BASES GENÉTICAS DE LA HIPERTENSION ARTERIAL
Los determinantes de la hipertensión arterial (HTA) esencial permanecen desconocidos a pesar de los importantes avances experimentados en el conocimiento de la fisiopatología de esta enfermedad. Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que alrededor de un 30-40% de la variación interindividual de la presión arterial en la población viene determinada genéticamente1. Esta influencia importante de la herencia en los valores de presión arterial viene apoyada por la mayor concordancia de cifras de presión arterial entre gemelos monozigotos que entre los dizigotos. Además, se ha demostrado una agregación familiar de la enfermedad muy significativa y que no es atribuible exclusivamente a factores ambientales compartidos, ya que la concordancia de presión arterial es mayor en los hijos biológicos que en los adoptados1. Debido a esta contribución importante de la herencia en los valores de presión arterial, un enfoque genético se perfila como el más apropiado para identificar (factor(es) causal(es) primario(s) de la HTA esencial. Además de esta influencia importante de la herencia, la presión arterial es un rasgo multifactorial porque no se segrega en familias con un patrón de tipo mendeliano y porque otros factores pueden determinarla de forma significativa (edad, sexo, masa corporal, ingesta de sal, etc.). La distribución continua, unimodal, de la presión arterial apoya la hipótesis de la participación de varios genes en su fisiopatología. Así, se estima que la base genética de la HTA se encuentra en variaciones de diversos genes, en la que cada uno de los cuales tendría efectos relativamente pequeños e independientes, aunque aditivos (trastorno poligénico)2. En la actualidad no disponemos de información sobre qué genes se encuentran involucrados, así como la importancia relativa de cada uno en cuanto a sus efectos sobre la presión arterial, ni tampoco de las hipóteticas interacciones entre los diferentes genes y los factores ambientales.
Una primera aproximación respecto al conocimiento de los factores genéticos en la HTA que ha demostrado ser eficaz es el estudio de genes candidatos en subgrupos de enfermos con hipertensión en los que ésta se transmite claramente de forma mendeliana (tabla 1). Estas formas de hipertensión son monogénicas y, aunque raras, la identificación de los genes causales ha dilucidado algunos mecanismos moleculares que pueden ser de gran ayuda para entender la fisiopatología de la HTA esencial. A continuación se describen diferentes formas de hipertensión monogénica en las que el mecanismo molecular se ha elucidado en los últimos años. Al final se considerará brevemente el papel de la genética en el estudio de la fisiopatología de la HTA esencial.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
Las vías sintéticas de hormonas esteroideas a partir de colesterol en las glándulas suprarrenales se regulan por una serie de enzimas cuya expresión selectiva da lugar a la síntesis de aldosterona en la zona glomerulosa, a cortisol en la zona fasciculada, y andrógenos y estrógenos en la zona reticular. Se han descrito defectos congénitos de prácticamente todas las enzimas de estas rutas sintéticas que dan lugar a diferentes formas de hiperplasia suprarrenal congénita heredadas en forma autosómica recesiva. De todas ellas, sólo dos cursan con hipertensión arterial y exceso del mineralocorticoide deoxicorticosterona (DOC): el déficit de 11-ß-hidroxilasa (gen CYP11B1) y el déficit de 17-*-hidroxilasa (gen CYP17)3. Éstas fueron las primeras formas mendelianas de hipertensión en las que el mecanismos molecular fue detectado después de que los genes responsables se clonaran y se identificaran las mutaciones causales. Hay que tener en cuenta que son formas muy raras, ya que en el 90% de los casos de hiperplasia suprarrenal congénita se deben a un déficit de 21-hidroxilasa, que no cursa con hipertensión.
Déficit de 11-ß-hidroxilasa (CYP11B1)
Debido a este déficit enzimático, la síntesis de cortisol queda abolida y esto comporta un aumento de la liberación de ACTH debido al bloqueo del feed-back negativo. Además, este trastorno bloquea la conversión de DOC en aldosterona y favorece un desvío de gran parte de la actividad sintética a la producción de andrógenos. Por ello, el cuadro se puede identificar en la infancia por la presencia de masculinización de genitales externos en niñas, pubertad precoz en varones y cierre precoz de epífisis y, por tanto, talla baja en ambos4. La hipertensión generalmente es leve a moderada, aunque se han descrito complicaciones orgánicas de la misma precoces en estos pacientes5. Si bien la DOC tiene efecto mineralocorticoide, éste es relativamente débil, por lo que se cree que el mecanismo por el cual produce hipertensión e hipopotasemia es a través de la generación de metabolitos6.
El diagnóstico se confirma por las concentraciones elevadas de 11-deoxicortisol y DOC en orina y plasma. El gen que codifica la 11-ß-hidroxilasa, CYP11B1, se localiza en el cromosoma 8q21 y estudios genéticos han detectado hasta 20 mutaciones diferentes, que comportan la pérdida de función de la enzima en pacientes con el síndrome clásico7. El tratamiento consiste en la administración de glucocorticoides, 10-30 mg/día para suprimir la ACTH, con lo que se controla la hipertensión y la hipopotasemia, y permite un crecimiento correcto del paciente. En caso de hipertensión de larga evolución puede ser necesario añadir espironolactona, amiloride o antagonistas del calcio para normalizar la presión arterial.
Se ha descrito en algunos pacientes hipertensos adultos un patrón que sugiere un defecto parcial de la enzima, con valores elevados de DOC tanto basal como tras estimulación con ACTH, indicando que defectos incompletos de esta enzima podrían hallarse en algunos pacientes adultos diagnosticados de HTA esencial. Aunque no se han publicado estudios genéticos en pacientes con estas formas intermedias, se ha observado que algunos tienen mutaciones que, si bien no anulan la función de la enzima, sí la reducen en grado diverso3.
Déficit de 17-*-hidroxilasa (CYP17)
Al contrario que el anterior, este cuadro cursa con un déficit de hormonas sexuales dando lugar a masculinización incompleta en varones y amenorrea primaria en mujeres, ya que el defecto enzimático se manifiesta también en las gónadas. Por ello, no se suele reconocer el cuadro hasta que el paciente llega a la edad pospuberal, ya que las mujeres prepuberales parecen normales y los varones presentan genitales externos indistinguibles de las hembras. Este déficit enzimático también impide la síntesis de cortisol, con lo que los valores de ACTH aumentan de forma considerable. Con todo ello, la síntesis se desvía totalmente a la producción de grandes cantidades de DOC y corticosterona, que con su efecto mineralocorticoide conducen al desarrollo de hipertensión moderada-severa e hipopotasemia3. Debido a que la corticosterona es un precursor de la aldosterona, se pueden encontrar valores altos de esta última. Sin embargo, en la mayoría de casos, las concentraciones de aldosterona son bajas. Para ello, se ha postulado que la excesiva retención salina provocada por la DOC inhibe el sistema renina-angiotensina, que es el regulador principal de la aldosterona, o bien existe un defecto asociado en la sintetasa de aldoste rona.
El diagnóstico se realiza por el hallazgo de valores elevados de DOC pero reducidos de 11-deoxicortisol en plasma y orina. El gen CYP17 se localiza en el cromosoma 10q 24, y hasta la actualidad se han detectado unas 18 mutaciones diferentes que, en general, causan pérdida de función enzimática8, aunque se han descrito algunas que permiten cierta función de la enzima y se asocian a cuadros clínicos leves3. Al igual que en el caso anterior, el tratamiento consiste en la administración de glucocorticoides con o sin espironolactona o amiloride.
HIPERALDOSTERONISMO SENSIBLE A CORTICOIDES
El hiperaldosteronismo sensible a glucocorticoides (glucocorticoid suppresible aldosteronism, GSA) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por hipertensión moderada-severa desde la infancia y que cursa con concentraciones elevadas de aldosterona y disminuidos de renina. En las familias afectadas hay una incidencia elevada de hemorragia cerebral a edades tempranas. Los pacientes afectados presentan una excreción muy elevada de los metabolitos tetrahídro de dos hormonas esteroideas que en condiciones normales se elimina en cantidades mínimas: 18-oxocortisol y 18-hidroxicortisol. La elevación de 18-oxocortisol es el marcador bioquímico más constante de esta entidad, y la relación entre esta metabolito y la aldosterona en orina es superior a 2, cuando la normal es menor de 0,2. La característica que define el GSA es que la secreción de aldosterona y de los esteroides anómalos está regulada por la ACTH en lugar de la angiotensina II, su principal regulador fisiológico9.
Estudios de ligamiento genético en familias en las que la clasificación fenotípica se basaba en la excreción anóma la de 18-oxocortisol se centraron en un área del cromoso ma 8 que albergaba dos genes candidatos: el de la sinteta sa de aldosterona (CYP11B2) y el de la 11-ß-hidroxilasa (CYP11B1), ambos con una identidad del 95% en la secuencia de ADN10,11. El primero regula la síntesis de aldosterona y se expresa en la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal. El segundo regula la síntesis de cortisol y se expresa en la zona fasciculada. Estudios genéticos demostraron que algunos pacientes con GSA presentan una mutación que induce una recombinación asimétrica entre el gen que codifica la CYP11B2 y el gen que codifica la CYP11B1. De esta recombinación resulta un gen quimérico duplicado que consiste en la fusión de la secuencia 5' (reguladora) de CYP11B1 con la 3' (codificadora) de la CYP11B210,11. Así, la secuencia reguladora de CYP11B1 hace que el gen se exprese ectópicamente en la zona fasciculada, bajo la regulación de la ACTH, y lleve a la síntesis de aldosterona por la secuencia codificadora de CYP11B2. Al ser la ACTH la que controla la secreción de aldosterona, el feed back negativo mediado por la renina y la angiotensina II no es operativo en esta enfermedad, y en cambio sí lo es la supresión de la ACTH tras administrar dexametasona. La síntesis de los esteroides anómalos característicos de GSA se debe a la acción de la enzima sobre el cortisol en la zona fasciculada. El exceso de aldosterona lleva a un aumento de la reabsorción de Na y agua y, en consecuencia, a la hipertensión dependiente del volumen, con supresión de renina y angiotensina II10,11.
Debido a que la determinación de 18-oxocortisol no se realiza de forma rutinaria en la mayoría de laboratorios, hoy por hoy es más sencillo realizar el diagnóstico genético mediante Southern blotting o PCR10,11 si existe la sospecha fundada (afectación familiar, etc.). Así, poder detectar a estos pacientes o familiares de riesgo con un test genético relativamente simple permitirá aplicar un tratamiento específico, en este caso con glucocorticoides para reducir la síntesis de aldosterona y controlar la hipertensión. La diferenciación con los adenomas suprarrenales productores de aldosterona a veces es difícil, ya que en muy raras ocasiones los pacientes con adenomas excretan 18-oxocortisol, tienen agregación familiar y pueden responder a los corticoides. Por otro lado, algunos pacientes con GSA pueden volverse resistentes a los corticoides por mecanismos actualmente desconocidos. Como regla general, en los pacientes con adenoma la relación de 18-oxocortisol/aldosterona no es superior a 1, al contrario que los pacientes con GSA. El tratamiento inicial en adultos consiste en dexametasona 1-2 mg/día, y con ello se obtiene una respuesta rápida en días. En niños, hay que tener en cuenta el efecto adverso de los corticoides sobre el crecimiento, pero si el tratamiento está indicado, se recomienda la dosis mínima eficaz de hidrocortisona. De forma alternativa, se pueden utilizar antagonistas de la aldosterona como la espironolactona, o inhibidores del canal epitelial de sodio como el amiloride.
SINDROME DE EXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDES
El síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides, seudoaldosteronismo, o apparent mineralocorticoid excess (AME), es una forma de hipertensión moderada-severa de aparición temprana, dependiente del volumen y, por tanto, con valores de renina disminuidos. Pero a diferencia de los pacientes con GSA, los valores de aldosterona son muy bajos12. En estos pacientes existe una tendencia a la alcalosis metabólica e hipopotasemia, y es frecuente observar retraso en el crecimiento intrauterino3. Este síndrome infrecuente se transmite de forma autosómica recesiva, y los pacientes afectados presentan únicamente una relación de cortisol/ cortisona en orina elevada y una vida media de cortisol plasmático elevada13. Si bien el cortisol tiene una actividad mineralocorticoide in vivo unas 300 veces inferior a la aldosterona, es conocido que in vitro tiene una capacidad equipotente a la aldosterona de activar al receptor renal de mineralocorticoides. Esto es debido a que la estructura molecular del receptor de mineralocorticoides es muy similar a la del receptor de glucocorticoides. Como hay mucho más (100-1.000x) cortisol que aldosterona en la circulación, los tejidos que de forma fisiológica deben responder selectivamente a mineralocorticoides (túbulo distal del riñón) disponen de un sistema para evitar que el cortisol active el receptor mineralocorticoide. Este sistema consiste en la enzima 11-ß-hidroxisteroide dehidrogenasa (11-HSD), que metaboliza el cortisol en cortisona, la cual no tiene afinidad por el receptor de mineralocorticoides14,15.
Los hallazgos bioquímicos en estos pacientes orientaban a que el AME pudiera estar producido por un déficit de esta enzima14. El patrón distintivo es una relación entre tetrahidrocortisol + alotetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona en orina aumentada. Además, existe una forma adquirida de hipertensión con unas características clínicas similares al AME que se produce por la ingesta en cantidades importantes de regaliz o de carbenoxolona, compuestos que contienen ácido glicirretínico, el cual inhibe la 11-HSD. El problema quedó resuelto después de que se clonara el gen que cosifica la isoforma renal específica de la 11-HSD, HSD11K, que se localiza en el cromosoma 16q223,16. Hasta la fecha se han detectado 11 mutaciones diferentes en este gen en pacientes con AME que producen diversos grados de pérdida de función enzimática de la 11-HSD, y se correlacionan bien con los hallazgos bioquímicos16. Todos los pacientes descritos menos uno son portadores de mutaciones homozigotas, por lo que es de esperar que la prevalencia de mutaciones en la población general sea baja. Además, curiosamente los heterozigotos son asintomáticos.
Aunque no existe tratamiento específico, estos pacientes pueden ser controlados mediante bloqueo del receptor mineralocorticoide con antagonistas competitivos, como la espironolactona, o bien con inhibidores del canal epitelial de sodio como el amiloride.
SINDROME DE LIDDLE
El síndrome de Liddle consiste en un trastorno familiar autosómico dominante que cursa con hipertensión moderada-severa, hipopotasemia por pérdida renal de potasio, alcalosis metabólica y expansión del plasma, por lo que se asocia con valores reducidos de renina y aldosterona, y en el que no se han detectado otros mineralocorticoides circulantes. La presencia de hipopotasemia y alcalosis metabólica orienta hacia un trastorno de la reabsorción de sodio en la nefrona distal, donde la reabsorción de sodio se relaciona de forma indirecta con la excreción de potasio. Prueba de ello es que este trastorno se corrige con la administración de triamterene o amiloride, diuréticos inhibidores del canal de sodio de la nefrona distal, pero no se modifica con la administración de espironolactona, diurético antagonista de la aldosterona. Además, como quiera que este cuadro se corrige con trasplante renal, estamos ante un trastorno intrínseco del riñón. Estudios de ligamiento genético en familias afectadas de síndrome de Liddle17 localizaron el gen responsable en un área del cromosoma 16. En dicha área es donde se encuentran los genes que codifican las subunidades ß y * del canal epitelial de sodio sensible a amiloride17. Este canal fue clonado en 1993 y se sabe que está constituido por, al menos, tres subunidades distintas, *, ß y *, que son necesarias para su funcionamiento correcto18. En el riñón, el canal epitelial de sodio se localiza en la membrana apical del túbulo colector cortical y, al ser regulado por la aldosterona, es responsable de la mayoría de la reabsorción neta de sodio. El estudio de las subunidades ß y * del canal epitelial de sodio en los pacientes afectados de síndrome de Liddle dio como resultado el descubrimiento de diversas mutaciones, todas ellas localizadas en una zona rica en residuos de prolina en el extremo carboxilo terminal, intracelular, de dichas unidades que tenían como consecuencia la supresión de 45 a 75 aminoácidos17,18. Estas mutaciones no se hallaron en una población control de 250 sujetos. Desde el punto de vista fisiopatológico, estas mutaciones deberían comportar un aumento de la actividad del canal, con el consiguiente aumento de la reabsorción de sodio e hipertensión dependiente del volumen. La expresión funcional de las subunidades del canal de sodio en las que se han reproducido in vitro estas mutaciones ha podido demostrar esta hipótesis. Cuando el canal epitelial de sodio se expresaba con las mutaciones experimentales en las subunidades ß o *, se observaba un aumento considerable de la corriente de sodio comparada con la expresión del canal nativo18, por lo que nos encontramos ante mutaciones que comportan una ganancia de función, al parecer a través de un aumento de canales activos expresados en la membrana apical y de un aumento de la conductividad por canal. De esta forma se ha podido deducir que las subunidades ß y * del canal ejercen un control negativo sobre su actividad, aunque el mecanismo preciso de esta regulación todavía no se conoce.
El descubrimiento del mecanismo molecular del síndrome de Liddle ha puesto de manifiesto la importancia capital del canal epitelial de sodio en la regulación de la presión arterial. Esta importancia se ve reforzada por la reciente descripción de que mutaciones inactivantes en la subunidad * y ß del canal epitelial de sodio son la causa del seudohipoaldosteronismo tipo I19. Se trata de un trastorno autosómico recesivo que cursa con pérdida salina, hipotensión severa, hiperpotasemia, acidosis metabólica y elevación de renina y aldosterona. Por ello, se ha postulado que variantes moleculares del canal de sodio pueden participar en la génesis de la hipertensión arterial esencial, sobre todo la sensible a la sal, debido a la existencia de variantes polimórficas de este gen20.
SINDROME DE GORDON
El síndrome de Gorson es una forma de hipertensión arterial que se caracteriza por la presencia de hiperpotasemia con función renal normal. Se trata de un trastorno congénito de probable transmisión autosómica dominante. La hipertensión es dependiente del volumen y, por tanto, cursa con renina indetectable y aldosterona plasmática normal-baja21. Por ello, también se ha denominado seudohipoaldosteronismo tipo II. Las concentraciones de aldosterona descienden a valores muy bajos cuando el potasio plasmático se corrige con resinas de intercambio iónico. Además, estos pacientes presentan asociada una acidosis metabólica hiperclorémica que generalmente es leve y explicable por los valores elevados de potasio plasmático. Algunos pacientes presentan debilidad muscular debido a la hiperpotasemia, aunque lo habitual es que la hiperpotasemia sea muy bien tolerada a pesar de valores de 6,7 mEq/l21. La excreción renal de potasio responde a la administración de mineralocorticoides en la mayoría de pacientes, lo que sugiere un defecto tubular renal localizado proximalmente al lugar de acción de la aldosterona, que es el túbulo colector cortical. Así, desde las descripciones originales del cuadro, se observó que los valores de retina y aldosterona aumentan y con ello la kaliuresis si la expansión de volumen se corrige con la restricción salina o de diuréticos21.
Una característica importante de estos pacientes es que responden muy bien y de forma rápida al tratamiento con dosis bajas de diuréticos del tipo de las tiazidas, llegando en la mayoría de casos a normalizar todas las alteraciones bioquímicas presentes. Tan buena es la respuesta, que a dosis habituales de tiazidas algunos pacientes pueden presentar alcalosis metabólica hipopotasémica. Hay que tener en cuenta que después de suprimir el diurético, la reaparición de las anomalías bioquímicas propias del síndrome de Gordon puede tardar desde semanas hasta meses, hecho que ha dificultado en ocasiones el diagnóstico. La respuesta favorable a tiazidas ha situado el cotransportador electroneuro Na-Cl sensible a tiazidas, localizado en el túbulo contorneado distal como molécula candidata en este síndrome, de forma que una hiperfunción de este transportador explicaría gran parte del fenotipo de estos pacientes. No obstante, un reciente análisis de ligamiento en familias afectadas de este síndrome descartó de forma razonable el cotransportador Na-Cl sensible a tiazidas como gen causal22.
Por otro lado, se ha descrito que en algunos pacientes la excreción de potasio es resistente a la acción de la aldosterona endógena o a la administración de mineralocorticoides. En estos pacientes, la infusión de aniones no reabsorbibles, como el sulfato de sodio, produce de forma esperada kaliuria, cosa que no ocurre con la infusión de cloruro. Esto sugiere la existencia de un shunt de cloro en el túbulo cortical conector.
En algunos pacientes estudiados con el método de aclaramiento de litio se ha detectado un aumento de la reabsorción proximal de sodio inusual en un estado de hipervolemia. En estos pacientes, la reabsorción distal de sodio se encuentra reducida como sería de esperar en un estado de hipoaldosteronismo. Asimismo, se ha imputado a tal efecto un trastorno en la regulación o en la acción del péptido natriurético atrial y de prostaglandinas de acción vasodilatadora y natriurética.
Por todo ello, la fisiopatología del síndrome de Gordon es, hoy por hoy, poco conocida y es muy probable que se trate de la expresión fenotípica de una o varias anomalías moleculares. De acuerdo con esto, recientemente23 se ha reportado ligamiento genético del síndrome con los loci 1q31-42 y 17p11-q21.
GENÉTICA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL ESENCIAL
Un problema importante del análisis de una enfermedad compleja como es la HTA esencial es la potencia relativamente baja de los análisis de ligamiento genético para definir de forma aceptablemente precisa loci cromosómicos de los cuales no se tiene una información previa24. Así, hoy por hoy, el conocimiento de la fisiología y de la fisiopatología de factores que regulan la presión arterial, así como una serie de genes capaces de producir HTA monogénica, nos sirve para definir loci genéticos candidatos que pueden utilizarse en estudios de ligamiento utilizando modelos especí ficos.
Otro enfoque consiste en el rastreo total del genoma. El rastreo del genoma no parte de ningún conocimiento a priori, sino que trata de disecar rasgos cuantitativos, en este caso PA, en loci genéticos discretos, denominados QTL (quantitative trait loci), que puedan ser responsables de estos rasgos24. En el caso de la HTA, se han realizado diversos estudios en modelos experimentales25,26 (sólo muy recientemente se ha empezado a aplicar en patología humana)27, que indica regiones cromosómicas concretas susceptibles de participar en la regulación de la presión arterial.
Los métodos para identificar determinantes genéticos de HTA a partir de genes o loci candidatos consisten básicamente en estudios de ligamiento en familias o en pares de hermanos afectados, en estudios de asociación y en estudios de desequilibrio poblacional24. Los estudios de ligamiento en familias han servido para identificar los genes causales de diferentes formas monogénicas de hipertensión2. Los estudios de desequilibrio poblacional son en la actualidad poco usados en patología cardiovascular, aunque tienen como ventaja la homogeneidad genética de poblaciones aisladas. En los últimos años, se han realizado análisis de ligamiento de algunos genes candidatos en familias con HTA con el empleo de marcadores informativos, siendo uno de los métodos más utilizados el estudio de hermanos afectados. En él se compara la concordancia de alelos entre hermanos afectados de la enfermedad con aquella esperada en caso de segregación independiente entre marcador y fenotipo. Este método constituye un enfoque muy útil en enfermedades complejas multifactoriales como es el caso de la HTA esencial, en la que, además, al ser de aparición tardía, se hace difícil el estudio en familias. Los estudios de asociación asumen que si un alelo en un locus concreto es responsable de una enfermedad, los individuos con la enfermedad deberían poseer dicho alelo con una frecuencia superior a la de los controles24. Los estudios de asociación son capaces de detectar efectos genéticos más sutiles, a veces difícilmente reconocibles por estudios de ligamiento24. Parece que el enfoque ideal es la combinación del método de hermanos afectados con el de asociación caso-control.
En los últimos años se han realizado algunos estudios de ligamiento en hermanos afectados de familias hipertensas y estudios de asociación entre genes candidatos y HTA. En la tabla 2 se indica una relación de genes candidatos de HTA evaluados en los últimos años28. Esta tabla es sólo orientativa ya que, en general, existe mucha disparidad en los resultados de diferentes estudios. Ello es debido a que el estudio de la participación de genes candidatos en la génesis de la HTA esté dificultada, en gran parte, por la heterogeneidad de la población hipertensa, por la complejidad de la enfermedad y por el tamaño y representatividad de las muestras estudiadas. En cuanto a la heterogeneidad de la población hipertensa, en principio, la elección de fenotipos intermedios que identifiquen subgrupos específicos de hipertensos se traduciría en un mayor grado de homogeneidad. Se consideran fenotipos intermedios aquellos que presentan una agregación familiar, preferentemente de transmisión mendeliana; deben tener significado fisiopatológico con la enfermedad a la que se quieren relacionar y, en el caso de rasgos cuantitativos, su distribución debería ser bimodal para poder distinguir bien entre afectados y no afectados. Ejemplos de fenotipos intermedios asociados a la HTA esencial son: una elevación del contratransporte Na-Li en células circulantes, una excreción urinaria baja de kalikreína, el índice de masa corporal29 o la no modulación, y la falta de respuesta vascular renal a una infusión de angiotensina II30.
A continuación se comentan brevemente dos ejemplos de lo que han aportado los estudios con genes candidatos de HTA esencial para ilustrar las principales dificultades y cuestiones críticas a las que puede enfrentarse el diseño e interpretación de este tipo de estudios. Dos de los genes más estudiados han sido el del angiotensinógeno y el de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA). Aunque se ha descrito ligamiento y asociación entre variantes moleculares, concretamente el polimorfismo M235T del gen del angiotensinógeno y HTA esencial en diversas poblaciones31, los resultados son discordantes32. La importancia fisiopatológica de este hallazgo estriba en que esta variante molecular se asocia a valores plasmáticos del angiotensinógeno más elevados31, posteriormente apoyado por el hallazgo de que la presión arterial en ratones está determinada por el número de copias del gen de angiotensinógeno. Un metaanálisis reciente sobre 5.493 pacientes demuestra que el alelo 235T del gen del angiotensinógeno se asocia significativamente a hipertensión con un riesgo relativo de 1,2033. El riesgo relativo ascendía a 1,42 cuando se seleccionaban los casos con historia familiar positiva de HTA, a 1,47 cuando se consideraban los casos de HTA más graves, y a 1,39 cuando se seleccionaban los casos que provenían de centros de referencia en comparación a los seleccionados de la población general33.
El gen de la ECA humano se encuentra localizado en el cromosoma 17q23. Se ha descrito un polimorfismo en dicho gen que consiste en la presencia (inserción, I) o ausencia (delección, D) de un fragmento de 287 pares de bases en el intrón 16 de dicho gen, con la particularidad de que explica un 47% de la variabilidad fenotípica de ECA plasmática34. Concretamente, el alelo D se encuentra asociado a unos valores plasmáticos de ECA aumentados. A pesar de la relación entre polimorfismo I/D y valores plasmáticos de ECA en humanos, Jeunemaitre et al no encontraron ligamiento entre el gen de la ECA y HTA en pares de hermanos afectados de Utah (EE.UU.)35. En la mayoría de los estudios de asociación caso-control ésta ha sido negativa36. Por el contrario, en estudios poblacionales más recientes, realizados con más de 1.000 sujetos, se ha demostrado asociación y ligamiento del gen de la ECA con HTA esencial únicamente en la población masculina37,38. Así, en un estudio sobre más de 3.000 participantes del estudio de Framingham, en los Estados Unidos, se demuestra que el genotipo DD se asocia a HTA sólo en varones37, con un riesgo relativo de 1,59 después de ajustar por índice de masa corporal, diabetes, tabaquismo, ingesta de enol y la presencia de cardiopatía isquémica. Esta relación era significativa, sobre todo siguiendo un modelo de herencia recesivo o aditivo. Tomando la presión arterial como variable continua, la presión arterial diastólica era significativamente más elevada en los sujetos varones DD (81,6 mmHg) que en los DI (80,9 mmHg) o los II (79,6 mmHg)37. Además, utilizando el modelo de hermanos afectados se demostraba un ligamiento entre presión arterial diastólica y polimorfismo I/D de la ECA en varones y no en mujeres o en la muestra considerada globalmente. Esto viene a reforzar previos hallazgos de asociación entre la actividad plasmática de la ECA y la presión arterial en varones pero no en mujeres39. Además, estos resultados han sido corroborados en otro estudio poblacional realizado en otra región de los Estados Unidos, con 1.488 pares de hermanos38.
Se ha considerado que la reproducibilidad de estas asociaciones en poblaciones de etnia diferente es importante de cara a extraer conclusiones, aunque también hay que tener en cuenta que diferentes resultados en distintas etnias pueden deberse a diferencias en la distribución de genotipos en las poblaciones control. Así, aunque estudios en poblaciones de origen asiático han resultado negativos40,41, se ha hallado una asociación entre el alelo D y HTA en una muestra de origen afrocaribeña42. Además, los estudios de asociación son muy sensibles al tamaño de la muestra y a la elección de un grupo control adecuado24. Así, la frecuencia del genotipo DD en controles en los diferentes estudios publicados va del 1743 a 39%44, indicando que la selección de los controles no ha sido óptima en todos los estudios. Otro problema que se presenta es el metodológico, ya que si la técnica no se emplea apropiadamente o no se realiza una amplificación específica para la zona de inserción, pueden existir errores importantes en la genotipificación45.
Por otro lado, se ha de tener en cuenta que es muy probable que el polimorfismo I/D de la ECA, localizado en un intrón del gen, no sea causante de la enfermedad en sí misma. Por el contrario, por el mismo principio en el que se basa el análisis de ligamiento genético, puede existir un desequilibrio de ligamiento, bien con una mutación dentro del gen de la ECA que sea patogénicamente relevante, bien con otro gen candidato de HTA que se encuentre cercano. En este caso, el polimorfismo I/D actuaría como mero marcador genético. En individuos no relacionados, este desequilibrio se mantiene sólo si el marcador y la mutación causal están próximos en el cromosoma, aunque depende también de la frecuencia relativa de los alelos. La mezcla de diferentes poblaciones hace que el desequilibrio de ligamiento entre marcadores genéticos y genes causales desaparezca, y esto limita la utilidad del marcador genético. Por este motivo, algunos autores estudian poblaciones aisladas en las que es más probable que se mantengan ligados marcador genético y mutación causal (un desequilibrio poblacional, tal como se ha comentado anteriormente). Si bien el papel del polimorfismo I/D de la ECA en la HTA requiere más estudios, existen diversas evidencias que sugieren que el alelo D es un factor de riesgo para desarrollar complicaciones de la HTA, como hipertrofia ventricular izquierda, microalbuminuria, lesión renal y retinopatía46,47. La base teórica estriba en diversos estudios fisiológicos que han demostrado un papel del sistema renina-angiotensina en los procesos de hipertrofia y proliferación vascular.
En resumen, los avances de la biología y la genética moleculares han permitido resolver y conocer mecanismos de diversas formas de hipertensión que, aunque raras, pueden ayudar a la comprensión de la fisiopatología de la HTA esencial. Una situación diferente es el estudio de factores genéticos como posibles participantes en la patogenia de la HTA esencial. En este caso, los avances son menos representativos debido a diversos problemas metodológicos, como son el estudio de etnias diferentes, la representatividad de las muestras estudiadas, la potencia estadística de los estudios y la naturaleza poligénica y compleja de la HTA esencial.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo ha sido apoyado por una beca del Fondo de Investigaciones Sanitarias, FIS 98/0255.
