Vía de señalización dependiente de la proteincinasa de activación mitogénica en el carcinoma papilar de tiroides. De las bases moleculares a la práctica clínica

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Otro 2% de los casos corresponde a la forma indiferenciada denominada carcinoma anaplásico. Sin embargo, la gran mayoría se engloba en el término carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), con dos formas principales, el folicular (15%) y el papilar (CPT) (80%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005">1</a>. El CPT incluye un grupo heterogéneo de neoplasias tiroideas compuesto por diversas variantes con implicaciones para el pronóstico también diferentes. Actualmente, el esquema terapéutico comprende la tiroidectomía total, con exéresis simultánea de los ganglios del compartimento central, la ablación de restos con radioyodo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0655">131</a>INa) y el tratamiento con L-tiroxina a dosis supresoras de tirotropina. Mediante este protocolo, se ha logrado una gran mejora del pronóstico de la enfermedad, con una mortalidad que no excede el 10% a los 10 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010">2, 3</a>. Por esta razón, algunos investigadores clínicos han venido considerando que la modalidad terapéutica podría ser demasiado agresiva para la mayoría de los casos. Así, y a fin de seleccionar qué pacientes pudieran tener una evolución peor, se han propuesto varios factores pronósticos. Los más aceptados son la edad, el tipo histológico, la extensión inicial de la enfermedad y el tamaño del tumor primario. A pesar de ello, no se ha establecido la causa de que en algunos pacientes el CPT sufre un proceso de desdiferenciación que hace que el tejido neoplásico pierda la capacidad de producir tiroglobulina y concentrar yodo, lo que convierte el tumor en resistente al tratamiento convencional.El conocimiento cada vez más profundo de las bases moleculares que rigen la transformación neoplásica ha puesto de manifiesto que la manera de caracterizar correctamente el cáncer de tiroides debe residir en los factores genéticos involucrados en los mecanismos que determinan la extensión inicial de la enfermedad y el proceso de desdiferenciación.Hace poco más de 20 años Sturgill et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020">4</a> detectaron la presencia de actividad proteincinasa activada por insulina en extractos de adipocitos 3T3-L1 con capacidad para fosforilar un péptido identificado como MAP- 2. Durante estas dos décadas se ha llegado a detallar, con elevada exactitud, la composición de los elementos que integran lo que hoy conocemos como vía de señalización dependiente de la proteincinasa, mitogen-activated protein kinase (MAPK). Esta ruta, altamente conservada desde microorganismos hasta mamíferos, constituye una de las cascadas moleculares más importantes en la regulación de aspectos clave de la funcionalidad celular como la diferenciación, la proliferación y la migración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025">5</a>. Su activación transmite señales desde distintos tipos de receptores de membrana hasta activar factores de transcripción nuclear (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig. 1</a>). Una pequeña proteína de unión a guanosintrifosfato (GTP), denominada ras, es la molécula que actúa como transductor inicial y común de la señal iniciada tras la activación de los receptores de membrana. Ras se comporta como un interruptor bimodal, con dos estados conformacionales, uno activo y otro inactivo. La conformación activa produce la activación de la MAP-cinasa-cinasa-cinasa, conocida también como RAF. A su vez, RAF activa, mediante fosforilación, la MAP-cinasa-cinasa o MEK. Finalmente, MEK activa la MAP-cinasa o ERK. Por lo tanto, la estructura básica de MAPK está formada por un módulo de tres cinasas (RAF, MEK y ERK) dependiente de la proteincinasaque se activan de manera secuencial. Mientras que RAF y MEK son de localización citoplásmica, ERK tiene la capacidad de traslocarse al núcleo, y ahí puede fosforilar directamente un gran número de factores de transcripción como c-jun o c-Myc.<elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia>En los últimos años se ha visto que la desregulación de MAPK está implicada en la carcinogénesis de numerosos tumores humanos. De hecho, una gran cantidad de miembros de la vía fueron identificados inicialmente como protooncogenes. Así, la activación aberrante de la vía MAPK es un hallazgo frecuente en células malignizadas. En la última década, se ha podido demostrar que la alteración de la vía constituye un elemento precoz, y necesario, en el desarrollo del CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030">6</a>. Concretamente, tres elementos de la vía ya han sido implicados en más del 70% de los casos, y se acepta que la desregulación de MAPK es un evento inicial en la carcinogénesis específica de este tipo de tumor tiroideo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035">7</a>. Estos elementos son el receptor tirosincinasa RET, la proteína Ras y la cinasa RAF. Dichas alteraciones son mutuamente excluyentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040">8</a>, lo que refuerza la idea de que la aberración de la vía de la cual forman parte es un elemento indispensable para el desarrollo del CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045">9</a>. Así, en un elegante conjunto de estudios, Melillo et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a> han demostrado que las tres moléculas están implicadas en la iniciación del CPT a través de la misma cascada de señalización.RECEPTORES TIROSINCINASALa vía MAPK puede ser activada a partir de diversas señales extracelulares, como citocinas, factores de crecimiento y otros péptidos, a través de su acción sobre receptores de membrana. Entre las diferentes familias de receptores capaces de activar ras se encuentran los receptores con actividad tirosincinasa (RTK). Todos los integrantes de este grupo presentan una estructura común formada por tres regiones: un dominio extracelular que constituye el lugar de unión con el ligando, el dominio transmembrana y, en tercer lugar, el dominio intracelular o citoplásmico, que es el que posee la actividad enzimática tirosincinasa. En las mismas fechas que Sturgill y Ray sentaban las bases sobre el descubrimiento de la vía MAPK, Fusco et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a> describían la presencia de una aberración cromosómica en el gen de un RTK, conocido como RET, en el CPT.RET/PTCEl gen RET (rearranged during transfection)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060">12</a> codifica un RTK que se expresa primariamente en neuronas sensoriales del sistema simpático y del plexo entérico, así como en la yema del uréter durante la embriogénesis y en la diferenciación de los espermatogonios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065">13</a>. El ligando natural del receptor es el factor de crecimiento GDNF (glial line-derived neurotrophic factor). RET está implicado en diferentes afecciones humanas. Así, la mutación inactivadora germinal causa la agangliosis del tracto intestinal (enfermedad de Hirschprung), mientras que mutaciones activadoras son las causantes de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (MEN 2A)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070">14</a>.Fusco et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055">11</a> describieron en 1987 la presencia de una recombinación pericentromérica del cromosoma 10, por la cual se producía una fusión del dominio tirosincinasa de RET con el extremo 5' terminal de un gen conocido como H4. Este tipo de aberración estructural cromosómica es un mecanismo común en la oncogénesis de las neoplasias hematológicas, pero es un hallazgo muy poco frecuente en los carcinomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075">15</a>. El gen quimérico resultante fue denominado RET/PTC. El efecto de dicha alteración es la activación enzimática constitutiva de RET. Posteriormente han sido descritas otras variantes de RET/PTC, en función del gen que se fusiona con el dominio tirosincinasa (TK) de RET y que actúa de promotor en su expresión. Hasta la fecha se conocen más de 17 isoformas, de las que RET/PTC1 y RET/PTC3 son las encontradas más frecuentemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0080">16-17</a>.En la actualidad no hay ninguna duda de que RET/ PTC es un elemento clave en la carcinogénesis del CPT. Estudios experimentales han demostrado que induce la transformación neoplásica en cultivos de células foliculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090">18</a>. Además, ratones transgénicos portadores de RET/PTC desarrollan el tumor con una elevada frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095">19</a>. También se acepta que su papel etiopatogénico queda restringido específicamente al tipo histológico papilar, ya que no ha sido detectado en otras clases de neoplasias tiroideas, como el carcinoma folicular o el carcinoma medular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085">17</a>. No obstante, algunos autores han detectado RET/PTC en muestras de tiroides con tiroiditis crónica autoinmunitaria, aunque se desconoce el significado exacto de este hallazgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100">20</a>.RET/PTC se encuentra frecuentemente en microcarcinomas papilares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105">21</a>. Por otro lado la presencia de RET/ PTC es suficiente para ocasionar cambios morfológicos característicos de CPT en el núcleo de células foliculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110">22</a>. Además, RET/PTC es más predominante en las formas de CPT bien diferenciadas, como la variante clásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115">23</a>, que en variantes histológicas más agresivas, como el carcinoma pobremente diferenciado y el carcinoma anaplásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120">24</a>. Todo ello lleva a considerar que RET/PTC actúa en los primeros pasos de la transformación tumoral, pero no participa en los eventos posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125">25</a>.El factor etiológico que provoca RET/PTC es desconocido. Se ha publicado su elevada presencia en los casos de CPT aparecidos tras el accidente de la central nuclear de Chernobyl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130">26</a>. Además, estudios experimentales han mostrado que la irradiación con rayos X induce la formación de RET/PTC en cultivos de células foliculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0135">27, 28</a>. Recientemente, Hamatani et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145">29</a> han detectado una elevada incidencia de RET/PTC en casos de CPT de supervivientes de la bomba atómica. Todo ello parece indicar que las radiaciones ionizantes podrían ser la causa de la aberración cromosómica. Nikiforova et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150">30</a> han señalado que la cromatina de las células tiroideas presenta una estructura tridimensional específica que la convertiría en altamente sensible a esta anomalía genética. Por otro lado, se ha visto que las células tiroideas son relativamente resistentes a la apoptosis ante la lesión de su material genético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0155">31</a>. Así, la combinación de una configuración tridimensional característica y la disminuida respuesta a la apoptosis justifican la especial predisposición a la aberración cromosómica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0160">32</a>.Desde su descubrimiento, son numerosos los trabajos que han analizado la incidencia RET/PTC en el CPT, pero se observa gran disparidad de resultados. Así, la frecuencia oscila desde el 2,5 hasta más del 80% según las series estudiadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0165">33-38</a>. La heterogeneidad detectada ha sido atribuida a diferentes causas, como factores geográficos, características de los pacientes que configuran las distintas series, variantes histológicas o la metodología empleada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0170">34, 39, 40</a>. Por ejemplo, las series que incluyen a pacientes más jóvenes encuentran mayor incidencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0205">41</a>. El método utilizado para su determinación podría ser de lo más relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210">42</a>. Inicialmente, la detección de RET/PTC se efectuaba mediante técnica molecular y posteriormente se dispuso de immunohistoquímica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0215">43</a>. Ésta permite la detección de cualquier variante de la alteración, mientras que la primera es específica para cada una de ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0180">36</a>. Por ello los trabajos que utilizan determinaciones immunohistoquímicas hallan una mayor frecuencia de casos positivos que supera, en muchas ocasiones, el 60% de las muestras analizadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185">37, 44</a>. Finalmente, algunos autores han descrito heterogeneidad en la distribución de RET/PTC en las células de un mismo tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0225">45</a>.Otro aspecto controvertido es la utilidad clínica que puede ofrecer RET/PTC. No hay un claro consenso sobre el valor pronóstico de esta alteración. Algunos investigadores postulan que la presencia de RET/PTC se asocia a tumores con bajo potencial de crecimiento, a pacientes más jóvenes, a los que exhiben características histológicas de la variante clásica e incluso a neoplasias de menor tamaño, como es el caso del microcarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0120">24, 35, 36, 46</a>. De esta manera, numerosos autores no han encontrado ninguna relación entre RET/PTC y los factores pronósticos clásicamente aceptados como la edad del paciente, el tamaño del tumor o la extensión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0180">36, 47-49</a>. Tampoco se han observado diferencias significativas en la supervivencia entre los pacientes RET/ PTC positivos y los negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0235">47</a>. Sin embargo, otros autores han demostrado que RET/PTC se asocia de manera significativa a una mayor incidencia de extensión extraglandular, pero limitada especialmente a la invasión de ganglios linfáticos regionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185">37, 50, 51</a>. A pesar de esta asociación, hay cierta unanimidad en que los portadores de RET/PTC tienen bajo potencial de malignidad, aunque se desconoce la causa de esta aparente paradoja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0230">46</a>.En resumen, RET/PTC fue la primera alteración genética específica descrita en el CPT. Se lo considera un evento precoz en el proceso de carcinogénesis de este tipo de neoplasia y su presencia define un patrón histológico de bajo grado de malignidad, aunque puede asociarse a una mayor predisposición de afección ganglionar cervical.NTRK1El papel de la activación de enzimas con actividad TK como paso inicial en el proceso de transformación neoplásica en el CPT se vio reforzado en el momento en que se describió la implicación de un segundo RTK. NTRK1 (neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1) es el receptor del NGF (nerve growth factor), el cual regula el crecimiento y la diferenciación de neuronas tanto del sistema nervioso central como del sistema nervioso periférico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0260">52</a>. La mutación con pérdida de función del gen ha sido implicada en la enfermedad genética conocida como insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0265">53</a>. En el CPT, la alteración detectada es parecida a la de RET, es decir, un reordenamiento cromosómico con la fusión del dominio enzimático con otros genes, que actúan de promotores activando su función TK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0270">54</a>. Hasta la fecha se han descrito cuatro variantes en relación al gen fusionado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0275">55</a>. La implicación de NTRK1 en la génesis del CPT ha sido confirmada experimentalmente por Russell et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0280">56</a>. Los autores desarrollaron ratones transgénicos que expresaban TRKT1 (la variante más frecuente, fruto de la fusión del dominio enzimático de NTRK1 con el gen TPR) y observaron que todos los animales mayores de 7 meses de edad desarrollaban hiperplasia y/o carcinoma tiroideo. Por otro lado, Roccato et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0285">57</a> han demostrado que la estructura tridimensional del cromosoma 1, donde se localiza el gen, favorece la fusión de NTRK1 con TPR. No obstante, y a diferencia de lo que ocurre con RET, no parece que las radiaciones ionizantes tengan un papel etiológico en el reordenamiento de NTRK1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0275">55</a>. Así, la incidencia en casos de CPT tras Chernobyl es baja y no muestra diferencias de la encontrada en CPT esporádicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0290">58, 59</a>.La incidencia de NTRK en el CPT es menor que la de RET/PTC, aunque presenta también una gran variación que oscila, según las series, entre 0 y el 50% de las muestras analizadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0245">49, 60, 61</a>. Algunos autores han determinado conjuntamente la presencia de RET/PTC y NTRK1. En todos los casos la incidencia del primero es superior a la del segundo, y la suma de ambos alcanza alrededor del 30% de las muestras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0245">49, 60</a>. Cabe destacar que no existe ningún caso publicado en que coexistieran ambas alteraciones en un mismo tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0300">60, 62</a>.El significado clínico de NTRK1 no está establecido. Algunos autores han encontrado que los portadores de esta alteración tienen peor pronóstico que los pacientes con RET/PTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0245">49</a>, pero el hallazgo no ha sido verificado por otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0300">60</a>.EGFRAparte de RET y NTRK1, otros RTK han sido implicados en la carcinogénesis del CPT, aunque en muchos casos los estudios han mostrado resultados contradictorios. Así, algunos trabajos han encontrado una sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0315">63</a>. Además, para ciertos autores la presencia de dicho receptor se asocia a tumores de comportamiento más agresivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0320">64, 65</a>. En otras series se ha observado una diferencia de localización celular de EGFR, siendo característica su ausencia en el núcleo de las células del CPT, contrariamente a lo que ocurre en el carcinoma folicular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0330">66</a>. Finalmente, trabajos más recientes apuntan que EGFR podría tener un papel más importante en los tumores anaplásicos o pobremente diferenciados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0335">67, 68</a>. En este sentido, Liu et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0345">69</a> han resaltado la elevada implicación de diversos TRK en los carcinomas más indiferenciados.C-METLa participación de c-met, el receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF), ha sido ampliamente estudiada en el CPT. La mayoría de los trabajos coinciden en encontrar una sobreexpresión del gen que, en algunas series, llega a superar el 90% de las muestras analizadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0350">70, 71</a>. No obstante, no hay tanta unanimidad en cuanto a su posible significado. Para algunos autores la presencia de c-met se asocia a un mayor grado de extensión y con ello a un peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0350">70, 72, 73</a>. Una posible causa de esta asociación puede ser que la sobreexpresión de c-met es más frecuente en variedades histológicas más agresivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0370">74, 75</a>. A pesar de ello, en otros estudios c-met carece de significado clínico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0380">76, 77</a>.RASEl protooncogén Ras codifica una proteína de 21 kDa que actúa como transductor de señales de receptores de factores de crecimiento. Las mutaciones del dominio del GTP (codón 12–13) o de la GTPasa (codón 61) producen un cambio en la secuencia de aminoácidos cuyo resultado es su activación constitutiva. Entre sus muchos efectos reguladores, cabe destacar la acción inhibidora sobre p27, proteína de la familia de las CIP/KIP que regula el ciclo celular. Así, el efecto neto de Ras es una estimulación en la progresión del ciclo de la célula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0390">78</a>.La mutación de Ras es uno de los trastornos más prevalentes, ya que afecta a un 30% de los cánceres en la especie humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0395">79</a>. Se han descrito mutaciones en los tres genes de Ras: H-Ras, K-Ras y N-Ras. Todas ellas fueron las primeras en ser asociadas a carcinomas tiroideos y han sido encontradas en las diversas variedades histológicas del cáncer de dicha glándula. De igual forma que los reordenamientos de PAX8-PPAR7, son mucho más frecuentes en el carcinoma folicular (CFT) y en la variante folicular del CPT, así como en neoplasias tiroideas benignas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0400">80-83</a>, mientras que son muy poco frecuentes en el CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0420">84</a>. No hay diferencias entre el tipo de mutación y el desarrollo de las distintas variantes o la evolución clínica. Como en el caso de RET/PTC, se considera que es una alteración propia de las etapas tempranas de la carcinogénesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0425">85, 86</a>. Los estudios realizados con líneas celulares de neoplasias epiteliales indican que es un potente inhibidor de la apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0435">87, 88</a>. Se ha observado que en ausencia de tirotropina la expresión de H-RASV12 acelera la proliferación celular, lo cual induce el crecimiento tumoral no dependiente de tirotropina y afecta, principalmente, a las células que, debido al proceso de desdiferenciación mencionado anteriormente, han perdido la capacidad de respuesta a la tirotropina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0445">89</a>. Este fenómeno ocurre en los casos con evolución desfavorable. De hecho, se ha visto que, cuando la expresión de Ras es muy elevada, se produce una inhibición de los genes específicos del tiroides como TTF1 y PAX8, dos factores de trascripción necesarios para mantener la diferenciación de las células foliculares tiroideas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0450">90</a>. Este hecho ha sido corroborado en otros trabajos, en los que se ha hallado una decreciente expresión de factores que indican la diferenciación de los tirocitos, como la tiroperoxidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0455">91</a>. También se han relacionado las mutaciones de Ras con lesiones del ADN, como alteraciones en el alineamiento de los cromosomas durante la mitosis, formación de micronúcleos y amplificación de los centrosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0460">92</a>.La presencia de mutaciones de Ras en neoplasias benignas de tiroides y su mayor incidencia en el carcinoma folicular y en las variantes foliculares del CPT han limitado su uso como factor pronóstico. Sin embargo, algunos autores han encontrado que la mutación del gen se asocia a estadios más avanzados del CPT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0465">93, 94</a>. Otros trabajos han hallado una relación entre la mutación de Ras y la evolución a carcinomas poco diferenciados o anaplásicos y señalan que estos casos deberían ser controlados de una forma más estrecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0475">95</a>. Así pues, se trata de una mutación muy poco frecuente en el CPT, y más característica de los carcinomas poco diferenciados. En estos casos podría constituir un factor de mal pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0480">96, 97</a>.BRAFLos genes RAF fueron identificados inicialmente como oncogenes en tumores que afectaban a ratones y aves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0490">98</a>. Se han identificado tres genes, llamados A-RAF, B-RAF y RAF-1 (o C-RAF). En las células foliculares del tiroides, la isoforma B-RAF es la predominante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030">6</a>. Como hemos visto, Ras se encuentra en la membrana y puede ser activado por factores de crecimiento, hormonas y citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0495">99</a>. La activación de esta vía produce la fosforilación de BRAF que activa, constitutivamente, ERK e inicia así un gran número mecanismos celulares implicados en la carcinogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0500">100</a>. Se han detectado más de 40 mutaciones oncogénicas de estos genes en un gran número de cánceres humanos. Destacan, entre otros, el melanoma, el adenocarcinoma de colon, el carcinoma de ovario y el CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0505">101</a>. En este tumor la mutación de BRAF más frecuente es la V600E (anteriormente llamada V599E) que, a causa de un cambio de timidina por adenosina en el nucleótido 1796, hace que la posición sea ocupada por ácido glutámico en lugar de valina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0510">102</a>. Este cambio produce una alteración en la conformación de la molécula de B-RAF que la convierte en una estructura activada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0515">103</a>. Así, la forma mutada muestra una actividad enzimática unas 500 veces superior que la molécula no mutada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0520">104</a>.La mutación V600E de BRAF es específica del CPT y su prevalencia oscila entre el 35 y el 40% en la mayoría de los estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0045">9, 105-108</a>, aunque en algunas series supera el 60%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0545">109</a>. También se ha relacionado con carcinomas anaplásicos que se originan a partir de la desdiferenciación de un CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0550">110</a>. No se ha observado en carcinomas foliculares, medulares o neoplasias benignas. La coexistencia de mutaciones dentro del CPT entre RET/PTC, RAS y BRAF es excepcional, aunque, como hemos visto anteriormente, en el 70% de los casos se encuentra por lo menos una de ellas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040">8, 9</a>. Por otra parte, se ha visto que hay asociación recíproca entre la edad y las mutaciones de BRAF y los reordenamientos del RET/PTC en el CPT, de forma que las primeras serían más frecuentes en individuos de mayor edad y éstas son más prevalentes en la edad pediátrica. Como se ha mencionado con anterioridad, la radiación ionizante es uno de los factores causales de RET/PTC y éste podría ser el motivo de que la población infantil sea mucho más proclive a presentar RET/PTC, como se ha visto en los casos aparecidos tras Chernobyl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0555">111</a>, o en niños tratados con radioterapia externa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0560">112</a>. Por el contrario, en la población adulta las mutaciones de BRAF son mucho más frecuentes, y no se ha hallado ninguna relación con las radiaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0535">107, 108, 113</a>. Sin embargo, no se ha aclarado todavía por qué las mutaciones de BRAF ocurren en edades más adultas. Existen otras mutaciones de BRAF involucradas en la carcinogénesis, como la K601E o las que afectan al exón 11, pero que raramente se dan en el CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0545">109</a>. De manera excepcional, en algunos casos asociados a la exposición a radiaciones ionizantes, se ha observado una fusión del gen BRAF con el gen AKAP9, por una inversión paracentromérica del brazo largo del cromosoma 7, la cual resulta en un oncogén, ACAP9-BRAF, que también induce una activación constitutiva de la vía de la MAPK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0550">110, 114, 115</a>.En los últimos 5 años se ha empezado a analizar la significación clínica de BRAF. El hecho de que se hayan observado mutaciones en las formas microscópicas de CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0535">107</a> indica, como en el caso de los receptores TK y de Ras, que la molécula se encuentra involucrada en las primeras fases de la carcinogénesis del CPT. De igual modo, la mutación se asocia a algunas variantes histológicas más agresivas del CPT, como la de células altas, y en cambio se encuentra con menor frecuencia en la variante folicular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0535">107, 109</a>. Asimismo, la mutación de BRAF es más frecuente en las formas del CPT que sufren una desdiferenciación y evolucionan a carcinomas poco diferenciados y anaplásicos, contrariamente a lo que sucede en las formas poco diferenciadas, que evolucionan a partir de carcinomas foliculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0530">106, 107</a>. Por otro lado, varios estudios han investigado la utilidad de determinar la mutación de BRAF como factor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0530">106,107,116-118</a>. En la serie de Nikiforova et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0535">107</a> se describe una correlación entre la mutación y la extensión extratiroidea en el momento del diagnóstico. En la serie japonesa de 126 casos, la mutación se asocia a estados más avanzados y a metástasis a distancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0530">106</a>. Sin embargo, no se ha visto ningún tipo de relación con los factores clínico-patológicos en dos series italianas y una americana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0540">108, 116, 117</a>, aunque el número de casos analizados es menor. Xing et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0545">109, 118</a>, en una serie amplia, demuestran una asociación significativa entre la mutación de BRAF y la extensión extratiroidea, afección de ganglios regionales, metástasis a distancia, recurrencia tumoral y una pérdida de la diferenciación del tumor caracterizada por una disminución en la capacidad de captar <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0655">131</a>INa. Los mismos autores apuntan la falta de estratificación de las diferentes variantes histológicas del CPT en los diversos estudios que, al incluirlas conjuntamente, explicarían la disparidad de estos resultados.Finalmente, la exclusividad de la mutación de BRAF T1799A en el CPT ha hecho que se haya estudiado su utilidad en el diagnóstico de la enfermedad a partir de muestras de citología obtenidas por punción con aguja fina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0595">119-122</a>. En todos los estudios, la especificidad y la sensibilidad para las muestras positivas para la mutación de BRAF han sido del 100%. Como la prevalencia de dicha mutación en estas series era del 44%, se puede afirmar que casi la mitad de los casos de CPT podría diagnosticarse preoperatoriamente mediante su análisis.Aplicación terapéuticaAlrededor del 5% de los CPT experimentan un proceso de desdiferenciación que da lugar a neoplasias de agresividad elevada y muy mal pronóstico. En estos casos, el tratamiento convencional se ha demostrado inefectivo y otras estrategias, como la quimioterapia y la radioterapia, tampoco ofrecen resultados satisfactorios. En los últimos años, el descubrimiento de las bases moleculares causantes del CPT ha generado la posibilidad de actuar sobre nuevas dianas terapéuticas. La vía de señalización MAPK constituye uno de los objetivos más esperanzadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0615">123</a>. La mayoría de estas sustancias se encuentra todavía en fase experimental, pero muy probablemente pasarán a formar parte de los protocolos terapéuticos en un futuro no demasiado lejano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0415">83</a>.Inhibidores de las tirosincinasasExisten diferentes mecanismos para bloquear farmacológicamente el efecto de las TK. Entre ellos, el uso de moléculas de bajo peso molecular que actúan principalmente compitiendo con el lugar de unión de ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0620">124</a>. Con el bloqueo de la actividad de fosforilación de las TK se consigue la inhibición de sus efectos enzimáticos en las vías de señalización intracelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0625">125</a>. Como hemos visto, la destacada participación de distintos receptores con actividad TK, junto con el hecho de que su alteración sea un evento inicial en la oncogénesis del tumor, hace muy atractivo el uso este grupo de fármacos en el CPT, especialmente en casos resistentes al tratamiento habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030">6</a>. La mayoría de estos fármacos no muestran especificidad de substrato, sino que son potencialmente eficaces para inhibir diferentes RTK, especialmente los relacionados con la angiogénesis tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0630">126</a>. El dominio cinasa de RET/PTC presenta una homología del 50% con Kit, PDGFR (platelet-derived growth factor) y VEGFR (vascular endothelial growth receptor). Las moléculas que han mostrado una mayor especificidad para bloquear RET son las que, a priori, han despertado mayores expectativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0635">127</a>.Vandetanib. Esta anilinoquinazolona es un potente inhibidor de VEGF, la TK considerada como principal regulador de la angiogénesis en el cáncer, y de EGFR, frecuentemente mutado en diferentes tipos de neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0640">128</a>. A su vez, Carlomagno et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0645">129</a> han demostrado que también es capaz de bloquear la actividad enzimática de RET, por lo que podría ser útil en el tratamiento del CPT.Sorafenib. Recientemente, Henderson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0650">130</a> han demostrado en un modelo experimental de CPT que sorafenib es más eficaz en la reducción del crecimiento tumoral en casos portadores de RET/PTC que en los portadores de mutaciones de BRAF (a pesar de que la molécula fue diseñada originalmente como inhibidor de BRAF). En la actualidad hay en marcha diferentes estudios clínicos en fase II para valorar el efecto del fármaco en el cáncer de tiroides avanzado. Así, por ejemplo, Gupta-Abramson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0655">131</a> han tratado a 30 pacientes con cáncer de tiroides metastático y resistente al tratamiento con <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0655">131</a>INa (de los que 18 eran CPT). Tras una media de 27 semanas de seguimiento, han observado una respuesta parcial en el 23,3% y una estabilización de la enfermedad en el 53,3% de los pacientes.Sunitinib. Se ha demostrado su elevada eficacia para inhibir VEGF, PDGF y KIT. Además, Kim et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0660">132</a> han publicado que es un potente inhibidor de RET/PTC en cultivos celulares de CPT. Desde un punto de vista clínico, Dawson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0665">133</a> han comunicado una respuesta favorable a la molécula tras 4 años de seguimiento en 2 pacientes con cáncer avanzado.Los inhibidores de TK son una opción de futuro en el tratamiento del CPT avanzado o resistente a la terapia habitual. Para que ello sea posible es necesario definir su efectividad y diseñar moléculas que actúen de manera más específica para las distintas TK implicadas. En este sentido, empezamos a tener candidatos con mayor especificidad para RET/PTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0670">134</a> o c-met<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0675">135</a>.Bloqueadores de BRAF y MEKLos inhibidores de RET pueden ser efectivos en tumores portadores de RET/PTC, pero no cuando la mutación genética se encuentra por debajo de la cascada de señalización de la que constituye un elemento inicial. Mitsutake et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0680">136</a> han demostrado experimentalmente que BRAF es necesario para la activación de MAPK inducida por RET/PTC. Así, el bloqueo de BRAF, por su posición en la vía, resulta más efectivo, sea cual sea el gen mutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050">10</a>. La primera generación de moléculas inhibidoras de BRAF, como sorafenib, se caracterizaba por su bajo nivel tanto de especificidad como de potencia. El paso siguiente de los investigadores fue encontrar compuestos más específicos. Ello se consiguió con los bloqueadores de MEK, el elemento activado por BRAF. Actuar sobre moléculas más distales en la vía MAPK ofrece mayor selectividad de acción, lo cual reduce la toxicidad del fármaco. El primer inhibidor de MEK fue CI-1040<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0590">118</a>. Estudios posteriores demostraron que la molécula ofrecía una potencia insuficiente como antineoplásico en los diferentes tipos de tumores humanos en los que se testó. Posteriormente, Ouyang et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0685">137</a> publicaron el efecto de dos nuevos inhibidores, AAL-881 y LBT-613, en líneas celulares de cáncer de tiroides portadoras de RET/PTC o con BRAF mutado. Ambas moléculas eran capaces de inhibir la fosforilación de MEK y ERK dependiente de Ras, BRAF y RET/PTC, reduciendo el crecimiento celular e induciendo apoptosis en las células malignas. A pesar de que los dos compuestos presentan una toxicidad que desaconseja su uso clínico, estos estudios demuestran que BRAF puede ser el talón de Aquiles del cáncer de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0690">138</a>. Así, Mitsiades et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0695">139</a> han demostrado que tanto el uso de AAL881 como la depleción de BRAF mediante la inhibición de su ARN resultan efectivos para frenar el crecimiento celular en cultivos de diferentes líneas de cáncer de tiroides. Además, el efecto es superior en las líneas portadoras de la mutación V600E que en aquellas con BRAF no mutado. A diferencia de los inhibidores de multiples cinasas iniciales, este nuevo grupo de compuestos bloqueadores de MEK no compiten en la región de unión a ATP, con 10 que aumenta su especificidad. Recientemente, se empezó a analizar una nueva generación de inhibidores de MEK. Entre las distintas moléculas sintetizadas, cabe destacar AZD6244. Su efectividad está siendo comprobada en líneas celulares de cáncer de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0700">140</a>, pero están en marcha distintos ensayos clínicos en fase II en pacientes portadores de neoplasias de otras localizaciones, con resultados esperanzadores y un bajo potencial tóxico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0705">141</a>.En resumen, la vía de señalización de las MAPK constituye un elemento clave en la transformación neoplásica de las células foliculares tiroideas en el CPT. Específicamente, la alteración genética en tres componentes de la vía, los RTK, especialmente RET, Ras y BRAF se hallan en más del 70% de estos tumores. Dichas anomalías se consideran un paso inicial en la carcinogénesis y confieren algunas peculiaridades clínicas que pueden resultar útiles, sobre todo en el momento de clasificar a los pacientes según el pronóstico de la enfermedad a medio y largo plazo. Además, el conocimiento de las bases que rigen la oncogénesis del CPT nos da la posibilidad de actuar en ellas y aporta nuevas dianas terapéuticas en casos en que el tratamiento convencional resulta inefectivo." 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La desregulación de la vía de señalización dependiente de la proteincinasa de activación mitogénica (MAPK) es un mecanismo fundamental en la oncogénesis del carcinoma papilar de tiroides (CPT), el tumor endocrino más frecuente. Concretamente, tres integrantes de la vía –el receptor tirosincinasa RET, Ras y BRAF– se encuentran implicados en más del 70% de los casos. El reordenamiento cromosómico de RET, denominado RET/PTC, ocasiona la activación enzimática de esta tirosincinasa. Fue la primera alteración genética específica del CPT y se encuentra en un 5-70% de las muestras tumorales. En menor proporción se han encontrado activaciones constitutivas de otros receptores tirosincinasa, como NTRK1, c-met o EGFR. La mutación de BRAF es la alteración genética más frecuente en el CPT. En la mayoría de los casos, la mutación ocasiona un cambio de valina por ácido glutámico en la posición 600 (V600E). Finalmente, Ras es la molécula menos afectada de la vía. La presencia de estas alteraciones se correlaciona, en algunos casos, con el comportamiento clínico de la enfermedad. Así, la mutación de BRAF condiciona una mayor agresividad y un peor pronóstico. No hay tanto consenso en el papel de RET/PTC. Por otro lado, el descubrimiento de estas alteraciones abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas, en especial para los pacientes en quienes el tratamiento convencional resulta inefectivo. Entre las nuevas opciones se encuentran los inhibidores de las tirosincinasas. Algunos fármacos de esta familia han empezado a ser utilizados con resultados esperanzadores." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "In recent years, significant progress has been made in elucidating the genetic bases promoting tumorigenesis in various human neoplasms. Constitutive activation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway is a major event in the carcinogenesis of papillary thyroid carcinoma (PTC), the most prevalent endocrine malignancy. Affected elements include RET/PTC rearrangements and point mutations of the Ras and BRAF genes. Mutations in these genes are found in over 70% of PTC. Chromosomal RET rearrangements, called RET/PTC, result in constitutive ligand-independent activation of RET kinase, which was the first genetic anomaly detected in PTC and is found in 5-70% of tumoral samples. Although less frequent, the activation of other tyrosine kinase receptors, such as NTRK1, c-Met or EGFR, has also been reported in PTC. The BRAF mutation represents the most common genetic alteration found in PTC. More than 90% of BRAF mutations lead to a change of a valine to a glutamic acid at position 600 (V600E). Finally, Ras is the least affected molecule in the pathway. A relationship between clinical behavior and these genetic alterations has been proposed. Thus, the BRAF mutation is associated with a more aggressive PTC phenotype and is correlated with poorer outcomes. 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Revisión

The mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway in papillary thyroid cancer. From the molecular bases to clinical practice

Carles Zafon†

Autor para correspondencia

26276czl@comb.es

Dr. C. Zafon. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Pg. Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España.

, Gabriel Obiols

Servicio de Endocrinología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. España

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          "es" => "<p id="sp0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de activaci&#243;n mitog&#233;nica &#40;MAPK&#41;&#46; A la derecha&#58; lugar de activaci&#243;n constitutiva de la v&#237;a debido a las diferentes alteraciones gen&#233;ticas detectadas en el carcinoma papilar de tiroides</p>"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0005">INTRODUCCI&#211;N</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El c&#225;ncer de tiroides es la neoplasia endocrina m&#225;s frecuente&#46; En un 3&#37; de los casos afecta a las c&#233;lulas C o parafoliculares y da lugar al carcinoma medular&#46; Otro 2&#37; de los casos corresponde a la forma indiferenciada denominada carcinoma anapl&#225;sico&#46; Sin embargo&#44; la gran mayor&#237;a se engloba en el t&#233;rmino carcinoma diferenciado de tiroides &#40;CDT&#41;&#44; con dos formas principales&#44; el folicular &#40;15&#37;&#41; y el papilar &#40;CPT&#41; &#40;80&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El CPT incluye un grupo heterog&#233;neo de neoplasias tiroideas compuesto por diversas variantes con implicaciones para el pron&#243;stico tambi&#233;n diferentes&#46; Actualmente&#44; el esquema terap&#233;utico comprende la tiroidectom&#237;a total&#44; con ex&#233;resis simult&#225;nea de los ganglios del compartimento central&#44; la ablaci&#243;n de restos con radioyodo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0655"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>INa&#41; y el tratamiento con L-tiroxina a dosis supresoras de tirotropina&#46; Mediante este protocolo&#44; se ha logrado una gran mejora del pron&#243;stico de la enfermedad&#44; con una mortalidad que no excede el 10&#37; a los 10 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44; 3</span></a>&#46; Por esta raz&#243;n&#44; algunos investigadores cl&#237;nicos han venido considerando que la modalidad terap&#233;utica podr&#237;a ser demasiado agresiva para la mayor&#237;a de los casos&#46; As&#237;&#44; y a fin de seleccionar qu&#233; pacientes pudieran tener una evoluci&#243;n peor&#44; se han propuesto varios factores pron&#243;sticos&#46; Los m&#225;s aceptados son la edad&#44; el tipo histol&#243;gico&#44; la extensi&#243;n inicial de la enfermedad y el tama&#241;o del tumor primario&#46; A pesar de ello&#44; no se ha establecido la causa de que en algunos pacientes el CPT sufre un proceso de desdiferenciaci&#243;n que hace que el tejido neopl&#225;sico pierda la capacidad de producir tiroglobulina y concentrar yodo&#44; lo que convierte el tumor en resistente al tratamiento convencional&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento cada vez m&#225;s profundo de las bases moleculares que rigen la transformaci&#243;n neopl&#225;sica ha puesto de manifiesto que la manera de caracterizar correctamente el c&#225;ncer de tiroides debe residir en los factores gen&#233;ticos involucrados en los mecanismos que determinan la extensi&#243;n inicial de la enfermedad y el proceso de desdiferenciaci&#243;n&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hace poco m&#225;s de 20 a&#241;os Sturgill et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> detectaron la presencia de actividad proteincinasa activada por insulina en extractos de adipocitos 3T3-L1 con capacidad para fosforilar un p&#233;ptido identificado como MAP- 2&#46; Durante estas dos d&#233;cadas se ha llegado a detallar&#44; con elevada exactitud&#44; la composici&#243;n de los elementos que integran lo que hoy conocemos como v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n dependiente de la proteincinasa&#44; <span class="elsevierStyleItalic">mitogen-activated protein kinase</span> &#40;MAPK&#41;&#46; Esta ruta&#44; altamente conservada desde microorganismos hasta mam&#237;feros&#44; constituye una de las cascadas moleculares m&#225;s importantes en la regulaci&#243;n de aspectos clave de la funcionalidad celular como la diferenciaci&#243;n&#44; la proliferaci&#243;n y la migraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Su activaci&#243;n transmite se&#241;ales desde distintos tipos de receptores de membrana hasta activar factores de transcripci&#243;n nuclear &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Una peque&#241;a prote&#237;na de uni&#243;n a guanosintrifosfato &#40;GTP&#41;&#44; denominada ras&#44; es la mol&#233;cula que act&#250;a como transductor inicial y com&#250;n de la se&#241;al iniciada tras la activaci&#243;n de los receptores de membrana&#46; Ras se comporta como un interruptor bimodal&#44; con dos estados conformacionales&#44; uno activo y otro inactivo&#46; La conformaci&#243;n activa produce la activaci&#243;n de la MAP-cinasa-cinasa-cinasa&#44; conocida tambi&#233;n como RAF&#46; A su vez&#44; RAF activa&#44; mediante fosforilaci&#243;n&#44; la MAP-cinasa-cinasa o MEK&#46; Finalmente&#44; MEK activa la MAP-cinasa o ERK&#46; Por lo tanto&#44; la estructura b&#225;sica de MAPK est&#225; formada por un m&#243;dulo de tres cinasas &#40;RAF&#44; MEK y ERK&#41; dependiente de la proteincinasaque se activan de manera secuencial&#46; Mientras que RAF y MEK son de localizaci&#243;n citopl&#225;smica&#44; ERK tiene la capacidad de traslocarse al n&#250;cleo&#44; y ah&#237; puede fosforilar directamente un gran n&#250;mero de factores de transcripci&#243;n como c-jun o c-Myc&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha visto que la desregulaci&#243;n de MAPK est&#225; implicada en la carcinog&#233;nesis de numerosos tumores humanos&#46; De hecho&#44; una gran cantidad de miembros de la v&#237;a fueron identificados inicialmente como protooncogenes&#46; As&#237;&#44; la activaci&#243;n aberrante de la v&#237;a MAPK es un hallazgo frecuente en c&#233;lulas malignizadas&#46; En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; se ha podido demostrar que la alteraci&#243;n de la v&#237;a constituye un elemento precoz&#44; y necesario&#44; en el desarrollo del CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Concretamente&#44; tres elementos de la v&#237;a ya han sido implicados en m&#225;s del 70&#37; de los casos&#44; y se acepta que la desregulaci&#243;n de MAPK es un evento inicial en la carcinog&#233;nesis espec&#237;fica de este tipo de tumor tiroideo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Estos elementos son el receptor tirosincinasa RET&#44; la prote&#237;na Ras y la cinasa RAF&#46; Dichas alteraciones son mutuamente excluyentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; lo que refuerza la idea de que la aberraci&#243;n de la v&#237;a de la cual forman parte es un elemento indispensable para el desarrollo del CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; As&#237;&#44; en un elegante conjunto de estudios&#44; Melillo et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> han demostrado que las tres mol&#233;culas est&#225;n implicadas en la iniciaci&#243;n del CPT a trav&#233;s de la misma cascada de se&#241;alizaci&#243;n&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">RECEPTORES TIROSINCINASA</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a MAPK puede ser activada a partir de diversas se&#241;ales extracelulares&#44; como citocinas&#44; factores de crecimiento y otros p&#233;ptidos&#44; a trav&#233;s de su acci&#243;n sobre receptores de membrana&#46; Entre las diferentes familias de receptores capaces de activar ras se encuentran los receptores con actividad tirosincinasa &#40;RTK&#41;&#46; Todos los integrantes de este grupo presentan una estructura com&#250;n formada por tres regiones&#58; un dominio extracelular que constituye el lugar de uni&#243;n con el ligando&#44; el dominio transmembrana y&#44; en tercer lugar&#44; el dominio intracelular o citopl&#225;smico&#44; que es el que posee la actividad enzim&#225;tica tirosincinasa&#46; En las mismas fechas que Sturgill y Ray sentaban las bases sobre el descubrimiento de la v&#237;a MAPK&#44; Fusco et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> describ&#237;an la presencia de una aberraci&#243;n cromos&#243;mica en el gen de un RTK&#44; conocido como <span class="elsevierStyleItalic">RET&#44;</span> en el CPT&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">RET&#47;PTC</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">RET &#40;rearranged during transfection</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> codifica un RTK que se expresa primariamente en neuronas sensoriales del sistema simp&#225;tico y del plexo ent&#233;rico&#44; as&#237; como en la yema del ur&#233;ter durante la embriog&#233;nesis y en la diferenciaci&#243;n de los espermatogonios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El ligando natural del receptor es el factor de crecimiento GDNF <span class="elsevierStyleItalic">&#40;glial line-derived neurotrophic factor&#41;&#46; RET</span> est&#225; implicado en diferentes afecciones humanas&#46; As&#237;&#44; la mutaci&#243;n inactivadora germinal causa la agangliosis del tracto intestinal &#40;enfermedad de Hirschprung&#41;&#44; mientras que mutaciones activadoras son las causantes de la neoplasia endocrina m&#250;ltiple tipo 2A &#40;MEN 2A&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fusco et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> describieron en 1987 la presencia de una recombinaci&#243;n pericentrom&#233;rica del cromosoma 10&#44; por la cual se produc&#237;a una fusi&#243;n del dominio tirosincinasa de <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> con el extremo 5&#39; terminal de un gen conocido como <span class="elsevierStyleItalic">H4&#46;</span> Este tipo de aberraci&#243;n estructural cromos&#243;mica es un mecanismo com&#250;n en la oncog&#233;nesis de las neoplasias hematol&#243;gicas&#44; pero es un hallazgo muy poco frecuente en los carcinomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El gen quim&#233;rico resultante fue denominado <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC&#46;</span> El efecto de dicha alteraci&#243;n es la activaci&#243;n enzim&#225;tica constitutiva de RET&#46; Posteriormente han sido descritas otras variantes de <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC&#44;</span> en funci&#243;n del gen que se fusiona con el dominio tirosincinasa &#40;TK&#41; de <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> y que act&#250;a de promotor en su expresi&#243;n&#46; Hasta la fecha se conocen m&#225;s de 17 isoformas&#44; de las que RET&#47;PTC1 y RET&#47;PTC3 son las encontradas m&#225;s frecuentemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span>-<span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad no hay ninguna duda de que <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47; PTC</span> es un elemento clave en la carcinog&#233;nesis del CPT&#46; Estudios experimentales han demostrado que induce la transformaci&#243;n neopl&#225;sica en cultivos de c&#233;lulas foliculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; ratones transg&#233;nicos portadores de <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> desarrollan el tumor con una elevada frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Tambi&#233;n se acepta que su papel etiopatog&#233;nico queda restringido espec&#237;ficamente al tipo histol&#243;gico papilar&#44; ya que no ha sido detectado en otras clases de neoplasias tiroideas&#44; como el carcinoma folicular o el carcinoma medular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; No obstante&#44; algunos autores han detectado <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> en muestras de tiroides con tiroiditis cr&#243;nica autoinmunitaria&#44; aunque se desconoce el significado exacto de este hallazgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> se encuentra frecuentemente en microcarcinomas papilares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Por otro lado la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47; PTC</span> es suficiente para ocasionar cambios morfol&#243;gicos caracter&#237;sticos de CPT en el n&#250;cleo de c&#233;lulas foliculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> es m&#225;s predominante en las formas de CPT bien diferenciadas&#44; como la variante cl&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; que en variantes histol&#243;gicas m&#225;s agresivas&#44; como el carcinoma pobremente diferenciado y el carcinoma anapl&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Todo ello lleva a considerar que <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> act&#250;a en los primeros pasos de la transformaci&#243;n tumoral&#44; pero no participa en los eventos posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor etiol&#243;gico que provoca RET&#47;PTC es desconocido&#46; Se ha publicado su elevada presencia en los casos de CPT aparecidos tras el accidente de la central nuclear de Chernobyl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; estudios experimentales han mostrado que la irradiaci&#243;n con rayos X induce la formaci&#243;n de RET&#47;PTC en cultivos de c&#233;lulas foliculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44; 28</span></a>&#46; Recientemente&#44; Hamatani et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> han detectado una elevada incidencia de RET&#47;PTC en casos de CPT de supervivientes de la bomba at&#243;mica&#46; Todo ello parece indicar que las radiaciones ionizantes podr&#237;an ser la causa de la aberraci&#243;n cromos&#243;mica&#46; Nikiforova et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> han se&#241;alado que la cromatina de las c&#233;lulas tiroideas presenta una estructura tridimensional espec&#237;fica que la convertir&#237;a en altamente sensible a esta anomal&#237;a gen&#233;tica&#46; Por otro lado&#44; se ha visto que las c&#233;lulas tiroideas son relativamente resistentes a la apoptosis ante la lesi&#243;n de su material gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; As&#237;&#44; la combinaci&#243;n de una configuraci&#243;n tridimensional caracter&#237;stica y la disminuida respuesta a la apoptosis justifican la especial predisposici&#243;n a la aberraci&#243;n cromos&#243;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde su descubrimiento&#44; son numerosos los trabajos que han analizado la incidencia <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> en el CPT&#44; pero se observa gran disparidad de resultados&#46; As&#237;&#44; la frecuencia oscila desde el 2&#44;5 hasta m&#225;s del 80&#37; seg&#250;n las series estudiadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0165"><span class="elsevierStyleSup">33-38</span></a>&#46; La heterogeneidad detectada ha sido atribuida a diferentes causas&#44; como factores geogr&#225;ficos&#44; caracter&#237;sticas de los pacientes que configuran las distintas series&#44; variantes histol&#243;gicas o la metodolog&#237;a empleada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44; 39&#44; 40</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; las series que incluyen a pacientes m&#225;s j&#243;venes encuentran mayor incidencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; El m&#233;todo utilizado para su determinaci&#243;n podr&#237;a ser de lo m&#225;s relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Inicialmente&#44; la detecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> se efectuaba mediante t&#233;cnica molecular y posteriormente se dispuso de immunohistoqu&#237;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; &#201;sta permite la detecci&#243;n de cualquier variante de la alteraci&#243;n&#44; mientras que la primera es espec&#237;fica para cada una de ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Por ello los trabajos que utilizan determinaciones immunohistoqu&#237;micas hallan una mayor frecuencia de casos positivos que supera&#44; en muchas ocasiones&#44; el 60&#37; de las muestras analizadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44; 44</span></a>&#46; Finalmente&#44; algunos autores han descrito heterogeneidad en la distribuci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> en las c&#233;lulas de un mismo tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto controvertido es la utilidad cl&#237;nica que puede ofrecer <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC&#46;</span> No hay un claro consenso sobre el valor pron&#243;stico de esta alteraci&#243;n&#46; Algunos investigadores postulan que la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> se asocia a tumores con bajo potencial de crecimiento&#44; a pacientes m&#225;s j&#243;venes&#44; a los que exhiben caracter&#237;sticas histol&#243;gicas de la variante cl&#225;sica e incluso a neoplasias de menor tama&#241;o&#44; como es el caso del microcarcinoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44; 35&#44; 36&#44; 46</span></a>&#46; De esta manera&#44; numerosos autores no han encontrado ninguna relaci&#243;n entre <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> y los factores pron&#243;sticos cl&#225;sicamente aceptados como la edad del paciente&#44; el tama&#241;o del tumor o la extensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44; 47-49</span></a>&#46; Tampoco se han observado diferencias significativas en la supervivencia entre los pacientes <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47; PTC</span> positivos y los negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Sin embargo&#44; otros autores han demostrado que <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> se asocia de manera significativa a una mayor incidencia de extensi&#243;n extraglandular&#44; pero limitada especialmente a la invasi&#243;n de ganglios linf&#225;ticos regionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44; 50&#44; 51</span></a>&#46; A pesar de esta asociaci&#243;n&#44; hay cierta unanimidad en que los portadores de <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> tienen bajo potencial de malignidad&#44; aunque se desconoce la causa de esta aparente paradoja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC</span> fue la primera alteraci&#243;n gen&#233;tica espec&#237;fica descrita en el CPT&#46; Se lo considera un evento precoz en el proceso de carcinog&#233;nesis de este tipo de neoplasia y su presencia define un patr&#243;n histol&#243;gico de bajo grado de malignidad&#44; aunque puede asociarse a una mayor predisposici&#243;n de afecci&#243;n ganglionar cervical&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">NTRK1</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de la activaci&#243;n de enzimas con actividad TK como paso inicial en el proceso de transformaci&#243;n neopl&#225;sica en el CPT se vio reforzado en el momento en que se describi&#243; la implicaci&#243;n de un segundo RTK&#46; NTRK1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1&#41;</span> es el receptor del NGF <span class="elsevierStyleItalic">&#40;nerve growth factor&#41;&#44;</span> el cual regula el crecimiento y la diferenciaci&#243;n de neuronas tanto del sistema nervioso central como del sistema nervioso perif&#233;rico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; La mutaci&#243;n con p&#233;rdida de funci&#243;n del gen ha sido implicada en la enfermedad gen&#233;tica conocida como insensibilidad cong&#233;nita al dolor con anhidrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; En el CPT&#44; la alteraci&#243;n detectada es parecida a la de RET&#44; es decir&#44; un reordenamiento cromos&#243;mico con la fusi&#243;n del dominio enzim&#225;tico con otros genes&#44; que act&#250;an de promotores activando su funci&#243;n TK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Hasta la fecha se han descrito cuatro variantes en relaci&#243;n al gen fusionado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; La implicaci&#243;n de NTRK1 en la g&#233;nesis del CPT ha sido confirmada experimentalmente por Russell et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Los autores desarrollaron ratones transg&#233;nicos que expresaban TRKT1 &#40;la variante m&#225;s frecuente&#44; fruto de la fusi&#243;n del dominio enzim&#225;tico de NTRK1 con el gen <span class="elsevierStyleItalic">TPR&#41;</span> y observaron que todos los animales mayores de 7 meses de edad desarrollaban hiperplasia y&#47;o carcinoma tiroideo&#46; Por otro lado&#44; Roccato et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> han demostrado que la estructura tridimensional del cromosoma 1&#44; donde se localiza el gen&#44; favorece la fusi&#243;n de NTRK1 con <span class="elsevierStyleItalic">TPR&#46;</span> No obstante&#44; y a diferencia de lo que ocurre con RET&#44; no parece que las radiaciones ionizantes tengan un papel etiol&#243;gico en el reordenamiento de NTRK1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; As&#237;&#44; la incidencia en casos de CPT tras Chernobyl es baja y no muestra diferencias de la encontrada en CPT espor&#225;dicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44; 59</span></a>&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de NTRK en el CPT es menor que la de RET&#47;PTC&#44; aunque presenta tambi&#233;n una gran variaci&#243;n que oscila&#44; seg&#250;n las series&#44; entre 0 y el 50&#37; de las muestras analizadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#44; 60&#44; 61</span></a>&#46; Algunos autores han determinado conjuntamente la presencia de RET&#47;PTC y NTRK1&#46; En todos los casos la incidencia del primero es superior a la del segundo&#44; y la suma de ambos alcanza alrededor del 30&#37; de las muestras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#44; 60</span></a>&#46; Cabe destacar que no existe ning&#250;n caso publicado en que coexistieran ambas alteraciones en un mismo tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0300"><span class="elsevierStyleSup">60&#44; 62</span></a>&#46;</p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El significado cl&#237;nico de NTRK1 no est&#225; establecido&#46; Algunos autores han encontrado que los portadores de esta alteraci&#243;n tienen peor pron&#243;stico que los pacientes con RET&#47;PTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; pero el hallazgo no ha sido verificado por otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">EGFR</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparte de RET y NTRK1&#44; otros RTK han sido implicados en la carcinog&#233;nesis del CPT&#44; aunque en muchos casos los estudios han mostrado resultados contradictorios&#46; As&#237;&#44; algunos trabajos han encontrado una sobreexpresi&#243;n del receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; para ciertos autores la presencia de dicho receptor se asocia a tumores de comportamiento m&#225;s agresivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0320"><span class="elsevierStyleSup">64&#44; 65</span></a>&#46; En otras series se ha observado una diferencia de localizaci&#243;n celular de EGFR&#44; siendo caracter&#237;stica su ausencia en el n&#250;cleo de las c&#233;lulas del CPT&#44; contrariamente a lo que ocurre en el carcinoma folicular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Finalmente&#44; trabajos m&#225;s recientes apuntan que EGFR podr&#237;a tener un papel m&#225;s importante en los tumores anapl&#225;sicos o pobremente diferenciados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0335"><span class="elsevierStyleSup">67&#44; 68</span></a>&#46; En este sentido&#44; Liu et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> han resaltado la elevada implicaci&#243;n de diversos TRK en los carcinomas m&#225;s indiferenciados&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">C-MET</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La participaci&#243;n de c-met&#44; el receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos &#40;HGF&#41;&#44; ha sido ampliamente estudiada en el CPT&#46; La mayor&#237;a de los trabajos coinciden en encontrar una sobreexpresi&#243;n del gen que&#44; en algunas series&#44; llega a superar el 90&#37; de las muestras analizadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0350"><span class="elsevierStyleSup">70&#44; 71</span></a>&#46; No obstante&#44; no hay tanta unanimidad en cuanto a su posible significado&#46; Para algunos autores la presencia de c-met se asocia a un mayor grado de extensi&#243;n y con ello a un peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0350"><span class="elsevierStyleSup">70&#44; 72&#44; 73</span></a>&#46; Una posible causa de esta asociaci&#243;n puede ser que la sobreexpresi&#243;n de c-met es m&#225;s frecuente en variedades histol&#243;gicas m&#225;s agresivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44; 75</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; en otros estudios c-met carece de significado cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0380"><span class="elsevierStyleSup">76&#44; 77</span></a>&#46;</p></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">RAS</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El protooncog&#233;n Ras codifica una prote&#237;na de 21 kDa que act&#250;a como transductor de se&#241;ales de receptores de factores de crecimiento&#46; Las mutaciones del dominio del GTP &#40;cod&#243;n 12&#8211;13&#41; o de la GTPasa &#40;cod&#243;n 61&#41; producen un cambio en la secuencia de amino&#225;cidos cuyo resultado es su activaci&#243;n constitutiva&#46; Entre sus muchos efectos reguladores&#44; cabe destacar la acci&#243;n inhibidora sobre p27&#44; prote&#237;na de la familia de las CIP&#47;KIP que regula el ciclo celular&#46; As&#237;&#44; el efecto neto de Ras es una estimulaci&#243;n en la progresi&#243;n del ciclo de la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutaci&#243;n de Ras es uno de los trastornos m&#225;s prevalentes&#44; ya que afecta a un 30&#37; de los c&#225;nceres en la especie humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Se han descrito mutaciones en los tres genes de Ras&#58; <span class="elsevierStyleItalic">H-Ras&#44; K-Ras</span> y <span class="elsevierStyleItalic">N-Ras&#46;</span> Todas ellas fueron las primeras en ser asociadas a carcinomas tiroideos y han sido encontradas en las diversas variedades histol&#243;gicas del c&#225;ncer de dicha gl&#225;ndula&#46; De igual forma que los reordenamientos de PAX8-PPAR7&#44; son mucho m&#225;s frecuentes en el carcinoma folicular &#40;CFT&#41; y en la variante folicular del CPT&#44; as&#237; como en neoplasias tiroideas benignas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0400"><span class="elsevierStyleSup">80-83</span></a>&#44; mientras que son muy poco frecuentes en el CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; No hay diferencias entre el tipo de mutaci&#243;n y el desarrollo de las distintas variantes o la evoluci&#243;n cl&#237;nica&#46; Como en el caso de RET&#47;PTC&#44; se considera que es una alteraci&#243;n propia de las etapas tempranas de la carcinog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0425"><span class="elsevierStyleSup">85&#44; 86</span></a>&#46; Los estudios realizados con l&#237;neas celulares de neoplasias epiteliales indican que es un potente inhibidor de la apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0435"><span class="elsevierStyleSup">87&#44; 88</span></a>&#46; Se ha observado que en ausencia de tirotropina la expresi&#243;n de H-RASV12 acelera la proliferaci&#243;n celular&#44; lo cual induce el crecimiento tumoral no dependiente de tirotropina y afecta&#44; principalmente&#44; a las c&#233;lulas que&#44; debido al proceso de desdiferenciaci&#243;n mencionado anteriormente&#44; han perdido la capacidad de respuesta a la tirotropina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; Este fen&#243;meno ocurre en los casos con evoluci&#243;n desfavorable&#46; De hecho&#44; se ha visto que&#44; cuando la expresi&#243;n de Ras es muy elevada&#44; se produce una inhibici&#243;n de los genes espec&#237;ficos del tiroides como <span class="elsevierStyleItalic">TTF1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PAX8&#44;</span> dos factores de trascripci&#243;n necesarios para mantener la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas foliculares tiroideas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Este hecho ha sido corroborado en otros trabajos&#44; en los que se ha hallado una decreciente expresi&#243;n de factores que indican la diferenciaci&#243;n de los tirocitos&#44; como la tiroperoxidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han relacionado las mutaciones de Ras con lesiones del ADN&#44; como alteraciones en el alineamiento de los cromosomas durante la mitosis&#44; formaci&#243;n de micron&#250;cleos y amplificaci&#243;n de los centrosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de mutaciones de Ras en neoplasias benignas de tiroides y su mayor incidencia en el carcinoma folicular y en las variantes foliculares del CPT han limitado su uso como factor pron&#243;stico&#46; Sin embargo&#44; algunos autores han encontrado que la mutaci&#243;n del gen se asocia a estadios m&#225;s avanzados del CPT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0465"><span class="elsevierStyleSup">93&#44; 94</span></a>&#46; Otros trabajos han hallado una relaci&#243;n entre la mutaci&#243;n de Ras y la evoluci&#243;n a carcinomas poco diferenciados o anapl&#225;sicos y se&#241;alan que estos casos deber&#237;an ser controlados de una forma m&#225;s estrecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; se trata de una mutaci&#243;n muy poco frecuente en el CPT&#44; y m&#225;s caracter&#237;stica de los carcinomas poco diferenciados&#46; En estos casos podr&#237;a constituir un factor de mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0480"><span class="elsevierStyleSup">96&#44; 97</span></a>&#46;</p></span><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">BRAF</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los genes RAF fueron identificados inicialmente como oncogenes en tumores que afectaban a ratones y aves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46; Se han identificado tres genes&#44; llamados <span class="elsevierStyleItalic">A-RAF&#44; B-RAF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">RAF-1</span> &#40;o <span class="elsevierStyleItalic">C-RAF&#41;&#46;</span> En las c&#233;lulas foliculares del tiroides&#44; la isoforma <span class="elsevierStyleItalic">B-RAF</span> es la predominante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Como hemos visto&#44; Ras se encuentra en la membrana y puede ser activado por factores de crecimiento&#44; hormonas y citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; La activaci&#243;n de esta v&#237;a produce la fosforilaci&#243;n de BRAF que activa&#44; constitutivamente&#44; ERK e inicia as&#237; un gran n&#250;mero mecanismos celulares implicados en la carcinog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; Se han detectado m&#225;s de 40 mutaciones oncog&#233;nicas de estos genes en un gran n&#250;mero de c&#225;nceres humanos&#46; Destacan&#44; entre otros&#44; el melanoma&#44; el adenocarcinoma de colon&#44; el carcinoma de ovario y el CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; En este tumor la mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> m&#225;s frecuente es la V600E &#40;anteriormente llamada V599E&#41; que&#44; a causa de un cambio de timidina por adenosina en el nucle&#243;tido 1796&#44; hace que la posici&#243;n sea ocupada por &#225;cido glut&#225;mico en lugar de valina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46; Este cambio produce una alteraci&#243;n en la conformaci&#243;n de la mol&#233;cula de B-RAF que la convierte en una estructura activada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0515"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#46; As&#237;&#44; la forma mutada muestra una actividad enzim&#225;tica unas 500 veces superior que la mol&#233;cula no mutada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutaci&#243;n V600E de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> es espec&#237;fica del CPT y su prevalencia oscila entre el 35 y el 40&#37; en la mayor&#237;a de los estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44; 105-108</span></a>&#44; aunque en algunas series supera el 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha relacionado con carcinomas anapl&#225;sicos que se originan a partir de la desdiferenciaci&#243;n de un CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; No se ha observado en carcinomas foliculares&#44; medulares o neoplasias benignas&#46; La coexistencia de mutaciones dentro del CPT entre <span class="elsevierStyleItalic">RET&#47;PTC&#44; RAS</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> es excepcional&#44; aunque&#44; como hemos visto anteriormente&#44; en el 70&#37; de los casos se encuentra por lo menos una de ellas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44; 9</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se ha visto que hay asociaci&#243;n rec&#237;proca entre la edad y las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> y los reordenamientos del RET&#47;PTC en el CPT&#44; de forma que las primeras ser&#237;an m&#225;s frecuentes en individuos de mayor edad y &#233;stas son m&#225;s prevalentes en la edad pedi&#225;trica&#46; Como se ha mencionado con anterioridad&#44; la radiaci&#243;n ionizante es uno de los factores causales de RET&#47;PTC y &#233;ste podr&#237;a ser el motivo de que la poblaci&#243;n infantil sea mucho m&#225;s proclive a presentar RET&#47;PTC&#44; como se ha visto en los casos aparecidos tras Chernobyl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#44; o en ni&#241;os tratados con radioterapia externa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; Por el contrario&#44; en la poblaci&#243;n adulta las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> son mucho m&#225;s frecuentes&#44; y no se ha hallado ninguna relaci&#243;n con las radiaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0535"><span class="elsevierStyleSup">107&#44; 108&#44; 113</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no se ha aclarado todav&#237;a por qu&#233; las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> ocurren en edades m&#225;s adultas&#46; Existen otras mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> involucradas en la carcinog&#233;nesis&#44; como la K601E o las que afectan al ex&#243;n 11&#44; pero que raramente se dan en el CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46; De manera excepcional&#44; en algunos casos asociados a la exposici&#243;n a radiaciones ionizantes&#44; se ha observado una fusi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> con el gen <span class="elsevierStyleItalic">AKAP9&#44;</span> por una inversi&#243;n paracentrom&#233;rica del brazo largo del cromosoma 7&#44; la cual resulta en un oncog&#233;n&#44; ACAP9-BRAF&#44; que tambi&#233;n induce una activaci&#243;n constitutiva de la v&#237;a de la MAPK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0550"><span class="elsevierStyleSup">110&#44; 114&#44; 115</span></a>&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos 5 a&#241;os se ha empezado a analizar la significaci&#243;n cl&#237;nica de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF&#46;</span> El hecho de que se hayan observado mutaciones en las formas microsc&#243;picas de CPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a> indica&#44; como en el caso de los receptores TK y de Ras&#44; que la mol&#233;cula se encuentra involucrada en las primeras fases de la carcinog&#233;nesis del CPT&#46; De igual modo&#44; la mutaci&#243;n se asocia a algunas variantes histol&#243;gicas m&#225;s agresivas del CPT&#44; como la de c&#233;lulas altas&#44; y en cambio se encuentra con menor frecuencia en la variante folicular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0535"><span class="elsevierStyleSup">107&#44; 109</span></a>&#46; Asimismo&#44; la mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> es m&#225;s frecuente en las formas del CPT que sufren una desdiferenciaci&#243;n y evolucionan a carcinomas poco diferenciados y anapl&#225;sicos&#44; contrariamente a lo que sucede en las formas poco diferenciadas&#44; que evolucionan a partir de carcinomas foliculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0530"><span class="elsevierStyleSup">106&#44; 107</span></a>&#46; Por otro lado&#44; varios estudios han investigado la utilidad de determinar la mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> como factor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0530"><span class="elsevierStyleSup">106</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup">107</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup">116-118</span></a>&#46; En la serie de Nikiforova et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a> se describe una correlaci&#243;n entre la mutaci&#243;n y la extensi&#243;n extratiroidea en el momento del diagn&#243;stico&#46; En la serie japonesa de 126 casos&#44; la mutaci&#243;n se asocia a estados m&#225;s avanzados y a met&#225;stasis a distancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0530"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no se ha visto ning&#250;n tipo de relaci&#243;n con los factores cl&#237;nico-patol&#243;gicos en dos series italianas y una americana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0540"><span class="elsevierStyleSup">108&#44; 116&#44; 117</span></a>&#44; aunque el n&#250;mero de casos analizados es menor&#46; Xing et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0545"><span class="elsevierStyleSup">109&#44; 118</span></a>&#44; en una serie amplia&#44; demuestran una asociaci&#243;n significativa entre la mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> y la extensi&#243;n extratiroidea&#44; afecci&#243;n de ganglios regionales&#44; met&#225;stasis a distancia&#44; recurrencia tumoral y una p&#233;rdida de la diferenciaci&#243;n del tumor caracterizada por una disminuci&#243;n en la capacidad de captar <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0655"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>INa&#46; Los mismos autores apuntan la falta de estratificaci&#243;n de las diferentes variantes histol&#243;gicas del CPT en los diversos estudios que&#44; al incluirlas conjuntamente&#44; explicar&#237;an la disparidad de estos resultados&#46;</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; la exclusividad de la mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> T1799A en el CPT ha hecho que se haya estudiado su utilidad en el diagn&#243;stico de la enfermedad a partir de muestras de citolog&#237;a obtenidas por punci&#243;n con aguja fina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0595"><span class="elsevierStyleSup">119-122</span></a>&#46; En todos los estudios&#44; la especificidad y la sensibilidad para las muestras positivas para la mutaci&#243;n de BRAF han sido del 100&#37;&#46; Como la prevalencia de dicha mutaci&#243;n en estas series era del 44&#37;&#44; se puede afirmar que casi la mitad de los casos de CPT podr&#237;a diagnosticarse preoperatoriamente mediante su an&#225;lisis&#46;</p><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Aplicaci&#243;n terap&#233;utica</span><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alrededor del 5&#37; de los CPT experimentan un proceso de desdiferenciaci&#243;n que da lugar a neoplasias de agresividad elevada y muy mal pron&#243;stico&#46; En estos casos&#44; el tratamiento convencional se ha demostrado inefectivo y otras estrategias&#44; como la quimioterapia y la radioterapia&#44; tampoco ofrecen resultados satisfactorios&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el descubrimiento de las bases moleculares causantes del CPT ha generado la posibilidad de actuar sobre nuevas dianas terap&#233;uticas&#46; La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n MAPK constituye uno de los objetivos m&#225;s esperanzadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0615"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; La mayor&#237;a de estas sustancias se encuentra todav&#237;a en fase experimental&#44; pero muy probablemente pasar&#225;n a formar parte de los protocolos terap&#233;uticos en un futuro no demasiado lejano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><span id="s9000" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st9000">Inhibidores de las tirosincinasas</span><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes mecanismos para bloquear farmacol&#243;gicamente el efecto de las TK&#46; Entre ellos&#44; el uso de mol&#233;culas de bajo peso molecular que act&#250;an principalmente compitiendo con el lugar de uni&#243;n de ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46; Con el bloqueo de la actividad de fosforilaci&#243;n de las TK se consigue la inhibici&#243;n de sus efectos enzim&#225;ticos en las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n intracelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0625"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46; Como hemos visto&#44; la destacada participaci&#243;n de distintos receptores con actividad TK&#44; junto con el hecho de que su alteraci&#243;n sea un evento inicial en la oncog&#233;nesis del tumor&#44; hace muy atractivo el uso este grupo de f&#225;rmacos en el CPT&#44; especialmente en casos resistentes al tratamiento habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La mayor&#237;a de estos f&#225;rmacos no muestran especificidad de substrato&#44; sino que son potencialmente eficaces para inhibir diferentes RTK&#44; especialmente los relacionados con la angiog&#233;nesis tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0630"><span class="elsevierStyleSup">126</span></a>&#46; El dominio cinasa de RET&#47;PTC presenta una homolog&#237;a del 50&#37; con Kit&#44; PDGFR <span class="elsevierStyleItalic">&#40;platelet-derived growth factor&#41;</span> y VEGFR <span class="elsevierStyleItalic">&#40;vascular endothelial growth receptor&#41;&#46;</span> Las mol&#233;culas que han mostrado una mayor especificidad para bloquear RET son las que&#44; <span class="elsevierStyleItalic">a priori&#44;</span> han despertado mayores expectativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0635"><span class="elsevierStyleSup">127</span></a>&#46;</p><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Vandetanib&#46;</span> Esta anilinoquinazolona es un potente inhibidor de VEGF&#44; la TK considerada como principal regulador de la angiog&#233;nesis en el c&#225;ncer&#44; y de EGFR&#44; frecuentemente mutado en diferentes tipos de neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0640"><span class="elsevierStyleSup">128</span></a>&#46; A su vez&#44; Carlomagno et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0645"><span class="elsevierStyleSup">129</span></a> han demostrado que tambi&#233;n es capaz de bloquear la actividad enzim&#225;tica de RET&#44; por lo que podr&#237;a ser &#250;til en el tratamiento del CPT&#46;</p><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Sorafenib&#46;</span> Recientemente&#44; Henderson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0650"><span class="elsevierStyleSup">130</span></a> han demostrado en un modelo experimental de CPT que sorafenib es m&#225;s eficaz en la reducci&#243;n del crecimiento tumoral en casos portadores de RET&#47;PTC que en los portadores de mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> &#40;a pesar de que la mol&#233;cula fue dise&#241;ada originalmente como inhibidor de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF&#41;&#46;</span> En la actualidad hay en marcha diferentes estudios cl&#237;nicos en fase II para valorar el efecto del f&#225;rmaco en el c&#225;ncer de tiroides avanzado&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; Gupta-Abramson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0655"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a> han tratado a 30 pacientes con c&#225;ncer de tiroides metast&#225;tico y resistente al tratamiento con <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0655"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>INa &#40;de los que 18 eran CPT&#41;&#46; Tras una media de 27 semanas de seguimiento&#44; han observado una respuesta parcial en el 23&#44;3&#37; y una estabilizaci&#243;n de la enfermedad en el 53&#44;3&#37; de los pacientes&#46;</p><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Sunitinib&#46;</span> Se ha demostrado su elevada eficacia para inhibir VEGF&#44; PDGF y KIT&#46; Adem&#225;s&#44; Kim et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0660"><span class="elsevierStyleSup">132</span></a> han publicado que es un potente inhibidor de RET&#47;PTC en cultivos celulares de CPT&#46; Desde un punto de vista cl&#237;nico&#44; Dawson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0665"><span class="elsevierStyleSup">133</span></a> han comunicado una respuesta favorable a la mol&#233;cula tras 4 a&#241;os de seguimiento en 2 pacientes con c&#225;ncer avanzado&#46;</p><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de TK son una opci&#243;n de futuro en el tratamiento del CPT avanzado o resistente a la terapia habitual&#46; Para que ello sea posible es necesario definir su efectividad y dise&#241;ar mol&#233;culas que act&#250;en de manera m&#225;s espec&#237;fica para las distintas TK implicadas&#46; En este sentido&#44; empezamos a tener candidatos con mayor especificidad para RET&#47;PTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0670"><span class="elsevierStyleSup">134</span></a> o c-met<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0675"><span class="elsevierStyleSup">135</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Bloqueadores de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MEK</span></span><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de RET pueden ser efectivos en tumores portadores de RET&#47;PTC&#44; pero no cuando la mutaci&#243;n gen&#233;tica se encuentra por debajo de la cascada de se&#241;alizaci&#243;n de la que constituye un elemento inicial&#46; Mitsutake et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0680"><span class="elsevierStyleSup">136</span></a> han demostrado experimentalmente que <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> es necesario para la activaci&#243;n de MAPK inducida por RET&#47;PTC&#46; As&#237;&#44; el bloqueo de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF&#44;</span> por su posici&#243;n en la v&#237;a&#44; resulta m&#225;s efectivo&#44; sea cual sea el gen mutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La primera generaci&#243;n de mol&#233;culas inhibidoras de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF&#44;</span> como sorafenib&#44; se caracterizaba por su bajo nivel tanto de especificidad como de potencia&#46; El paso siguiente de los investigadores fue encontrar compuestos m&#225;s espec&#237;ficos&#46; Ello se consigui&#243; con los bloqueadores de MEK&#44; el elemento activado por BRAF&#46; Actuar sobre mol&#233;culas m&#225;s distales en la v&#237;a MAPK ofrece mayor selectividad de acci&#243;n&#44; lo cual reduce la toxicidad del f&#225;rmaco&#46; El primer inhibidor de MEK fue CI-1040<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0590"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46; Estudios posteriores demostraron que la mol&#233;cula ofrec&#237;a una potencia insuficiente como antineopl&#225;sico en los diferentes tipos de tumores humanos en los que se test&#243;&#46; Posteriormente&#44; Ouyang et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0685"><span class="elsevierStyleSup">137</span></a> publicaron el efecto de dos nuevos inhibidores&#44; AAL-881 y LBT-613&#44; en l&#237;neas celulares de c&#225;ncer de tiroides portadoras de RET&#47;PTC o con <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutado&#46; Ambas mol&#233;culas eran capaces de inhibir la fosforilaci&#243;n de MEK y ERK dependiente de Ras&#44; BRAF y RET&#47;PTC&#44; reduciendo el crecimiento celular e induciendo apoptosis en las c&#233;lulas malignas&#46; A pesar de que los dos compuestos presentan una toxicidad que desaconseja su uso cl&#237;nico&#44; estos estudios demuestran que <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> puede ser el tal&#243;n de Aquiles del c&#225;ncer de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0690"><span class="elsevierStyleSup">138</span></a>&#46; As&#237;&#44; Mitsiades et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0695"><span class="elsevierStyleSup">139</span></a> han demostrado que tanto el uso de AAL881 como la depleci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mediante la inhibici&#243;n de su ARN resultan efectivos para frenar el crecimiento celular en cultivos de diferentes l&#237;neas de c&#225;ncer de tiroides&#46; Adem&#225;s&#44; el efecto es superior en las l&#237;neas portadoras de la mutaci&#243;n V600E que en aquellas con <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> no mutado&#46; A diferencia de los inhibidores de multiples cinasas iniciales&#44; este nuevo grupo de compuestos bloqueadores de MEK no compiten en la regi&#243;n de uni&#243;n a ATP&#44; con 10 que aumenta su especificidad&#46; Recientemente&#44; se empez&#243; a analizar una nueva generaci&#243;n de inhibidores de MEK&#46; Entre las distintas mol&#233;culas sintetizadas&#44; cabe destacar AZD6244&#46; Su efectividad est&#225; siendo comprobada en l&#237;neas celulares de c&#225;ncer de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0700"><span class="elsevierStyleSup">140</span></a>&#44; pero est&#225;n en marcha distintos ensayos cl&#237;nicos en fase II en pacientes portadores de neoplasias de otras localizaciones&#44; con resultados esperanzadores y un bajo potencial t&#243;xico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0705"><span class="elsevierStyleSup">141</span></a>&#46;</p><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de las MAPK constituye un elemento clave en la transformaci&#243;n neopl&#225;sica de las c&#233;lulas foliculares tiroideas en el CPT&#46; Espec&#237;ficamente&#44; la alteraci&#243;n gen&#233;tica en tres componentes de la v&#237;a&#44; los RTK&#44; especialmente RET&#44; Ras y BRAF se hallan en m&#225;s del 70&#37; de estos tumores&#46; Dichas anomal&#237;as se consideran un paso inicial en la carcinog&#233;nesis y confieren algunas peculiaridades cl&#237;nicas que pueden resultar &#250;tiles&#44; sobre todo en el momento de clasificar a los pacientes seg&#250;n el pron&#243;stico de la enfermedad a medio y largo plazo&#46; Adem&#225;s&#44; el conocimiento de las bases que rigen la oncog&#233;nesis del CPT nos da la posibilidad de actuar en ellas y aporta nuevas dianas terap&#233;uticas en casos en que el tratamiento convencional resulta inefectivo&#46;</p></span></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In recent years&#44; significant progress has been made in elucidating the genetic bases promoting tumorigenesis in various human neoplasms&#46; Constitutive activation of the mitogen-activated protein kinase &#40;MAPK&#41; signaling pathway is a major event in the carcinogenesis of papillary thyroid carcinoma &#40;PTC&#41;&#44; the most prevalent endocrine malignancy&#46; Affected elements include RET&#47;PTC rearrangements and point mutations of the Ras and BRAF genes&#46; Mutations in these genes are found in over 70&#37; of PTC&#46; Chromosomal RET rearrangements&#44; called RET&#47;PTC&#44; result in constitutive ligand-independent activation of RET kinase&#44; which was the first genetic anomaly detected in PTC and is found in 5-70&#37; of tumoral samples&#46; Although less frequent&#44; the activation of other tyrosine kinase receptors&#44; such as NTRK1&#44; c-Met or EGFR&#44; has also been reported in PTC&#46; The BRAF mutation represents the most common genetic alteration found in PTC&#46; More than 90&#37; of BRAF mutations lead to a change of a valine to a glutamic acid at position 600 &#40;V600E&#41;&#46; Finally&#44; Ras is the least affected molecule in the pathway&#46; A relationship between clinical behavior and these genetic alterations has been proposed&#46; Thus&#44; the BRAF mutation is associated with a more aggressive PTC phenotype and is correlated with poorer outcomes&#46; However&#44; no clear association has been found between RET&#47;PTC and clinical features&#46; The discovery of these alterations opens the way to new therapeutic strategies&#44; especially to treat those patients in whom conventional therapy is not effective&#46; Several new drugs are being tested&#44; such as small molecule tyrosine kinase inhibitors&#46; Some of these recently developed agents have begun to be used with promising results&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 15750922
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S1575-0922(09)70982-9

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	44	1	45
2024 Octubre	1473	36	1509
2024 Septiembre	1347	50	1397
2024 Agosto	951	29	980
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2024 Junio	866	32	898
2024 Mayo	1410	44	1454
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2023 Noviembre	1521	41	1562
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2023 Junio	861	21	882
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2023 Abril	791	37	828
2023 Marzo	803	38	841
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2023 Enero	353	20	373
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2022 Noviembre	765	61	826
2022 Octubre	736	60	796
2022 Septiembre	610	33	643
2022 Agosto	418	42	460
2022 Julio	377	24	401
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2022 Mayo	630	52	682
2022 Abril	626	66	692
2022 Marzo	722	57	779
2022 Febrero	541	19	560
2022 Enero	491	32	523
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2021 Junio	774	57	831
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2015 Abril	85	17	102
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2014 Agosto	94	3	97
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2014 Junio	131	5	136
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2013 Noviembre	76	1	77
2013 Octubre	126	3	129
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