Diabetes neonatal: implicaciones de la genética en el tratamiento

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Los anticuerpos ICA (islet cell antibodies), anti-IA2 (proteína parecida a tirosinfosfatasa) y anti-GAD (descarboxilasa del ácido glutámico) son negativos y la concentración de péptido C está disminuida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010">2,3,5,6</a>. Se ha descrito algunas mutaciones con afección neurológica que combina retraso del desarrollo, debilidad muscular y epilepsia. Esta tríada constituye el síndrome DEND (delay, epilepsy and neonatal diabetes)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005">1,4,10</a>.CASO CLÍNICONiña de 2 meses de edad que ingresó en la unidad pediátrica de cuidados intensivos por cetoacidosis diabética severa. La paciente nació, tras 42 semanas de gestación, por cesárea con un peso al nacimiento de 2.650 g (< percentil 10). Se trataba de la segunda hija de padres sanos, y sin antecedentes familiares de interés. Presentó al ingreso: glucemia capilar, 800 mg/dl; pH, 6,92; bicarbonato, 5,8; pCO2, 27,7; además, cetonuria, con glucohemoglobina (HbA1C) del 9,4%. Los anticuerpos anti-IA2, anti-GAD e ICA fueron negativos. Tras sueroterapia e insulinoterapia intravenosa intensiva a dosis iniciales de hasta 2 UI/kg/día, remitió el cuadro de cetoacidosis. Posteriormente inició lactancia materna y tratamiento con insulina lispro subcutánea después de cada toma y NFH nocturna, con una dosis total de 1 UI/kg/día. La HbA1C fue el 5,8% tras 4 meses de tratamiento y presentaba un percentil 25 de peso y longitud, con un desarrollo neurológico normal para su edad. 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Tanto Kir6.2 como SUR1 son necesarios para la correcta regulación metabólica del canal. La elevación de las concentraciones de glucosa activa el metabolismo de la célula beta y produce cambios en las concentraciones citosólicas de nucleótidos, el adenosintrifosfato (ATP) cierra el canal al unirse a Kir6.2, y los nucleótidos de magnesio (Mg-ADP y Mg-ATP) estimulan la actividad del canal interactuando con SUR1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010">2,4,13</a>. Esto lleva a la despolarización de la membrana y a la posterior apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje. El aumento de flujo de calcio al interior produce la exocitosis de los gránulos de insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010">2,4,13</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia>Todas las mutaciones estudiadas conllevan en última instancia una disminución marcada en la habilidad del ATP para bloquear el canal de KATP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010">2,4,13</a>. Esta disminución implica que el canal permanezca abierto, se hiperpolarice la membrana y suprima el influjo de calcio y de la secreción de insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010">2,4,13</a>. 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Los síntomas neurológicos encontrados en algunos casos de diabetes neonatal, característicos de las mutaciones Q52R, I126L, V59G, C166Y, G53D y V59M12, probablemente se deban a la actividad de los KATP en otros tejidos como el muscular y el nervioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080">16</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia>La identificación de la mutación en el gen que codifica la subunidad Kir6.2 del canal de potasio tiene importantes implicaciones terapéuticas. Gloyn et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010">2</a> en diversos estudios in vitro hallaron que el canal de potasio podía regularse por un mecanismo independiente del ATP. Estudios iniciales con animales de experimentación demostraron la respuesta al tratamiento con tolbutamida intravenosa, con restablecimiento de la secreción insulínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010">2</a>. Posteriormente estudios clínicos con glibenclamida vía oral corroboraron dichos resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050">10,16–19</a>.Las sulfonilureas se unen a SUR1 y cierran el KATP, lo que permite que se despolarice la membrana y se restablezca la funcionalidad de la célula beta, pudiendo responder a GLP1 y a otros secretagogos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050">10,18,19</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>).Un estudio reciente de Pearson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a> incluyó a 49 pacientes con diabetes mellitus neonatal con edades comprendidas entre 3 meses y 36 años, procedentes de 40 familias con mutaciones en KCNJ11. Los pacientes fueron tratados con glibenclamida a una dosis media de 0,45 mg/kg (intervalo, 0,05-1,5 mg/kg); 44 de ellos pudieron dejar el tratamiento con insulina, 38 pacientes obtuvieron una mejoría en el control glucémico y se produjo una disminución significativa del 1,7% en la HbA1C tras 12 semanas de tratamiento, sin incremento del número de hipoglucemias. Se observó además un marcado aumento de la secreción de insulina en respuesta a la sobrecarga oral de glucosa. Los pacientes requirieron dosis altas de sulfonilureas comparado con la dosis máxima recomendada en adultos con diabetes mellitus tipo 2; sin embargo, como efecto adverso apareció solamente diarrea transitoria. Babenko et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045">9</a> también demostraron una respuesta adecuada al tratamiento con sulfonilureas en 5 de 9 pacientes con mutación de la subunidad SUR1 del KATP.La efectividad del tratamiento depende del tipo de mutación del canal. En la serie de Pearson, 5 de 6 pacientes con la mutación R201C respondieron satisfactoriamente al tratamiento, a diferencia de otras mutaciones, como la R201H en la que respondieron 23 de 23 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>.Las mutaciones que afectan a la parte del receptor implicado en la apertura del canal, como aquellas con alteración neurológica, son menos sensibles a la inhibición por sulfonilureas y requieren dosis mayores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020">4,15</a>. Sin embargo, el tratamiento con sulfonilureas cerraría también los canales de K+ en otras partes y mejoraría los síntomas neurológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020">4,15</a>.Con este caso se ilustra el principio farmacogenético aplicado a algunos pacientes diabéticos y cómo la definición genética de su etiología puede servir para elegir el tratamiento óptimo. La falta de aprobación del uso de sulfonilureas en lactantes dificulta su tratamiento. 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Notas clínicas

Neonatal diabetes: genetic implications in treatment

Arántzazu Sebastián Ochoaa,†

Autor para correspondencia

arantzazuso@hotmail.com

Dra. A. Sebastián Ochoa. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario San Cecilio. Dr. Oloriz, 16. 18012 Granada. España.

, Diego Fernández-Garcíab, Pedro Rozas Morenoa, Rebeca Reyes-Garcíaa, Pablo J. López-Ibarra Lozanoa, Juan Manuel Fernández Garcíac

a Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario San Cecilio. Granada. España

b Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Virgen de la Victoria. Málaga. España

c Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario San Cecilio. Granada. España

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Se sabe en la actualidad que la mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">KCNJ11</span> es la causa de m&#225;s de la mitad de los casos de diabetes neonatal permanente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;6</span></a>&#46; Este gen codifica Kir6&#46;2&#44; subunidad del poro del canal de K<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43; sensible al adenosintrifosfato <span class="elsevierStyleSmallCaps">&#40;K</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleSmallCaps">atp</span></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a><span class="elsevierStyleSmallCaps">&#46;</span> Otra causa de diabetes neonatal permanente&#44; descrita muy recientemente por Babenko et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; tiene relaci&#243;n con la mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCC8&#44;</span> que codifica el receptor de sulfonilureas &#40;SUR1&#41;&#44; la otra subunidad del canal <span class="elsevierStyleSmallCaps">K</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleSmallCaps">ATP</span></span> Adem&#225;s existen otras causas conocidas de diabetes neonatal permanente&#44; como las mutaciones homocigotas de la glucocinasa y la aplasia pancre&#225;tica debida a mutaciones del factor promotor de la insulina-1 &#40;IPF-1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5&#44;6&#44;10&#8211;13</span></a>&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presentaci&#243;n cl&#237;nica m&#225;s habitual es una marcada hiperglucemia y un bajo peso al nacer debido a la disminuci&#243;n o ausencia de secreci&#243;n de insulina intrauterina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5&#44;14</span></a>&#44; y la cetoacidosis es infrecuente&#46; Los anticuerpos ICA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;islet cell antibodies&#41;&#44;</span> anti-IA2 &#40;prote&#237;na parecida a tirosinfosfatasa&#41; y anti-GAD &#40;descarboxilasa del &#225;cido glut&#225;mico&#41; son negativos y la concentraci&#243;n de p&#233;ptido C est&#225; disminuida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;5&#44;6</span></a>&#46; Se ha descrito algunas mutaciones con afecci&#243;n neurol&#243;gica que combina retraso del desarrollo&#44; debilidad muscular y epilepsia&#46; Esta tr&#237;ada constituye el s&#237;ndrome DEND <span class="elsevierStyleItalic">&#40;delay&#44; epilepsy and neonatal diabetes&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;10</span></a>&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">CASO CL&#205;NICO</span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ni&#241;a de 2 meses de edad que ingres&#243; en la unidad pedi&#225;trica de cuidados intensivos por cetoacidosis diab&#233;tica severa&#46; La paciente naci&#243;&#44; tras 42 semanas de gestaci&#243;n&#44; por ces&#225;rea con un peso al nacimiento de 2&#46;650 g &#40;&#60; percentil 10&#41;&#46; Se trataba de la segunda hija de padres sanos&#44; y sin antecedentes familiares de inter&#233;s&#46; Present&#243; al ingreso&#58; glucemia capilar&#44; 800 mg&#47;dl&#59; pH&#44; 6&#44;92&#59; bicarbonato&#44; 5&#44;8&#59; pCO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; 27&#44;7&#59; adem&#225;s&#44; cetonuria&#44; con glucohemoglobina &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1C</span>&#41; del 9&#44;4&#37;&#46; Los anticuerpos anti-IA2&#44; anti-GAD e ICA fueron negativos&#46; Tras sueroterapia e insulinoterapia intravenosa intensiva a dosis iniciales de hasta 2 UI&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; remiti&#243; el cuadro de cetoacidosis&#46; Posteriormente inici&#243; lactancia materna y tratamiento con insulina lispro subcut&#225;nea despu&#233;s de cada toma y NFH nocturna&#44; con una dosis total de 1 UI&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; La HbA<span class="elsevierStyleInf">1C</span> fue el 5&#44;8&#37; tras 4 meses de tratamiento y presentaba un percentil 25 de peso y longitud&#44; con un desarrollo neurol&#243;gico normal para su edad&#46; En el estudio gen&#233;tico se detect&#243; la mutaci&#243;n R201C en <span class="elsevierStyleItalic">KCNJ11&#44;</span> de la que ninguno de los progenitores era portador&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">DISCUSI&#211;N</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gloyn et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> fueron los primeros que asociaron la diabetes neonatal con la mutaci&#243;n de Kir6&#46;2&#44; de tal modo que mutaciones heterocigotas de Kir6&#46;2 aparecen en un 40-64&#37; de los pacientes con diabetes neonatal permanente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones son de novo &#40;&#62; 90&#37;&#41;&#46; Las mutaciones m&#225;s prevalentes son R201H&#44; R201C&#44; Y330C y V59M<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;10&#8211;12</span></a>&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia fisiol&#243;gica de los K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span> para la secreci&#243;n de insulina es conocida desde hace muchos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Los <span class="elsevierStyleSmallCaps">K</span><span class="elsevierStyleInf">ATP</span> pertenecen a la superfamilia de los canales rectificadores internos del K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;Kir&#41;&#44; constituidos por cuatro subunidades Kir&#44; llamadas Kir6&#46;2 y 4 SUR1&#46; Tanto Kir6&#46;2 como SUR1 son necesarios para la correcta regulaci&#243;n metab&#243;lica del canal&#46; La elevaci&#243;n de las concentraciones de glucosa activa el metabolismo de la c&#233;lula beta y produce cambios en las concentraciones citos&#243;licas de nucle&#243;tidos&#44; el adenosintrifosfato &#40;ATP&#41; cierra el canal al unirse a Kir6&#46;2&#44; y los nucle&#243;tidos de magnesio &#40;Mg-ADP y Mg-ATP&#41; estimulan la actividad del canal interactuando con SUR1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;13</span></a>&#46; Esto lleva a la despolarizaci&#243;n de la membrana y a la posterior apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje&#46; El aumento de flujo de calcio al interior produce la exocitosis de los gr&#225;nulos de insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;13</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las mutaciones estudiadas conllevan en &#250;ltima instancia una disminuci&#243;n marcada en la habilidad del ATP para bloquear el canal de K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;13</span></a>&#46; Esta disminuci&#243;n implica que el canal permanezca abierto&#44; se hiperpolarice la membrana y suprima el influjo de calcio y de la secreci&#243;n de insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;13</span></a>&#46; El mecanismo molecular por el que la mutaci&#243;n de Kir6&#46;2 disminuye la sensibilidad a ATP var&#237;a entre las diferentes mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;13</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la actualidad se han descrito hasta 14 mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; con una presentaci&#243;n cl&#237;nica variable en funci&#243;n del tipo de mutaci&#243;n y el n&#250;mero de subunidades del poro afectas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;12</span></a>&#46; Los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos encontrados en algunos casos de diabetes neonatal&#44; caracter&#237;sticos de las mutaciones Q52R&#44; I126L&#44; V59G&#44; C166Y&#44; G53D y V59M12&#44; probablemente se deban a la actividad de los K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span> en otros tejidos como el muscular y el nervioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificaci&#243;n de la mutaci&#243;n en el gen que codifica la subunidad Kir6&#46;2 del canal de potasio tiene importantes implicaciones terap&#233;uticas&#46; Gloyn et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> en diversos estudios in vitro hallaron que el canal de potasio pod&#237;a regularse por un mecanismo independiente del ATP&#46; Estudios iniciales con animales de experimentaci&#243;n demostraron la respuesta al tratamiento con tolbutamida intravenosa&#44; con restablecimiento de la secreci&#243;n insul&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Posteriormente estudios cl&#237;nicos con glibenclamida v&#237;a oral corroboraron dichos resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;16&#8211;19</span></a>&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las sulfonilureas se unen a SUR1 y cierran el K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span>&#44; lo que permite que se despolarice la membrana y se restablezca la funcionalidad de la c&#233;lula beta&#44; pudiendo responder a GLP1 y a otros secretagogos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;18&#44;19</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio reciente de Pearson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> incluy&#243; a 49 pacientes con diabetes mellitus neonatal con edades comprendidas entre 3 meses y 36 a&#241;os&#44; procedentes de 40 familias con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">KCNJ11&#46;</span> Los pacientes fueron tratados con glibenclamida a una dosis media de 0&#44;45 mg&#47;kg &#40;intervalo&#44; 0&#44;05-1&#44;5 mg&#47;kg&#41;&#59; 44 de ellos pudieron dejar el tratamiento con insulina&#44; 38 pacientes obtuvieron una mejor&#237;a en el control gluc&#233;mico y se produjo una disminuci&#243;n significativa del 1&#44;7&#37; en la HbA<span class="elsevierStyleInf">1C</span> tras 12 semanas de tratamiento&#44; sin incremento del n&#250;mero de hipoglucemias&#46; Se observ&#243; adem&#225;s un marcado aumento de la secreci&#243;n de insulina en respuesta a la sobrecarga oral de glucosa&#46; Los pacientes requirieron dosis altas de sulfonilureas comparado con la dosis m&#225;xima recomendada en adultos con diabetes mellitus tipo 2&#59; sin embargo&#44; como efecto adverso apareci&#243; solamente diarrea transitoria&#46; Babenko et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> tambi&#233;n demostraron una respuesta adecuada al tratamiento con sulfonilureas en 5 de 9 pacientes con mutaci&#243;n de la subunidad SUR1 del K<span class="elsevierStyleInf">ATP</span>&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La efectividad del tratamiento depende del tipo de mutaci&#243;n del canal&#46; En la serie de Pearson&#44; 5 de 6 pacientes con la mutaci&#243;n R201C respondieron satisfactoriamente al tratamiento&#44; a diferencia de otras mutaciones&#44; como la R201H en la que respondieron 23 de 23 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones que afectan a la parte del receptor implicado en la apertura del canal&#44; como aquellas con alteraci&#243;n neurol&#243;gica&#44; son menos sensibles a la inhibici&#243;n por sulfonilureas y requieren dosis mayores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el tratamiento con sulfonilureas cerrar&#237;a tambi&#233;n los canales de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en otras partes y mejorar&#237;a los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con este caso se ilustra el principio farmacogen&#233;tico aplicado a algunos pacientes diab&#233;ticos y c&#243;mo la definici&#243;n gen&#233;tica de su etiolog&#237;a puede servir para elegir el tratamiento &#243;ptimo&#46; La falta de aprobaci&#243;n del uso de sulfonilureas en lactantes dificulta su tratamiento&#46; Futuros estudios evaluar&#225;n la indicaci&#243;n de estos f&#225;rmacos como tratamiento de primera elecci&#243;n de la diabetes neonatal con mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">KCJN11&#46;</span> En cualquier caso&#44; se necesitan otros estudios a largo plazo que verfiquen la seguridad del f&#225;rmaco&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo

ISSN: 15750922
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S1575-0922(08)70651-X

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2024 Junio	137	10	147
2024 Mayo	145	15	160
2024 Abril	177	18	195
2024 Marzo	159	24	183
2024 Febrero	156	11	167
2024 Enero	182	22	204
2023 Diciembre	145	9	154
2023 Noviembre	310	19	329
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2023 Septiembre	247	10	257
2023 Agosto	253	30	283
2023 Julio	227	28	255
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2023 Abril	305	25	330
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2022 Noviembre	238	63	301
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2022 Septiembre	268	45	313
2022 Agosto	186	35	221
2022 Julio	153	26	179
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