Notas clínicas
Perfusión de glucagón en hipoglucemia paraneoplásica
Glucagon perfusion in paraneoplastic hypoglycemia
Inés Losada López†
, Juana Ana Nicolau Ramis, Luis Alberto Gómez Gómez, Irene Rodríguez Rodríguez, Luis Masmiquel Comas
Autor para correspondencia
ialosada@hsll.es
Dra. I. Losada López. Servicio de Medicina Interna. Hospital Son Llàtzer. Carretera Manacor, Km 4. 07198 Palma de Mallorca. Islas Baleares. España.
Dra. I. Losada López. Servicio de Medicina Interna. Hospital Son Llàtzer. Carretera Manacor, Km 4. 07198 Palma de Mallorca. Islas Baleares. España.
Servicio de Medicina Interna. Servicio de Endocrinología. Hospital Son Llàtzer. Palma de Mallorca. Islas Baleares. España
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Éstas requieren, generalmente, un tratamiento rápido y eficaz ya que son recurrentes, graves y, en muchos casos, interfieren con el tratamiento antineoplásico.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">CASO CLINICO</span><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 61 años, fumadora, con antecedentes destacables de aneurisma de carótida interna izquierda y episodio de ictus isquémico en el hemisferio derecho. Fue diagnosticada de mesotelioma peritoneal maligno intermenstrual; por ello, se realizó laparotomía exploradora, con biopsia de omento y laparotomía bilateral; la anatomía patológica fue concluyente y se inició tratamiento quimioterápico. Pese al tratamiento quimioterápico, se evidenció, por técnicas de imagen, progresión tumoral extensa, por lo que se decidió tratamiento paliativo.</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La paciente fue ingresada por disminución del nivel de conciencia, y la glucemia capilar era indetectable. A su llegada a urgencias destacaban: ausencia de respuesta a estímulos, palidez cutánea, sudoración profusa y midriasis arreactiva bilateral. Se confirmó la hipoglucemia mediante analítica (24 mg/dl), sin otros hallazgos significativos. Se realizó tomografía computarizada craneal que resultó normal. Se decidió ingreso para ampliar el estudio.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los primeros días del ingreso, la paciente presentó episodios frecuentes de hipoglucemia grave a pesar de la infusión continuada de suero glucosado hipertónico, que revertían con dosis rápidas adicionales. Con la sospecha diagnóstica de hipoglucemia secundaria a tumor no insular productor de pro-IGF-II <span class="elsevierStyleItalic">(insulin growth factor),</span> se solicitó analítica hormonal en hipoglucemia, con los siguientes resultados: glucosa, 34 (70-120) mg/dl; péptido C < 0,51 (0,91-4,02) μg/l; insulina, 0,36 (0-13,1) U/ml; IGF-1, 10,46 (78-303) ng/ml; anticuerpos antiinsulina, 5,83% (3,4-6,2%); cortisol plasmático basal, 39,38 (4,3-22,4) μg/dl; GH, 1,16 (0-5) ng/ ml. Pese a no determinarse IGF-II ni IGFBP-III <span class="elsevierStyleItalic">(insulin growth factor binding protein)</span> que confirmarían el diagnóstico, se orientó, ya que las concentraciones de péptido C e insulina eran indetectables, como entidad más probable la hipoglucemia secundaria a tumor no insular productor de pro-IGF-II. Dada la irresecabilidad del tumor, se consideró necesario el tratamiento sintomático paliativo. Dada la recurrencia de las hipoglucemias a pesar de sueroterapia glucosada hipertónica, se revisó la literatura en busca de alternativas. Ante la ineficacia demostrada del diazóxido en tumores no insulares, se decidió realizar un test de glucagón (administración de 1 mg de glucagón en bolo intravenoso) con respuesta positiva. Por este motivo se inició perfusión continua de glucagón a 0,3 mg/kg/24 h intravenoso. La paciente fue trasladada a un centro de cuidados paliativos, donde se realizaban determinaciones de glucemia capilar cada 6 h, sin que presentara nuevos episodios de hipoglucemia (glucemia capilar media, 95-126 mg/dl) durante los 6 meses de seguimiento, hasta que falleció por parada cardiorrespiratoria secundaria a tromboembolia pulmonar.</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">DISCUSIÓN</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mesoteliomas son un tipo de neoplasias derivadas de la capa mesotelial de la pleura, el peritoneo, el pericardio o la túnica vaginal; es de origen pleural en el 80% de los casos. La incidencia de este tipo de tumores se estima en torno a 2.200 casos/año en los Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Como factores predisponentes destaca la exposición al asbesto y, en menor número, la radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. El mesotelioma peritoneal es una entidad muy poco común, con una incidencia de un caso por millón de habitantes y año. Se caracteriza por ser tumores localmente agresivos y acompañarse de un amplio abanico de síntomas paraneoplásicos, como coagulación intravascular diseminada, tromboflebitis migratoria, hipercalcemia tumoral, anemia hemolítica e hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. El tratamiento de elección es la cirugía citorreductora y la quimioterapia. La supervivencia de los pacientes con mesotelioma maligno es reducida, con una media de 4-13 meses en los no tratados y de 6-18 meses en los que reciben quimioterapia y/o radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipoglucemia es una urgencia médica frecuente, en la mayoría de los casos, en el contexto de sobredosificación de insulina o antidiabéticos orales en pacientes diabéticos. Sin embargo, puede ser una manifestación paraneoplásica. Los tumores relacionados con hipoglucemia se pueden dividir en tres grupos. En primer lugar, tumores productores de insulina, tales como el insulinoma o las neoplasias no insulares productoras de insulina; en segundo lugar, hipoglucemias secundarias a infiltración y destrucción tumoral del hígado y las glándulas suprarrenales, y por último, por la producción de factores que alteran el metabolismo de la glucosa, como los anticuerpos antirreceptores de insulina, algunas citocinas (factor de necrosis tumoral alfa [TNFα], interleucina [IL] 1, IL-6), catecolaminas, IGF-I y precursores de IGF-II. Esta última entidad también se conoce como hipoglucemia inducida por tumor no insular (NICTH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Se trata de un síndrome muy infrecuente y complejo que comprende muchos tipos de neoplasias, por lo que en la literatura, hasta ahora, únicamente hay descritas series de casos. El primer caso se publicó en 1929, en un paciente con hepatocarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En 1988 se estudió más exhaustivamente la fisiopatología, y se relacionó la hipoglucemia con la producción aberrante del precursor de IGF-II, que condicionaba una actividad insulina<span class="elsevierStyleItalic">-like</span> persistente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. El NICTH es 4 veces menos frecuente que el insulinoma, aunque en muchos casos no se llega a diagnosticarlos. Es frecuente en tumores sólidos de estirpe epitelial y mesenquimatosa y menos frecuente en tumores hematopoyéticos y neuroendocrinos. Los síntomas característicos de estos pacientes son, en primer lugar, la hipoglucemia sintomática en ayunas, por disminución de la producción hepática de glucosa al interferir en la glucogenólisis y gluconeogénesis, por inhibición de la lipólisis con disminución secundaria de los ácidos grasos libres circulantes y por aumento del consumo periférico y tumoral de glucosa. También se han descrito cambios cutáneos acromegaloideos por estimulación permanente del receptor de IGF-I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo propuesto para al desarrollo de la hipoglucemia secundaria a tumor no insular se resume en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a>. Se sabe que las células tumorales no pueden procesar el aumento de pro-IGF-II sintetizado por el tumor, lo que lleva al aumento de la liberación de este factor a la circulación. Pro-IGF-II compite con IGF-II, IGF-I y la subunidad ácida lábil (ALS) por la unión a proteínas de unión a IGF (IGFBP-3), por lo que la unión de <span class="elsevierStyleItalic">big</span>-IGF-II, las proteínas de unión a IGF y la subunidad ácida lábil está dificultada. Como consecuencia, se forman complejos primarios binarios de 40-50 kDa. Asimismo las fracciones libres de IGF-I e IGF-II total están aumentadas. Como consecuencia, tanto los complejos primarios binarios como las fracciones libres de IGF pueden atravesar con mayor facilidad la membrana capilar, en comparación con el complejo terciario de 150 kDa. Por lo tanto, la concentración de IGF, sobre todo de big-IGF, en los tejidos aumenta considerablemente, con lo que se produce un potente efecto insulina<span class="elsevierStyleItalic">-like,</span> por la unión a receptores de insulina, que causa hipoglucemia. Además, mediante la retroalimentación negativa de la GH, la síntesis de IGF-I, proteínas de unión a IGF (IGFBP-3 e IGFBP-5) y la subunidad ácida lábil, está disminuida. Esto conlleva una menor formación de complejos ternarios. Todo esto conlleva un aumento del consumo periférico de glucosa en el músculo y el tejido adiposo, la disminución de la producción de glucosa por el hígado, la disminución de la lipólisis y de los ácidos grasos libres y favorece a la hipoglucemia.</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NICTH suprime la secreción de insulina por las células betapancreáticas, la lipólisis y la cetogénesis, lo que causa un descenso de péptido C, GH y betahidroxibutirato. Todo esto, junto con la determinación de concentraciones séricas elevadas de pro-IGF-II aislada (por 2-3 veces) y en combinación con valores disminuidos de IGFBP-3 e IGF-I, es diagnóstico de NICTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mayoría de los casos el tratamiento curativo, es decir la resección tumoral, no es posible, por lo que el objetivo terapéutico es evitar las hipoglucemias. La hipoglucemia inducida por tumores no insulares requiere, generalmente, un tratamiento rápido y eficaz, ya que es recurrente, grave y, en muchos casos, interfiere con el tratamiento antineoplásico. Las alternativas terapéuticas descritas en la literatura hasta el día de hoy son: administración continua de glucosa, análogos de somatostatina, glucocorticoides, hormona de crecimiento y glucagón en perfusión continua<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. El glucagón es una hormona sintetizada en respuesta a hipoglucemia, que estimula la producción hepática de glucosa por medio de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. La infusión de glucagón se ha utilizado también para el diagnóstico diferencial de la hipoglucemia, con el fin de distinguir hipoglucemias secundarias a hiperinsulinemia endógena, a efecto insulina-like o a fallo hepático por metástasis hepáticas. Si el paciente responde a la infusión de 1 mg de glucagón intravenoso con la elevación de las concentraciones de glucosa sanguíneas por encima de 50 mg/dl, podemos asumir que tiene reservas hepáticas de glucógeno adecuadas. Por el contrario, si la glucosa sérica no se eleva por encima de lo estipulado, nos orienta al diagnóstico de fallo hepático o reservas de glucógeno deplecionadas tras ayuno prolongado. Pero más allá de la utilidad en el diagnóstico diferencial, tal y como es nuestro caso, la infusión de glucagón es muy útil para optar rápidamente por una opción terapéutica, ya que los pacientes con hipoglucemias graves mantenidas, que responden al test de glucagón, también responderán a la infusión continua de glucagón intravenoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En este sentido, Oliveira et al han demostrado que la respuesta al test de glucagón podría predecir una respuesta favorable a la perfusión continua de glucagón.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec135515" "titulo" => "Palabras clave" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec135516" "titulo" => "Key words" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "s0005" "titulo" => "INTRODUCCIÓN" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "s0010" "titulo" => "CASO CLINICO" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "s0015" "titulo" => "DISCUSIÓN" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2008-10-03" "fechaAceptado" => "2009-03-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec135515" "palabras" => array:4 [ 0 => "Hipoglucemia" 1 => "Mesotelioma" 2 => "Paraneoplásico" 3 => "Glucagón" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Key words" "identificador" => "xpalclavsec135516" "palabras" => array:4 [ 0 => "Hypoglycemia" 1 => "Mesothelioma" 2 => "Paraneoplastic" 3 => "Glucagon" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p id="sp0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La hipoglucemia es una urgencia médica frecuente, en la mayoría de los casos, secundaria a sobredosificación de tratamiento con insulina o hipoglucemiantes orales en pacientes diabéticos. No obstante, en algunos casos puede ser una manifestación paraneoplásica. Presentamos el caso de una paciente de 61 años con un mesotelioma peritoneal maligno, que ingresó por disminución del nivel de conciencia, y finalmente, diagnosticada de hipoglucemia paraneoplásica, con respuesta positiva a la administración de glucagón, por lo que se le dio el alta con perfusión intravenosa continua.</p>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hypoglycemia is a common emergency, and is usually due to insulin therapy or oral hypoglycemic treatment in diabetic patients. In some cases, hypoglycemia can be a paraneoplastic sign. We report the case of a 61-year-old woman with a malignant peritoneal mesothelioma, who was admitted to hospital because of diminished consciousness. The final diagnosis was paraneoplastic hypoglycemia with a positive response to glucagon. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 3 | 0 | 3 |
| 2024 Octubre | 59 | 6 | 65 |
| 2024 Septiembre | 65 | 8 | 73 |
| 2024 Agosto | 57 | 9 | 66 |
| 2024 Julio | 52 | 5 | 57 |
| 2024 Junio | 47 | 10 | 57 |
| 2024 Mayo | 61 | 8 | 69 |
| 2024 Abril | 74 | 13 | 87 |
| 2024 Marzo | 52 | 12 | 64 |
| 2024 Febrero | 59 | 17 | 76 |
| 2024 Enero | 80 | 11 | 91 |
| 2023 Diciembre | 97 | 15 | 112 |
| 2023 Noviembre | 112 | 16 | 128 |
| 2023 Octubre | 136 | 14 | 150 |
| 2023 Septiembre | 158 | 12 | 170 |
| 2023 Agosto | 88 | 7 | 95 |
| 2023 Julio | 98 | 7 | 105 |
| 2023 Junio | 114 | 9 | 123 |
| 2023 Mayo | 162 | 6 | 168 |
| 2023 Abril | 119 | 7 | 126 |
| 2023 Marzo | 106 | 13 | 119 |
| 2023 Febrero | 81 | 8 | 89 |
| 2023 Enero | 62 | 8 | 70 |
| 2022 Diciembre | 78 | 6 | 84 |
| 2022 Noviembre | 94 | 16 | 110 |
| 2022 Octubre | 74 | 23 | 97 |
| 2022 Septiembre | 107 | 19 | 126 |
| 2022 Agosto | 63 | 12 | 75 |
| 2022 Julio | 84 | 10 | 94 |
| 2022 Junio | 83 | 16 | 99 |
| 2022 Mayo | 79 | 11 | 90 |
| 2022 Abril | 82 | 6 | 88 |
| 2022 Marzo | 94 | 12 | 106 |
| 2022 Febrero | 96 | 8 | 104 |
| 2022 Enero | 87 | 16 | 103 |
| 2021 Diciembre | 62 | 12 | 74 |
| 2021 Noviembre | 71 | 11 | 82 |
| 2021 Octubre | 83 | 25 | 108 |
| 2021 Septiembre | 88 | 10 | 98 |
| 2021 Agosto | 106 | 15 | 121 |
| 2021 Julio | 73 | 11 | 84 |
| 2021 Junio | 69 | 7 | 76 |
| 2021 Mayo | 78 | 15 | 93 |
| 2021 Abril | 143 | 48 | 191 |
| 2021 Marzo | 107 | 45 | 152 |
| 2021 Febrero | 83 | 19 | 102 |
| 2021 Enero | 84 | 16 | 100 |
| 2020 Diciembre | 100 | 17 | 117 |
| 2020 Noviembre | 79 | 13 | 92 |
| 2020 Octubre | 51 | 7 | 58 |
| 2020 Septiembre | 72 | 29 | 101 |
| 2020 Agosto | 57 | 41 | 98 |
| 2020 Julio | 65 | 21 | 86 |
| 2020 Junio | 50 | 9 | 59 |
| 2020 Mayo | 84 | 15 | 99 |
| 2020 Abril | 137 | 28 | 165 |
| 2020 Marzo | 87 | 2 | 89 |
| 2020 Febrero | 59 | 7 | 66 |
| 2020 Enero | 73 | 10 | 83 |
| 2019 Diciembre | 70 | 8 | 78 |
| 2019 Noviembre | 64 | 25 | 89 |
| 2019 Octubre | 68 | 4 | 72 |
| 2019 Septiembre | 65 | 12 | 77 |
| 2019 Agosto | 56 | 9 | 65 |
| 2019 Julio | 66 | 18 | 84 |
| 2019 Junio | 137 | 31 | 168 |
| 2019 Mayo | 248 | 66 | 314 |
| 2019 Abril | 156 | 17 | 173 |
| 2019 Marzo | 58 | 6 | 64 |
| 2019 Febrero | 57 | 10 | 67 |
| 2019 Enero | 22 | 2 | 24 |
| 2018 Diciembre | 24 | 3 | 27 |
| 2018 Noviembre | 52 | 7 | 59 |
| 2018 Octubre | 116 | 5 | 121 |
| 2018 Septiembre | 60 | 9 | 69 |
| 2018 Agosto | 44 | 3 | 47 |
| 2018 Julio | 41 | 3 | 44 |
| 2018 Junio | 51 | 2 | 53 |
| 2018 Mayo | 42 | 3 | 45 |
| 2018 Abril | 37 | 1 | 38 |
| 2018 Marzo | 43 | 0 | 43 |
| 2018 Febrero | 13 | 2 | 15 |
| 2018 Enero | 18 | 2 | 20 |
| 2017 Diciembre | 29 | 2 | 31 |
| 2017 Noviembre | 36 | 0 | 36 |
| 2017 Octubre | 39 | 1 | 40 |
| 2017 Septiembre | 43 | 6 | 49 |
| 2017 Agosto | 34 | 1 | 35 |
| 2017 Julio | 28 | 0 | 28 |
| 2017 Junio | 24 | 5 | 29 |
| 2017 Mayo | 36 | 15 | 51 |
| 2017 Abril | 34 | 7 | 41 |
| 2017 Marzo | 47 | 24 | 71 |
| 2017 Febrero | 65 | 3 | 68 |
| 2017 Enero | 48 | 1 | 49 |
| 2016 Diciembre | 63 | 6 | 69 |
| 2016 Noviembre | 87 | 4 | 91 |
| 2016 Octubre | 102 | 8 | 110 |
| 2016 Septiembre | 84 | 9 | 93 |
| 2016 Agosto | 60 | 12 | 72 |
| 2016 Julio | 55 | 4 | 59 |
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| 2016 Mayo | 48 | 3 | 51 |
| 2016 Abril | 90 | 9 | 99 |
| 2016 Marzo | 72 | 9 | 81 |
| 2016 Febrero | 42 | 11 | 53 |
| 2016 Enero | 48 | 8 | 56 |
| 2015 Diciembre | 46 | 4 | 50 |
| 2015 Noviembre | 87 | 8 | 95 |
| 2015 Octubre | 95 | 9 | 104 |
| 2015 Septiembre | 74 | 4 | 78 |
| 2015 Agosto | 74 | 5 | 79 |
| 2015 Julio | 139 | 9 | 148 |
| 2015 Junio | 84 | 3 | 87 |
| 2015 Mayo | 77 | 7 | 84 |
| 2015 Abril | 56 | 7 | 63 |
| 2015 Marzo | 95 | 9 | 104 |
| 2015 Febrero | 109 | 4 | 113 |
| 2015 Enero | 76 | 3 | 79 |
| 2014 Diciembre | 69 | 8 | 77 |
| 2014 Noviembre | 95 | 4 | 99 |
| 2014 Octubre | 99 | 5 | 104 |
| 2014 Septiembre | 89 | 1 | 90 |
| 2014 Agosto | 73 | 1 | 74 |
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| 2014 Mayo | 58 | 4 | 62 |
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| 2013 Diciembre | 57 | 4 | 61 |
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| 2009 Marzo | 2312 | 0 | 2312 |
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