 amino&#225;cidos<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; Estas mutaciones no se hallaron en una poblaci&#243;n control de 250 sujetos&#46; Desde el punto de vista fisiopatol&#243;gico&#44; estas mutaciones deber&#237;an comportar un aumento de la actividad del canal&#44; con el consiguiente aumento de la reabsorci&#243;n de sodio e hipertensi&#243;n dependiente del volumen&#46; La expresi&#243;n funcional de las subunidades del canal de sodio en las que se han reproducido <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> estas mutaciones ha podido demostrar esta hip&#243;tesis&#46; Cuando el canal epitelial de sodio se expresaba con las mutaciones experimentales en las subunidades &#223; o &#42;&#44; se observaba un aumento considerable de la corriente de sodio comparada con la expresi&#243;n del canal nativo<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; por lo que nos encontramos ante mutaciones que comportan una ganancia de funci&#243;n&#44; al parecer a trav&#233;s de un aumento de canales activos expresados en la membrana apical y de un aumento de la conductividad por canal&#46; De esta forma se ha podido deducir que las subunidades &#223; y &#42; del canal ejercen un control negativo sobre su actividad&#44; aunque el mecanismo preciso de esta regulaci&#243;n todav&#237;a no se conoce&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El descubrimiento del mecanismo molecular del s&#237;ndrome de Liddle ha puesto de manifiesto la importancia capital del canal epitelial de sodio en la regulaci&#243;n de la presi&#243;n arterial&#46; Esta importancia se ve reforzada por la reciente descripci&#243;n de que mutaciones inactivantes en la subunidad &#42; y &#223; del canal epitelial de sodio son la causa del seudohipoaldosteronismo tipo I<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Se trata de un trastorno autos&#243;mico recesivo que cursa con p&#233;rdida salina&#44; hipotensi&#243;n severa&#44; hiperpotasemia&#44; acidosis metab&#243;lica y elevaci&#243;n de renina y aldosterona&#46; Por ello&#44; se ha postulado que variantes moleculares del canal de sodio pueden participar en la g&#233;nesis de la hipertensi&#243;n arterial esencial&#44; sobre todo la sensible a la sal&#44; debido a la existencia de variantes polim&#243;rficas de este gen<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">SINDROME DE GORDON</span></p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Gorson es una forma de hipertensi&#243;n arterial que se caracteriza por la presencia de hiperpotasemia con funci&#243;n renal normal&#46; Se trata de un trastorno cong&#233;nito de probable transmisi&#243;n autos&#243;mica dominante&#46; La hipertensi&#243;n es dependiente del volumen y&#44; por tanto&#44; cursa con renina indetectable y aldosterona plasm&#225;tica normal-baja<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Por ello&#44; tambi&#233;n se ha denominado seudohipoaldosteronismo tipo II&#46; Las concentraciones de aldosterona descienden a valores muy bajos cuando el potasio plasm&#225;tico se corrige con resinas de intercambio i&#243;nico&#46; Adem&#225;s&#44; estos pacientes presentan asociada una acidosis metab&#243;lica hiperclor&#233;mica que generalmente es leve y explicable por los valores elevados de potasio plasm&#225;tico&#46; Algunos pacientes presentan debilidad muscular debido a la hiperpotasemia&#44; aunque lo habitual es que la hiperpotasemia sea muy bien tolerada a pesar de valores de 6&#44;7 mEq&#47;l<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La excreci&#243;n renal de potasio responde a la administraci&#243;n de mineralocorticoides en la mayor&#237;a de pacientes&#44; lo que sugiere un defecto tubular renal localizado proximalmente al lugar de acci&#243;n de la aldosterona&#44; que es el t&#250;bulo colector cortical&#46; As&#237;&#44; desde las descripciones originales del cuadro&#44; se observ&#243; que los valores de retina y aldosterona aumentan y con ello la kaliuresis si la expansi&#243;n de volumen se corrige con la restricci&#243;n salina o de diur&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una caracter&#237;stica importante de estos pacientes es que responden muy bien y de forma r&#225;pida al tratamiento con dosis bajas de diur&#233;ticos del tipo de las tiazidas&#44; llegando en la mayor&#237;a de casos a normalizar todas las alteraciones bioqu&#237;micas presentes&#46; Tan buena es la respuesta&#44; que a dosis habituales de tiazidas algunos pacientes pueden presentar alcalosis metab&#243;lica hipopotas&#233;mica&#46; Hay que tener en cuenta que despu&#233;s de suprimir el diur&#233;tico&#44; la reaparici&#243;n de las anomal&#237;as bioqu&#237;micas propias del s&#237;ndrome de Gordon puede tardar desde semanas hasta meses&#44; hecho que ha dificultado en ocasiones el diagn&#243;stico&#46; La respuesta favorable a tiazidas ha situado el cotransportador electroneuro Na-Cl sensible a tiazidas&#44; localizado en el t&#250;bulo contorneado distal como mol&#233;cula candidata en este s&#237;ndrome&#44; de forma que una hiperfunci&#243;n de este transportador explicar&#237;a gran parte del fenotipo de estos pacientes&#46; No obstante&#44; un reciente an&#225;lisis de ligamiento en familias afectadas de este s&#237;ndrome descart&#243; de forma razonable el cotransportador Na-Cl sensible a tiazidas como gen causal<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; se ha descrito que en algunos pacientes la excreci&#243;n de potasio es resistente a la acci&#243;n de la aldosterona end&#243;gena o a la administraci&#243;n de mineralocorticoides&#46; En estos pacientes&#44; la infusi&#243;n de aniones no reabsorbibles&#44; como el sulfato de sodio&#44; produce de forma esperada kaliuria&#44; cosa que no ocurre con la infusi&#243;n de cloruro&#46; Esto sugiere la existencia de un <span class="elsevierStyleItalic">shunt</span> de cloro en el t&#250;bulo cortical conector&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En algunos pacientes estudiados con el m&#233;todo de aclaramiento de litio se ha detectado un aumento de la reabsorci&#243;n proximal de sodio inusual en un estado de hipervolemia&#46; En estos pacientes&#44; la reabsorci&#243;n distal de sodio se encuentra reducida como ser&#237;a de esperar en un estado de hipoaldosteronismo&#46; Asimismo&#44; se ha imputado a tal efecto un trastorno en la regulaci&#243;n o en la acci&#243;n del p&#233;ptido natriur&#233;tico atrial y de prostaglandinas de acci&#243;n vasodilatadora y natriur&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por todo ello&#44; la fisiopatolog&#237;a del s&#237;ndrome de Gordon es&#44; hoy por hoy&#44; poco conocida y es muy probable que se trate de la expresi&#243;n fenot&#237;pica de una o varias anomal&#237;as moleculares&#46; De acuerdo con esto&#44; recientemente<span class="elsevierStyleSup">23</span> se ha reportado ligamiento gen&#233;tico del s&#237;ndrome con los <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> 1q31-42 y 17p11-q21&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GEN&#201;TICA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL ESENCIAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Un problema importante del an&#225;lisis de una enfermedad compleja como es la HTA esencial es la potencia relativamente baja de los an&#225;lisis de ligamiento gen&#233;tico para definir de forma aceptablemente precisa <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> cromos&#243;micos de los cuales no se tiene una informaci&#243;n previa<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; As&#237;&#44; hoy por hoy&#44; el conocimiento de la fisiolog&#237;a y de la fisiopatolog&#237;a de factores que regulan la presi&#243;n arterial&#44; as&#237; como una serie de genes capaces de producir HTA monog&#233;nica&#44; nos sirve para definir <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> gen&#233;ticos candidatos que pueden utilizarse en estudios de ligamiento utilizando modelos espec&#237; ficos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro enfoque consiste en el rastreo total del genoma&#46; El rastreo del genoma no parte de ning&#250;n conocimiento <span class="elsevierStyleItalic">a priori&#44;</span> sino que trata de disecar rasgos cuantitativos&#44; en este caso PA&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> gen&#233;ticos discretos&#44; denominados QTL <span class="elsevierStyleItalic">&#40;quantitative trait loci&#41;&#44;</span> que puedan ser responsables de estos rasgos<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; En el caso de la HTA&#44; se han realizado diversos estudios en modelos experimentales<span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span> &#40;s&#243;lo muy recientemente se ha empezado a aplicar en patolog&#237;a humana&#41;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; que indica regiones cromos&#243;micas concretas susceptibles de participar en la regulaci&#243;n de la presi&#243;n arterial&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="288A.GIF" width="229" height="168"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los m&#233;todos para identificar determinantes gen&#233;ticos de HTA a partir de genes o <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> candidatos consisten b&#225;sicamente en estudios de ligamiento en familias o en pares de hermanos afectados&#44; en estudios de asociaci&#243;n y en estudios de desequilibrio poblacional<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Los estudios de ligamiento en familias han servido para identificar los genes causales de diferentes formas monog&#233;nicas de hipertensi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Los estudios de desequilibrio poblacional son en la actualidad poco usados en patolog&#237;a cardiovascular&#44; aunque tienen como ventaja la homogeneidad gen&#233;tica de poblaciones aisladas&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se han realizado an&#225;lisis de ligamiento de algunos genes candidatos en familias con HTA con el empleo de marcadores informativos&#44; siendo uno de los m&#233;todos m&#225;s utilizados el estudio de hermanos afectados&#46; En &#233;l se compara la concordancia de alelos entre hermanos afectados de la enfermedad con aquella esperada en caso de segregaci&#243;n independiente entre marcador y fenotipo&#46; Este m&#233;todo constituye un enfoque muy &#250;til en enfermedades complejas multifactoriales como es el caso de la HTA esencial&#44; en la que&#44; adem&#225;s&#44; al ser de aparici&#243;n tard&#237;a&#44; se hace dif&#237;cil el estudio en familias&#46; Los estudios de asociaci&#243;n asumen que si un alelo en un <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> concreto es responsable de una enfermedad&#44; los individuos con la enfermedad deber&#237;an poseer dicho alelo con una frecuencia superior a la de los controles<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Los estudios de asociaci&#243;n son capaces de detectar efectos gen&#233;ticos m&#225;s sutiles&#44; a veces dif&#237;cilmente reconocibles por estudios de ligamiento<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Parece que el enfoque ideal es la combinaci&#243;n del m&#233;todo de hermanos afectados con el de asociaci&#243;n caso-control&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se han realizado algunos estudios de ligamiento en hermanos afectados de familias hipertensas y estudios de asociaci&#243;n entre genes candidatos y HTA&#46; En la tabla 2 se indica una relaci&#243;n de genes candidatos de HTA evaluados en los &#250;ltimos a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Esta tabla es s&#243;lo orientativa ya que&#44; en general&#44; existe mucha disparidad en los resultados de diferentes estudios&#46; Ello es debido a que el estudio de la participaci&#243;n de genes candidatos en la g&#233;nesis de la HTA est&#233; dificultada&#44; en gran parte&#44; por la heterogeneidad de la poblaci&#243;n hipertensa&#44; por la complejidad de la enfermedad y por el tama&#241;o y representatividad de las muestras estudiadas&#46; En cuanto a la heterogeneidad de la poblaci&#243;n hipertensa&#44; en principio&#44; la elecci&#243;n de fenotipos intermedios que identifiquen subgrupos espec&#237;ficos de hipertensos se traducir&#237;a en un mayor grado de homogeneidad&#46; Se consideran fenotipos intermedios aquellos que presentan una agregaci&#243;n familiar&#44; preferentemente de transmisi&#243;n mendeliana&#59; deben tener significado fisiopatol&#243;gico con la enfermedad a la que se quieren relacionar y&#44; en el caso de rasgos cuantitativos&#44; su distribuci&#243;n deber&#237;a ser bimodal para poder distinguir bien entre afectados y no afectados&#46; Ejemplos de fenotipos intermedios asociados a la HTA esencial son&#58; una elevaci&#243;n del contratransporte Na-Li en c&#233;lulas circulantes&#44; una excreci&#243;n urinaria baja de kalikre&#237;na&#44; el &#237;ndice de masa corporal<span class="elsevierStyleSup">29</span> o la no modulaci&#243;n&#44; y la falta de respuesta vascular renal a una infusi&#243;n de angiotensina II<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A continuaci&#243;n se comentan brevemente dos ejemplos de lo que han aportado los estudios con genes candidatos de HTA esencial para ilustrar las principales dificultades y cuestiones cr&#237;ticas a las que puede enfrentarse el dise&#241;o e interpretaci&#243;n de este tipo de estudios&#46; Dos de los genes m&#225;s estudiados han sido el del angiotensin&#243;geno y el de la enzima conversiva de la angiotensina &#40;ECA&#41;&#46; Aunque se ha descrito ligamiento y asociaci&#243;n entre variantes moleculares&#44; concretamente el polimorfismo M235T del gen del angiotensin&#243;geno y HTA esencial en diversas poblaciones<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; los resultados son discordantes<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; La importancia fisiopatol&#243;gica de este hallazgo estriba en que esta variante molecular se asocia a valores plasm&#225;ticos del angiotensin&#243;geno m&#225;s elevados<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; posteriormente apoyado por el hallazgo de que la presi&#243;n arterial en ratones est&#225; determinada por el n&#250;mero de copias del gen de angiotensin&#243;geno&#46; Un metaan&#225;lisis reciente sobre 5&#46;493 pacientes demuestra que el alelo 235T del gen del angiotensin&#243;geno se asocia significativamente a hipertensi&#243;n con un riesgo relativo de 1&#44;20<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; El riesgo relativo ascend&#237;a a 1&#44;42 cuando se seleccionaban los casos con historia familiar positiva de HTA&#44; a 1&#44;47 cuando se consideraban los casos de HTA m&#225;s graves&#44; y a 1&#44;39 cuando se seleccionaban los casos que proven&#237;an de centros de referencia en comparaci&#243;n a los seleccionados de la poblaci&#243;n general<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El gen de la ECA humano se encuentra localizado en el cromosoma 17q23&#46; Se ha descrito un polimorfismo en dicho gen que consiste en la presencia &#40;inserci&#243;n&#44; I&#41; o ausencia &#40;delecci&#243;n&#44; D&#41; de un fragmento de 287 pares de bases en el intr&#243;n 16 de dicho gen&#44; con la particularidad de que explica un 47&#37; de la variabilidad fenot&#237;pica de ECA plasm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Concretamente&#44; el alelo D se encuentra asociado a unos valores plasm&#225;ticos de ECA aumentados&#46; A pesar de la relaci&#243;n entre polimorfismo I&#47;D y valores plasm&#225;ticos de ECA en humanos&#44; Jeunemaitre et al no encontraron ligamiento entre el gen de la ECA y HTA en pares de hermanos afectados de Utah &#40;EE&#46;UU&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; En la mayor&#237;a de los estudios de asociaci&#243;n caso-control &#233;sta ha sido negativa<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Por el contrario&#44; en estudios poblacionales m&#225;s recientes&#44; realizados con m&#225;s de 1&#46;000 sujetos&#44; se ha demostrado asociaci&#243;n y ligamiento del gen de la ECA con HTA esencial &#250;nicamente en la poblaci&#243;n masculina<span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span>&#46; As&#237;&#44; en un estudio sobre m&#225;s de 3&#46;000 participantes del estudio de Framingham&#44; en los Estados Unidos&#44; se demuestra que el genotipo DD se asocia a HTA s&#243;lo en varones<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; con un riesgo relativo de 1&#44;59 despu&#233;s de ajustar por &#237;ndice de masa corporal&#44; diabetes&#44; tabaquismo&#44; ingesta de enol y la presencia de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46; Esta relaci&#243;n era significativa&#44; sobre todo siguiendo un modelo de herencia recesivo o aditivo&#46; Tomando la presi&#243;n arterial como variable continua&#44; la presi&#243;n arterial diast&#243;lica era significativamente m&#225;s elevada en los sujetos varones DD &#40;81&#44;6 mmHg&#41; que en los DI &#40;80&#44;9 mmHg&#41; o los II &#40;79&#44;6 mmHg&#41;<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Adem&#225;s&#44; utilizando el modelo de hermanos afectados se demostraba un ligamiento entre presi&#243;n arterial diast&#243;lica y polimorfismo I&#47;D de la ECA en varones y no en mujeres o en la muestra considerada globalmente&#46; Esto viene a reforzar previos hallazgos de asociaci&#243;n entre la actividad plasm&#225;tica de la ECA y la presi&#243;n arterial en varones pero no en mujeres<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Adem&#225;s&#44; estos resultados han sido corroborados en otro estudio poblacional realizado en otra regi&#243;n de los Estados Unidos&#44; con 1&#46;488 pares de hermanos<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha considerado que la reproducibilidad de estas asociaciones en poblaciones de etnia diferente es importante de cara a extraer conclusiones&#44; aunque tambi&#233;n hay que tener en cuenta que diferentes resultados en distintas etnias pueden deberse a diferencias en la distribuci&#243;n de genotipos en las poblaciones control&#46; As&#237;&#44; aunque estudios en poblaciones de origen asi&#225;tico han resultado negativos<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span>&#44; se ha hallado una asociaci&#243;n entre el alelo D y HTA en una muestra de origen afrocaribe&#241;a<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los estudios de asociaci&#243;n son muy sensibles al tama&#241;o de la muestra y a la elecci&#243;n de un grupo control adecuado<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; As&#237;&#44; la frecuencia del genotipo DD en controles en los diferentes estudios publicados va del 17<span class="elsevierStyleSup">43</span> a 39&#37;<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; indicando que la selecci&#243;n de los controles no ha sido &#243;ptima en todos los estudios&#46; Otro problema que se presenta es el metodol&#243;gico&#44; ya que si la t&#233;cnica no se emplea apropiadamente o no se realiza una amplificaci&#243;n espec&#237;fica para la zona de inserci&#243;n&#44; pueden existir errores importantes en la genotipificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; se ha de tener en cuenta que es muy probable que el polimorfismo I&#47;D de la ECA&#44; localizado en un intr&#243;n del gen&#44; no sea causante de la enfermedad en s&#237; misma&#46; Por el contrario&#44; por el mismo principio en el que se basa el an&#225;lisis de ligamiento gen&#233;tico&#44; puede existir un desequilibrio de ligamiento&#44; bien con una mutaci&#243;n dentro del gen de la ECA que sea patog&#233;nicamente relevante&#44; bien con otro gen candidato de HTA que se encuentre cercano&#46; En este caso&#44; el polimorfismo I&#47;D actuar&#237;a como mero marcador gen&#233;tico&#46; En individuos no relacionados&#44; este desequilibrio se mantiene s&#243;lo si el marcador y la mutaci&#243;n causal est&#225;n pr&#243;ximos en el cromosoma&#44; aunque depende tambi&#233;n de la frecuencia relativa de los alelos&#46; La mezcla de diferentes poblaciones hace que el desequilibrio de ligamiento entre marcadores gen&#233;ticos y genes causales desaparezca&#44; y esto limita la utilidad del marcador gen&#233;tico&#46; Por este motivo&#44; algunos autores estudian poblaciones aisladas en las que es m&#225;s probable que se mantengan ligados marcador gen&#233;tico y mutaci&#243;n causal &#40;un desequilibrio poblacional&#44; tal como se ha comentado anteriormente&#41;&#46; Si bien el papel del polimorfismo I&#47;D de la ECA en la HTA requiere m&#225;s estudios&#44; existen diversas evidencias que sugieren que el alelo D es un factor de riesgo para desarrollar complicaciones de la HTA&#44; como hipertrofia ventricular izquierda&#44; microalbuminuria&#44; lesi&#243;n renal y retinopat&#237;a<span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span>&#46; La base te&#243;rica estriba en diversos estudios fisiol&#243;gicos que han demostrado un papel del sistema renina-angiotensina en los procesos de hipertrofia y proliferaci&#243;n vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; los avances de la biolog&#237;a y la gen&#233;tica moleculares han permitido resolver y conocer mecanismos de diversas formas de hipertensi&#243;n que&#44; aunque raras&#44; pueden ayudar a la comprensi&#243;n de la fisiopatolog&#237;a de la HTA esencial&#46; Una situaci&#243;n diferente es el estudio de factores gen&#233;ticos como posibles participantes en la patogenia de la HTA esencial&#46; En este caso&#44; los avances son menos representativos debido a diversos problemas metodol&#243;gicos&#44; como son el estudio de etnias diferentes&#44; la representatividad de las muestras estudiadas&#44; la potencia estad&#237;stica de los estudios y la naturaleza polig&#233;nica y compleja de la HTA esencial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Este trabajo ha sido apoyado por una beca del Fondo de Investigaciones Sanitarias&#44; FIS 98&#47;0255&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 15750922
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