Notas clínicas
Tiroiditis subaguda inducida por el tratamiento con interferón alfa pegilado y ribavirina en un caso de hepatitis crónica por virus C
Pegylated-interferon alpha plus ribavirin-induced subacute thyroiditis in chronic hepatitis C
Pablo Abellán Galianaa,†
, Antonia Pérez-Lázaroa, Victoria Aguilera Sancho-Tellob, Juan Francisco Merino Torresa, Marina Berenguer Haymb, Francisco Piñón Sellésa
Autor para correspondencia
pabloabellan@comv.es
Dr. P. Abellán Galiana. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario La Fe. Avda. de Campanar, 21. 46009 Valencia. España.
Dr. P. Abellán Galiana. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario La Fe. Avda. de Campanar, 21. 46009 Valencia. España.
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Adaptado de Mandac et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0005">INTRODUCCIÓN</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) se acompaña, en un 40-70% de los casos, de manifestaciones extrahepáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Éstas pueden llegar a ser la afección predominante en el curso de la enfermedad, e incluso llevar al diagnóstico de infección por el VHC.</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad tiroidea se ha relacionado con la infección por el VHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, especialmente en los pacientes que han recibido tratamiento con interferón alfa (IFNα)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Se presenta el caso de una mujer de 40 años con infección crónica por el VHC, que desarrolló tiroiditis subaguda 5 meses después del inicio de tratamiento combinado con IFNα pegilado y ribavirina (RBV).</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">CASO CLÍNICO</span><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 40 años remitida al servicio de endocrinología por tirotoxicosis, observada en el sexto mes del tratamiento por hepatitis crónica por el VHC genotipo viral 3, conocida 15 años antes y en relación con consumo de drogas por vía parenteral. Había recibido hacía 10 años tratamiento con IFNα sin respuesta virológica. Se desconocía si tenía antecedentes personales y familiares de enfermedad tiroidea. Antes de iniciar un nuevo ciclo con IFNα en combinación con RBV (interferón alfa pegilado 2b-Pegintron®, Laboratorio Schering, de 80 μg, 0,5 μg/kg/semana, vía subcutánea y RBV Rebetrol®, Schering, de 200 mg, 800 mg/día), se determinaron función tiroidea y autoanticuerpos tiroideos (AAT), que estaban dentro de la normalidad: tiroxina libre (T4L), 1,2 (intervalo de normalidad, 0,7-148) ng/dl; tirotropina (TSH), 0,953 (0,35-4,94) mU/l. La carga viral inicial del VHC era de 61.500 U/ml. Al segundo mes de tratamiento, presentaba una función tiroidea normal: T4L, 1,11 ng/dl; TSH, 1.282 mU/l. Al sexto mes comenzó con cuadro de nerviosismo, irritabilidad, pérdida de 4 kg de peso, hiperorexia, temblor distal, intolerancia al calor y aumento del número de deposiciones. No refería clínica cervical. En la exploración destacaban: índice de masa corporal (IMC), 26; frecuencia cardíaca, 130 lat/min; temblor fino distal, piel sudorosa y caliente, seudoexoftalmos y bocio de grado Ia. En la analítica mostraba: anticuerpos antitiroperoxidasa (TPO), 355,4 U/ml; anticuerpos antitiroglobulina (AcTG), 37,8 U/ml; T4L, 3,11 ng/dl; TSH, 0,0075 mU/l; anticuerpos antirreceptor de TSH (TRAK) < 2,5 U/l (0-14); velocidad de sedimentación globular (VSG), 45 mm/h. El estudio gammagráfico tiroideo no detectó captación del trazador en lecho tiroideo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>). En la ecografía se observó una glándula tiroides de ecogenicidad no homogénea y discretamente hipoecoica. Se mantuvo tratamiento sintomático con propranolol a dosis de 20 mg/8 h, con mejoría de la clínica, y se suspendió el tratamiento con IFNα pegilado y RVB. La carga viral de VHC determinada mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) fue negativa. Al mes la concentración de T4L disminuyó a 1,38 ng/dl con una TSH de 0,0037 mU/l. Un mes más tarde las concentraciones hormonales fueron: T4 L, 0,4 ng/dl; TSH, 4.413 mU/l, y tiroglobulina (TG), 807 ng/ml. Se inició tratamiento con levotiroxina a dosis de 50 μg/día, que se retiró a los 3 meses, en que presentó los siguientes resultados analíticos: TG, 8,51 ng/ml; T4L, 1,21 ng/dl; TSH, 2,93 mU/l; TPO, 111,6 U/ml; anticuerpos TG, 640,2 U/ml. Dos años después, y sin necesidad de tratamiento, la paciente permanece eutiroidea y con carga viral indetectable para VHC.</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">DISCUSIÓN</span><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 40 años con infección crónica por el VHC genotipo 3, que presenta cuadro compatible con tiroiditis subaguda, en el sexto mes del tratamiento con IFNα pegilado y RBV.</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infección crónica por VHC se puede asociar a manifestaciones extrahepáticas. Se ha descrito la aparición de fenómenos autoinmunitarios y enfermedades autoinmunitarias francas y/o reumáticas, la relación con linfoproliferación benigna de células B y la posibilidad de aparición de linfoma no hodgkiniano. Estas manifestaciones pueden dar lugar al diagnóstico de la infección por VHC y ser la afectación clínica predominante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evolución clínica de la infección por VHC ha cambiado desde la introducción del tratamiento con IFNα. Esta molécula confiere resistencia a las células contra la infección viral, además de tener propiedades inmunomoduladoras, antiangiogénicas, antiproliferativas, antitumorales y reguladoras del crecimiento y diferenciación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el tratamiento actual, que combina IFNα pegilado y RBV, se consiguen respuestas virológicas mantenidas de un 50-60% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. Sin embargo, los efectos secundarios, que comprenden desde síndrome seudogripal hasta efectos hemáticos, síntomas neuropsiquiátricos y enfermedad tiroidea, obligan a reducciones de dosis hasta en un 40% y a su retirada en un 14% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociación de la enfermedad tiroidea con el tratamiento con IFNα se describió por primera vez en pacientes con cáncer de mama y tumores carcinoides, en relación con las elevadas dosis que recibían<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Clásicamente, se ha dicho que la mayor prevalencia de enfermedad tiroidea en pacientes con VHC era secundaria al tratamiento con IFNα<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Revisiones recientes han puesto en evidencia la implicación de la infección por el VHC en una mayor prevalencia de la enfermedad tiroidea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Antonelli et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, en una revisión de estudios controlados, observaron que en los pacientes con VHC, respecto al grupo control, había una mayor prevalencia de enfermedad autoinmunitaria tiroidea (el 16 frente al 10%; <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> [OR] = 1,6; intervalo de confianza [IC], 1,4-1,9) e hipotiroidismo (el 9 frente al 2%; OR = 4,1; IC, 2,1-7,8), aunque no de hipertiroidismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Los principales factores de riesgo para desarrollar hipotiroidismo fueron el sexo femenino y la positividad para anticuerpos TPO.</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VHC también podría estar implicado en una mayor incidencia de carcinoma diferenciado de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El IFNα puede inducir la aparición tanto de tiroiditis autoinmunitaria (positivización de los autoanticuerpos tiroideos, tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves) como de mecanismos no autoinmunitarios (tiroiditis subaguda e hipotiroidismo no autoinmunitario)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En pacientes con el VHC tratados con IFNα se ha descrito, en estudios prospectivos, desde un 3,4 hasta un 15% de incidencia de enfermedad tiroidea y desde un 1,9 a un 40% de alteraciones autoinmunitarias tiroideas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Los efectos secundarios del IFNα pueden confundirse con la clínica del hipotiroidismo. Esto puede llevar a un retraso en el diagnóstico, subestimar la prevalencia de enfermedad tiroidea e incluso llegar a suspender erróneamente el IFNα.</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito múltiples factores etiopatogénicos en la enfermedad tiroidea en relación con la infección por el VHC y el tratamiento con IFNα. La respuesta del organismo a la infección viral puede elevar las concentraciones de IFNα endógeno, y se produce una mayor prevalencia de enfermedad tiroidea en pacientes genéticamente dispuestos. Por medio de diversas quimiocinas inducidas por la elevación del IFNγ<span class="elsevierStyleSmallCaps">,</span> como la CXCL10, la célula tiroidea podría convertirse en célula presentadora de antígeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. También se ha descrito la presencia del VHC en la glándula tiroidea, aunque las implicaciones de este hecho no están claras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Se ha detectado reactividad cruzada entre los autoanticuerpos tiroideos con la lipoproteína del VHC, la CYP2D6 (el autoantígeno LKM1), y la TPO en el 86% de los pacientes con VHC y LKM1 positivo, y trastornos tiroideos concomitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Además, la incidencia de tiroiditis inducida por IFN es mayor en pacientes con VHC que en los tratados con infección por VHB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra de las posibles explicaciones de la relación entre la infección por el VHC tratada y la aparición de enfermedad y/o autoinmunidad tiroidea es una posible susceptibilidad genética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. El genotipo del VHC parece no influir en la aparición de enfermedad autoinmunitaria tiroidea inducida por IFNα<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Respecto al régimen terapéutico, la adición de RBV al IFNα pegilado parece que aumenta la frecuencia de hipotiroidismo autoinmunitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El IFNα, además de poder causar enfermedad tiroidea al inducir o activar un proceso inmunitario, puede afectar de forma directa al tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. No está claro si esta afectación directa está en relación con un efecto tóxico del IFNα en las células tiroideas o por inducción de una alteración de la expresión y/o la función de las enzimas implicadas en la captación y la organificación del yodo.</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todavía se desconoce cómo el IFNα induce autoinmunidad tiroidea, aunque se ha implicado, entre otros, a: activación de la expresión de antígenos de histocompatibilidad de clase I en las células tiroideas y de las células T citotóxicas; aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular; aumento de la actividad de interleucina (IL) 6; modulación de la producción de inmunoglobulinas; inhibición de las células T reguladoras, y aumento de la actividad de los linfocitos <span class="elsevierStyleItalic">T-helper</span> 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La quimiocina CXCL10 es liberada por los linfocitos intrahepáticos por la inducción mediada por el IFNγ<span class="elsevierStyleSmallCaps">,</span> en respuesta a la infección viral. Rotondi et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> han descrito que las concentraciones séricas de CXCL10 se correlacionan con una menor carga viral, y que las concentraciones previas al tratamiento de esta quimiocina eran más bajas en los pacientes con respuesta virológica al IFNα y en los que desarrollaron enfermedad tiroidea. Se observó también que la aparición de trastornos tiroideos inducidos por IFNα se correlacionó con una tasa de respuesta al tratamiento antiviral hasta 3 veces mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto, se aconseja realizar una valoración tiroidea en los pacientes con infección por el VHC, especialmente en aquellos que recibirán tratamiento con IFNα, antes, durante y tras su finalización (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de aparición de enfermedad tiroidea, el manejo será el de la enfermedad específica. La mayoría de los autores coinciden que el IFNα no ha de retirarse cuando se detecte hipotiroidismo. Sin embargo, en los casos de hipertiroidismo por IFNα, algunos autores aconsejan considerar su retirada según la gravedad del cuadro, aunque esto no parece dar lugar a un cese del hipertiroidismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Además, la aparición de trastornos tiroideos inducidos por el IFNα se correlaciona con una mayor respuesta al tratamiento antiviral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, dada la relación de enfermedad tiroidea e infección por el VHC, especialmente con el tratamiento con IFNα y RBV, se aconseja realizar un cribado periódico cada 3 meses durante el tratamiento antiviral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>) para detectar estas alteraciones de forma precoz y evitar una disminución de la calidad de vida de estos pacientes y una posible confusión con los efectos secundarios del IFNα pegilado. En esta paciente con genotipo 3 y baja carga viral inicial el tratamiento durante 6 meses se considera completo, según las guías clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, y presenta respuesta viral mantenida en la evolución.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec135512" "titulo" => "Palabras clave" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec135511" "titulo" => "Key words" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "INTRODUCCIÓN" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "CASO CLÍNICO" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "DISCUSIÓN" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2008-07-04" "fechaAceptado" => "2009-01-26" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec135512" "palabras" => array:4 [ 0 => "Tiroiditis subaguda" 1 => "Hepatitis crónica C" 2 => "Interferón alfa" 3 => "Ribavirina" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Key words" "identificador" => "xpalclavsec135511" "palabras" => array:4 [ 0 => "Subacute thyroiditis" 1 => "Chronic hepatitis C" 2 => "Interferon-alpha" 3 => "Ribavirin" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La infección crónica por el virus de la hepatitis C puede acompañarse de manifestaciones extrahepáticas. 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| 2020 Febrero | 61 | 2 | 63 |
| 2020 Enero | 73 | 15 | 88 |
| 2019 Diciembre | 64 | 7 | 71 |
| 2019 Noviembre | 38 | 7 | 45 |
| 2019 Octubre | 24 | 5 | 29 |
| 2019 Septiembre | 54 | 5 | 59 |
| 2019 Agosto | 34 | 10 | 44 |
| 2019 Julio | 49 | 14 | 63 |
| 2019 Junio | 95 | 16 | 111 |
| 2019 Mayo | 276 | 34 | 310 |
| 2019 Abril | 124 | 15 | 139 |
| 2019 Marzo | 24 | 6 | 30 |
| 2019 Febrero | 26 | 10 | 36 |
| 2019 Enero | 27 | 8 | 35 |
| 2018 Diciembre | 20 | 5 | 25 |
| 2018 Noviembre | 29 | 4 | 33 |
| 2018 Octubre | 42 | 7 | 49 |
| 2018 Septiembre | 37 | 4 | 41 |
| 2018 Agosto | 10 | 5 | 15 |
| 2018 Julio | 12 | 4 | 16 |
| 2018 Junio | 10 | 5 | 15 |
| 2018 Mayo | 11 | 3 | 14 |
| 2018 Abril | 13 | 5 | 18 |
| 2018 Marzo | 19 | 3 | 22 |
| 2018 Febrero | 12 | 3 | 15 |
| 2018 Enero | 15 | 6 | 21 |
| 2017 Diciembre | 8 | 10 | 18 |
| 2017 Noviembre | 21 | 12 | 33 |
| 2017 Octubre | 15 | 8 | 23 |
| 2017 Septiembre | 12 | 17 | 29 |
| 2017 Agosto | 23 | 2 | 25 |
| 2017 Julio | 21 | 5 | 26 |
| 2017 Junio | 17 | 18 | 35 |
| 2017 Mayo | 34 | 2 | 36 |
| 2017 Abril | 23 | 22 | 45 |
| 2017 Marzo | 47 | 11 | 58 |
| 2017 Febrero | 104 | 4 | 108 |
| 2017 Enero | 40 | 7 | 47 |
| 2016 Diciembre | 55 | 11 | 66 |
| 2016 Noviembre | 64 | 11 | 75 |
| 2016 Octubre | 84 | 11 | 95 |
| 2016 Septiembre | 80 | 16 | 96 |
| 2016 Agosto | 62 | 4 | 66 |
| 2016 Julio | 45 | 2 | 47 |
| 2016 Junio | 44 | 14 | 58 |
| 2016 Mayo | 53 | 16 | 69 |
| 2016 Abril | 32 | 11 | 43 |
| 2016 Marzo | 38 | 18 | 56 |
| 2016 Febrero | 45 | 20 | 65 |
| 2016 Enero | 56 | 20 | 76 |
| 2015 Diciembre | 33 | 16 | 49 |
| 2015 Noviembre | 53 | 20 | 73 |
| 2015 Octubre | 70 | 18 | 88 |
| 2015 Septiembre | 38 | 11 | 49 |
| 2015 Agosto | 41 | 16 | 57 |
| 2015 Julio | 94 | 7 | 101 |
| 2015 Junio | 48 | 6 | 54 |
| 2015 Mayo | 44 | 12 | 56 |
| 2015 Abril | 27 | 16 | 43 |
| 2015 Marzo | 28 | 6 | 34 |
| 2015 Febrero | 30 | 1 | 31 |
| 2015 Enero | 37 | 19 | 56 |
| 2014 Diciembre | 53 | 7 | 60 |
| 2014 Noviembre | 47 | 2 | 49 |
| 2014 Octubre | 63 | 1 | 64 |
| 2014 Septiembre | 65 | 2 | 67 |
| 2014 Agosto | 49 | 0 | 49 |
| 2014 Julio | 63 | 1 | 64 |
| 2014 Junio | 55 | 2 | 57 |
| 2014 Mayo | 49 | 4 | 53 |
| 2014 Abril | 49 | 4 | 53 |
| 2014 Marzo | 33 | 3 | 36 |
| 2014 Febrero | 46 | 1 | 47 |
| 2014 Enero | 56 | 2 | 58 |
| 2013 Diciembre | 45 | 3 | 48 |
| 2013 Noviembre | 55 | 2 | 57 |
| 2013 Octubre | 41 | 4 | 45 |
| 2013 Septiembre | 35 | 1 | 36 |
| 2013 Agosto | 49 | 3 | 52 |
| 2013 Julio | 32 | 2 | 34 |
| 2009 Marzo | 1541 | 0 | 1541 |
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