Síndromes de resistencia a las hormonas tiroideas

array:24 ["pii" => "S1575092211000702" "issn" => "15750922" "doi" => "10.1016/j.endonu.2011.02.001" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-04-01" "aid" => "198" "copyright" => "SEEN" "copyrightAnyo" => "2010" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Endocrinol Nutr. 2011;58:185-96" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 60800 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 15 "HTML" => 56978 "PDF" => 3807 ] ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S1575092210003086" "issn" => "15750922" "doi" => "10.1016/j.endonu.2010.10.012" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-04-01" "aid" => "174" "copyright" => "SEEN" "documento" => "simple-article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "cor" "cita" => "Endocrinol Nutr. 2011;58:197-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 14466 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 13 "HTML" => 13185 "PDF" => 1268 ] ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Carta científica" "titulo" => "Hipoglucemia tras derivación gástrica en Y de Roux" "tienePdf" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "197" "paginaFinal" => "199" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Hypoglycemia after Roux-en-Y gastric bypass surgery" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Mercedes Molina, Javier García, Miguel Civera, Joaquín Ortega, José Francisco Martínez-Valls, Sergio Martínez-Hervás, José T. Real, Rafael Carmena" "autores" => array:8 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Mercedes" "apellidos" => "Molina" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Javier" "apellidos" => "García" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Miguel" "apellidos" => "Civera" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Joaquín" "apellidos" => "Ortega" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "José Francisco" "apellidos" => "Martínez-Valls" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Sergio" "apellidos" => "Martínez-Hervás" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "José T." "apellidos" => "Real" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Rafael" "apellidos" => "Carmena" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1575092210003086?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/15750922/0000005800000004/v1_201305082242/S1575092210003086/v1_201305082242/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S157509221100091X" "issn" => "15750922" "doi" => "10.1016/j.endonu.2011.02.006" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-04-01" "aid" => "203" "copyright" => "SEEN" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Endocrinol Nutr. 2011;58:175-84" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 6567 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 22 "HTML" => 5591 "PDF" => 954 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Original" "titulo" => "Presencia de la mutación BRAFT1799A en el tumor primario como indicador de riesgo, recidiva o persistencia de carcinoma papilar de tiroides" "tienePdf" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "175" "paginaFinal" => "184" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "BRAFT1799A mutation in the primary tumor as a marker of risk, recurrence, or persistence of papillary thyroid carcinoma" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Marisa Cañadas Garre, Martín López de la Torre Casares, Patricia Becerra Massare, Miguel Ángel López Nevot, Jesús Villar Del Moral, Nuria Muñoz Pérez, Ricardo Vílchez Joya, Rosa Montes Ramírez, José Manuel Llamas Elvira" "autores" => array:9 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Marisa" "apellidos" => "Cañadas Garre" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Martín" "apellidos" => "López de la Torre Casares" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Patricia" "apellidos" => "Becerra Massare" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Miguel Ángel" "apellidos" => "López Nevot" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Jesús" "apellidos" => "Villar Del Moral" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Nuria" "apellidos" => "Muñoz Pérez" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Ricardo" "apellidos" => "Vílchez Joya" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Rosa" "apellidos" => "Montes Ramírez" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "José Manuel" "apellidos" => "Llamas Elvira" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S157509221100091X?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/15750922/0000005800000004/v1_201305082242/S157509221100091X/v1_201305082242/es/main.assets" ] "es" => array:21 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Revisión" "titulo" => "Síndromes de resistencia a las hormonas tiroideas" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "185" "paginaFinal" => "196" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Juan Bernal" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Juan" "apellidos" => "Bernal" "email" => array:1 [ 0 => "jbernal@iib.uam.es" ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "entidad" => "Instituto de Investigaciones Biomédicas, CSIC-UAM y CIBER de enfermedades raras, Madrid, España" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Thyroide hormone resistance syndromes" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1049 "Ancho" => 1653 "Tamanyo" => 103973 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Hipótesis sobre el transporte y metabolismo de las hormonas tiroideas en el sistema nervioso central (Grijota-Martínez et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>). En la barrera hematoencefálica de roedores el transportador Oatp14 facilita el paso de T4 a los astrocitos, donde se convierte en T3. Mct8 facilita el paso de T4 y T3 probablemente al espacio intersticial, de donde pasarían a las neuronas. En estas células la T3 podría actuar directamente en el núcleo o ser un sustrato de D3, al igual que T4. Es posible que en primates el transporte de T4 y T3 dependa exclusivamente de MCT8, por lo que las mutaciones del transportador tienen mayor repercusión que en roedores." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa resistencia a la hormona tiroidea fue descrita por primera vez en 1967 por Refetoff et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,2</a>. Se trata de un síndrome de causa genética caracterizado por la disminución de la sensibilidad tisular a las hormonas tiroideas. La forma clásica se debe en la gran mayoría de los casos a mutaciones en el gen Thyroid Hormone Receptor Beta (THRB) que codifica uno de los dos tipos del receptor nuclear de T3, el Thyroid Receptor β (TRβ). Existe también una forma clínica de resistencia, indistinguible de la forma clásica en la que no existen mutaciones en el TR, y son de causa desconocida. Recientemente también se consideran estados de resistencia a hormona tiroidea a “todos los defectos que interfieren con la actividad biológica de una hormona químicamente intacta secretada en cantidades normales”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Esta definición comprende también los estados debidos a alteraciones en el transporte celular de T3 y T4, y las alteraciones de la conversión de T4 en T3 mediada por las desyodasas.Resistencia a hormonas tiroideas debidas a mutaciones en el receptor TRβMecanismo de acción de hormonas tiroideas (fig. 1)Las hormonas tiroideas regulan aspectos importantes del desarrollo y del metabolismo de casi todos los tejidos de vertebrados. La glándula tiroides segrega dos compuestos hormonales, T4 (tiroxina, 3,5,3’,5’-tetrayodo-L-tironina) y T3 (3,5,3’-triyodo-L-tironina). Esta última también se origina en los tejidos mediante desyodación de T4 catalizada por desyodasas. De hecho, la mayor parte de la T3 en el organismo procede de esta vía. La entrada y salida de las hormonas tiroideas y sus metabolitos a través de la membrana de las células diana requiere la presencia de proteínas de membrana con función de transporte. Aunque existen muchas proteínas transportadoras, la más relevante desde el punto de vista fisiopatológico es Monocarboxylate transporter 8 (MCT8). Esta proteína transporta de manera muy específica T4 y T3, teniendo un papel importante, no sólo en la acción celular de las hormonas tiroideas, sino también en su secreción por el tiroides (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>La hormona tiroidea actúa regulando la tasa de transcripción de genes: la acción fundamental de las hormonas tiroideas se ejerce a nivel del núcleo celular mediante regulación de la transcripción. De esta forma, las hormonas tiroideas controlan la expresión regional y temporal de un gran número de genes que participan en numerosos procesos fisiológicos. La hormona activa a nivel transcripcional es la T3. La T4 es fundamentalmente una prohormona, aunque recientemente se han descrito acciones a nivel de la membrana celular, conocidas genéricamente como “acciones no genómicas”<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>.El número de genes regulados por las hormonas tiroideas es muy elevado. En estudios de microarrays comparando tejidos de rata y ratón de animales eutiroideos e hipotiroideos, en un determinado tejido diana como el hígado, se pueden obtener 600-1.000 genes cuya expresión está alterada en el hipotiroidismo. Pero se pueden destacar algunos con especial significado fisiopatológico. En la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, la TRH hipotalámica y la TSH hipofisaria son reguladas de forma negativa por T3. En ausencia de T3 la transcripción está incrementada, y en presencia de T3 está disminuida. En el corazón, las hormonas tiroideas regulan la contractilidad del miocardio mediante el control de la transcripción de genes como las cadenas pesadas de la miosina y la bomba de Ca2+ del retículo sarcoplásmico (SERCA). En el hígado regula enzimas lipogénicas, como la enzima málica, o del metabolismo del colesterol.Las acciones genómicas de la T3 se ejercen a través de receptores nucleares: al igual que ocurre con otras hormonas, como los esteroides o la vitamina D, la regulación de la transcripción por T3 se efectúa mediante la interacción con proteínas localizadas en el núcleo conocidas como receptores nucleares. En mamíferos existen dos tipos de receptor de T3, codificados por distintos genes: en el ser humano, el gen Thyroid Hormone Receptor Alpha (THRAα) en el cromosoma 17, codifica el receptor TRα1 y otras proteínas de estructura relacionada, como TRα2, que no unen T3; el gen THRB, en el cromosoma 3, codifica las proteínas receptoras TRβ1 y TRβ2 (abreviadas como TRβ). Estas dos proteínas son idénticas excepto en el extremo amino terminal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>.Los receptores nucleares son factores de transcripción regulables por el ligando hormonal: los receptores tienen una doble función. Por un lado, son capaces de unir la hormona con una alta afinidad, por lo que son sensibles a las bajísimas concentraciones de T3 libre en las células. La unión de la hormona, o ligando, al receptor es reversible y tiene lugar en una parte de la molécula del receptor denominada dominio de unión a ligando o Ligand Binding Domain (LBD). La estructura tridimensional del LBD consiste en una especie de hueco o bolsillo donde se aloja la hormona. Además de la función de reconocimiento del ligando, el receptor tiene una función ejecutiva, lo que lo diferencia de otras proteínas capaces de unir hormona, y se manifiesta mediante su capacidad de interaccionar con el DNA y con otras proteínas nucleares. La unión al DNA ocurre mediante la interacción de una región específica del receptor, conocida como “dominio de unión al DNA” o DNA Binding Domain (DBD), con unas secuencias muy específicas, denominadas “elementos de respuesta”, que en el caso de la T3 se abrevia como Thyroid Response Element (TRE). Otras regiones del receptor, situadas de forma más difusa por su superficie, interaccionan con proteínas nucleares que poseen actividades enzimáticas capaces de reprimir o activar la transcripción. Estas proteínas se denominan “co-reguladoras”, pudiendo ser “co-represoras” o “co-activadoras”, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>.Los receptores regulan la transcripción mediante la interacción con otras proteínas nucleares: de forma muy simplificada, en ausencia de T3 el receptor se encuentra unido al DNA mediante el DBD y a proteínas co-represoras, y el gen está silenciado. La unión de T3 al LBD no modifica la unión del receptor al DNA, pero introduce un cambio en la estructura terciaria del receptor, por el cual una de las hélices (la número 12) de la proteína se pliega sobre el hueco donde se aloja la hormona. Este cambio da lugar a la pérdida de la unión con los co-represores, que se disocian del complejo, y a la exposición de una superficie del receptor sobre la que se unen las proteínas co-activadoras. Este esquema se cumple en el caso de genes que son estimulados por la T3, y se habla de “regulación positiva”. Existen también muchos genes cuya expresión es mayor en ausencia que en presencia de T3, por ejemplo el gen que codifica TSH. En estos casos se habla de “regulación negativa”. Aunque en algunos casos el mecanismo funciona de forma inversa a la regulación positiva, es decir, los co-represores actúan como co-activadores y a la inversa, no se conocen bien los mecanismos moleculares implicados. Recientemente se ha demostrado que la regulación positiva de TSH por TRH depende de modificaciones de la histona H4, mientras que la regulación negativa por T3 depende de la histona H3. Un TRβ con una mutación de un paciente con RTH bloqueaba la acción de la T3 sobre la histona H3 impidiendo la regulación negativa por la hormona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.Los receptores de T3 no se distribuyen de forma homogénea en los distintos tejidos: un aspecto muy importante de la acción de los receptores de T3 es que la actividad transcripcional a nivel molecular y celular de los tres receptores: TRα1, TRβ1 y TRβ2, es muy parecida. Aunque TRβ2 posee algunas propiedades específicas, en general sólo hay diferencias sutiles entre los receptores en cuanto a la afinidad por T3 y a la capacidad de transcribir un determinado gen. Sin embargo, existen grandes diferencias fisiológicas en cuanto al papel de cada una de estas isoformas en el organismo. Estas diferencias son consecuencia de su distribución tisular. Aunque los tres tipos de receptor se expresan en la mayoría de los tejidos, lo hacen en distintas proporciones. En el hígado, más del 80% es TRβ1, mientras que en el cerebro, los huesos, los músculos esqueléticos y el corazón es TRα1 y en la hipófisis es TRβ2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. Estos receptores median la acción de T3 en los tejidos mencionados y explican en gran medida muchas de las características clínicas de los pacientes con RTH.Mecanismos patogénicos en la RTHAlteraciones en los receptores TRβ1 y TRβ2 causan resistencia a las hormonas tiroideas: la mayoría de los casos de resistencia a hormonas tiroideas se deben a mutaciones en el gen THRB (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) que, como hemos dicho, codifica TRβ1 y TRβ2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Las mutaciones de TRα1 en el ser humano están aún por descubrir. La deleción completa del gen THRB, con ausencia de TRβ sólo se ha encontrado en la familia original descrita por Refetoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Existen dos clases de mutaciones: aquellas que disminuyen la afinidad por T3 y otras que, manteniendo la afinidad por la hormona a un nivel normal, hacen que el receptor interaccione de forma anómala con las proteínas nucleares co-reguladoras. Desde el punto de vista fisiopatológico está alterada la respuesta de los órganos que expresan TRβ1 y TRβ2. Como consecuencia de la mutación en TRβ2 la sensibilidad de la hipófisis a T3 disminuye, por lo que se necesitan concentraciones más elevadas de T3 circulante para inhibir la TSH. Lo mismo ocurre a nivel hipotalámico en cuanto a la regulación de TRH. El eje TRH-TSH-tiroides se mantiene regulado a un set point mayor, coexistiendo concentraciones elevadas de T4 y de T3 con TSH no suprimida. En órganos como el hígado o los riñones, donde la acción de T3 se ejerce principalmente a través de TRβ1, las concentraciones hormonales en el paciente con resistencia son adecuadas a la mutación presente. Por el contrario, en órganos donde la acción de T3 se ejerce a través de TRα1, como el corazón y los huesos, el incremento de T3 ocasiona un estado de hipertiroidismo local, con taquicardia, arritmias y trastornos de la mineralización, respectivamente.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Una misma mutación puede dar lugar a distintas formas clínicas: en algunos casos, aunque TRβ1 y TRβ2 presenten la misma mutación, la actividad de cada receptor no se afecta en la misma cuantía, existiendo un mayor grado de resistencia a nivel hipofisario. La consecuencia es que la resistencia se presenta sólo a nivel hipofisario y el resto del organismo padece exceso hormonal. La descripción de los primeros casos con estas características, es decir, hipertiroidismo con TSH elevada no debido a tumor secretor de TSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> propició la distinción entre “resistencia generalizada” y “resistencia hipofisaria o central” como entidades distintas. Actualmente se considera que no se trata de síndromes distintos, sino de formas distintas de expresión clínica con un origen molecular común, siendo manifestaciones extremas de la misma enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. La misma mutación puede dar lugar a cada una de estas dos formas clínicas en distintos pacientes. Precisamente, uno de los problemas fisiopatológicos más complejos que plantea la RTH es por qué la misma mutación puede dar lugar a distintas formas clínicas entre familias o incluso en pacientes pertenecientes a la misma familia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,13</a>.La causa de la mayor resistencia de la hipófisis en determinados casos no se conoce con exactitud. Es posible que sea una situación extrema de las diferencias de sensibilidad a la T3 que pueden presentar los distintos órganos en el mismo paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. En un intento de aclarar el mecanismo, se analizó el efecto de expresar en ratones una mutación en TRβ que produce resistencia central en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15,16</a>. Los ratones presentaron TSH elevada y signos de hipertiroidismo, es decir, una resistencia aparentemente limitada a la hipófisis. Esto haría pensar que la función anormal del receptor mutado sólo se manifiesta en la hipófisis, manteniéndose una respuesta normal a T3 en el resto de los tejidos. Sin embargo, se observó que el receptor mutado había perdido la capacidad de regulación negativa de la transcripción en todos los tejidos, manteniéndose intacta la capacidad de regulación positiva, también en todos los tejidos. Es decir, el efecto de la mutación no se limitaba a la hipófisis, como cabía deducir del fenotipo de los ratones. El problema es que en hipófisis la pérdida de la regulación negativa en la célula tirotropa tiene como consecuencia un incremento de la secreción de TSH y, por consiguiente, estimulación tiroidea. La pérdida de regulación negativa por el receptor mutado en otros tejidos u órganos como el hígado, los riñones, los músculos y los huesos tiene menos consecuencias, siendo más relevante fisiológicamente la regulación positiva. Debido a ello, los tejidos citados continúan siendo sensibles al exceso de hormonas tiroideas, apareciendo síntomas de hipertiroidismo.Las mutaciones se agrupan en zonas calientes de la molécula del receptor: se han descrito 124 mutaciones en alrededor de 350 familias; es decir, la misma mutación está presente en varias familias. Por ejemplo, la mutación R338W está presente en 29 familias no relacionadas entre sí. En el 95% de los casos las mutaciones consisten en sustituciones de un solo nucleótido, que dan lugar a cambios en un aminoácido, o en unos pocos casos a un codón de terminación. Otras alteraciones genéticas de TRβ consisten en deleciones o inserciones con cambios en la pauta de lectura. La mayoría de las mutaciones se localizan en 3 regiones ricas en dinucleótidos CpG (llamadas islas de CG o zonas calientes) presentes en la región carboxilo terminal de TRβ, y afectan al dominio de unión a T3 y de dimerización con otras proteínas nucleares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).El receptor mutado posee actividad dominante negativa: en principio, es fácil concebir que una mutación que afecte a la zona de unión a la hormona produzca un estado de resistencia, de forma que la disminución de afinidad del receptor haga necesaria una mayor cantidad de hormona para producir el efecto biológico. Sin embargo, la realidad es más compleja, pues en muchos casos no existe correlación entre la afinidad del receptor por la T3 y la gravedad de los síntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.En la única familia descrita con deleción completa de TRβ, de herencia recesiva, sólo los pacientes homocigotos presentaban manifestaciones clínicas; es decir, que en los individuos heterocigotos el producto del otro alelo TRβ, junto al TRα normal, era capaz de suplir la falta de uno de los alelos TRβ. Esto no ocurre en el resto de los pacientes con mutaciones puntuales del receptor, de herencia dominante, en los cuales la presencia de un solo alelo mutado es capaz de producir la sintomatología de la RTH. Es decir, el receptor mutado es capaz de inhibir la actividad de los receptores normales, lo que se conoce como acción dominante negativa.La ausencia de receptor es menos perjudicial que la ausencia de hormona: la acción dominante negativa del receptor mutado se debe a la propiedad de los receptores de T3 de poseer actividad en ausencia de ligando. En los genes regulados de forma positiva por la hormona tiroidea, en ausencia de hormona el receptor es un potente represor de la transcripción, mientras que en los genes regulados negativamente el receptor, en ausencia de hormona, tiene actividad de inducción de la transcripción. Así pues, la falta de hormona no es equivalente a la falta de receptor, sino mucho más perniciosa como hemos demostrado en animales experimentales. En ratones con deleción de TRα1 el hipotiroidismo experimental produce menos alteraciones que en ratones normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>. También en ratones, la deleción de TRβ produce un estado de RTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Sin embargo, la mutación en TRβ1 produce, además, graves alteraciones estructurales y funcionales del cerebelo, debido a la actividad dominante negativa del receptor mutado.Para la actividad dominante negativa se requiere la unión del receptor mutado al DNA: uno de los receptores mutados más potentes, el aislado de la familia S<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,21</a> (deleción de treonina 332) es incluso capaz de inhibir la respuesta transcripcional al ácido retinoico y a la vitamina D3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. La acción dominante negativa es posible gracias a que la unión al DNA está intacta. De hecho, la introducción de mutaciones en esta zona no induce actividad dominante negativa o la suprime en un receptor previamente mutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Para que se manifieste la actividad dominante negativa es necesario, además, que los dominios de dimerización estén intactos. El receptor mutado sería capaz, pues, de formar heterodímeros sobre el DNA, produciendo represión aun en presencia de hormona e interfiriendo con la activación de los receptores normales mediada por T3. La falta de unión de T3 haría que el receptor estuviese de forma permanente formando un complejo represor.Algunas mutaciones alteran la interacción del receptor con proteínas nucleares co-activadoras o co-represoras: en la mayoría de los casos de RTH, la actividad dominante negativa es debida a que la falta de unión de T3 al receptor impide la liberación de los co-represores y unión de los co-activadores. Sin embargo, existen casos en que la unión de T3 al receptor mutado no se altera. En estos casos, la resistencia se debe a interacción defectuosa del receptor mutado con los co-represores o los co-activadores. Se han descrito mutaciones que confieren al receptor distintas propiedades en este sentido: 1) existen mutaciones que confieren un incremento de la afinidad de receptor por los co-represores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>; 2) otras mutaciones se caracterizan por producir una disociación lenta del co-represor; 3) el tercer grupo de mutaciones origina una unión defectuosa de los co-activadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. 4) finalmente, algunas mutaciones modifican de forma selectiva la interacción con algunos co-activadores y no otros, introduciendo heterogeneidad en las presentaciones clínicas en función de la distribución tisular de los distintos co-activadores. El caso descrito por Wu et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a> es de gran interés porque ilustra cómo una mutación puede cambiar la selectividad de interacción del receptor con las moléculas co-reguladoras. Las características clínicas del síndrome resultante dependerían en gran medida de la expresión diferencial de estas moléculas en distintos tejidos. En el caso citado, el síndrome era de manifestación casi exclusivamente hipofisaria. Es fácil deducir la gran variedad posible de formas de presentación clínica.Síndrome de resistencia no-TR: en aproximadamente un 15% de los casos de resistencia no se ha podido demostrar la presencia de mutaciones en el receptor. Se conocen como resistencias no-TR y se describieron por vez primera por Weiss et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Se sospecha que en estos casos podría haber mutaciones en alguno de los muchos componentes que interaccionan con el receptor directa o indirectamente y que forman parte del complejo agregado de proteínas co-reguladoras que finalmente interacciona con la maquinaria transcripcional. La atención inmediata se ha dirigido a la búsqueda de mutaciones en las proteínas co-represoras o co-activadoras. En ratones, la deleción del co-activador SRC-1 ocasiona un estado de resistencia a hormonas tiroideas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. Sin embargo, los esfuerzos en demostrar alteraciones en co-represores o co-activadores en humanos han resultado baldíos hasta el momento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Hay que tener en cuenta la posibilidad de mosaicismo, es decir, cuando el receptor mutado no está presente en todos los tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a> y la detección de la mutación depende de si está presente o no en las células sanguíneas. En muchos casos se ha descartado esta posibilidad mediante análisis de ligamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.Características clínicasLa RTH es una enfermedad genética autosómica de baja incidencia: la RTH es de carácter familiar, aunque alrededor del 28% de las mutaciones ocurre de novo. Se han descrito algo más de 600 casos, en unas 350 familias, con una incidencia probable de 1/50.000. En un estudio realizado en Japón en 83.232 recién nacidos, utilizando datos del cribado neonatal, se encontraron 11 niños con T4 elevada. De éstos, un caso de hipertiroxinemia disabulminémica familiar, 2 de RTH y 8 de enfermedad de Graves neonatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. El caso original descrito por Refetoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>, debido a la deleción de TRβ, era de herencia recesiva, manifestándose el síndrome sólo en individuos homocigóticos. Éste ha sido el único caso descrito de RTH por deleción de TRβ. Todos los casos descritos posteriormente son de carácter dominante. Un caso en que la mutación estaba presente en los dos alelos ocasionó una forma extremadamente grave de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. Se ha descrito recientemente un caso de mosaicismo, con la mutación presente sólo en algunos tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>.En la RTH coexisten signos de deficiencia y exceso hormonal: una descripción exhaustiva de las características clínicas fue publicada hace algunos años en una revisión muy completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. También se pueden consultar descripciones más recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,8,33</a>. El hallazgo esencial en estos pacientes es la presencia de concentraciones altas de hormonas tiroideas circulantes (T4 y T3 libres) en presencia de TSH normal o ligeramente elevada. Como hemos dicho anteriormente, esta situación es debida a una disminución de la sensibilidad de la célula tirotropa hipofisaria a la acción de la T3 en la inhibición de la producción de TSH, y de las neuronas del núcleo paraventricular hipotalámico en la producción de TRH. El aumento de la secreción de TSH produce estimulación de la glándula tiroides, siendo el bocio el signo más frecuente, presente en el 95% de los pacientes. El aumento de la secreción de hormonas tiroideas produce un estado de hipertiroidismo en los pacientes con resistencia limitada a la hipófisis. En los pacientes con RTH generalizada los pacientes pueden mantenerse en una situación de eutiroidismo. Sin embargo, es frecuente encontrar manifestaciones clínicas compatibles con defecto o exceso hormonal que afectan al corazón, el sistema nervioso central y al desarrollo. En un elevado número de pacientes se encuentra taquicardia, debida a la acción del exceso de hormona a través de TRα1, presente en el corazón. Algunos pacientes, aún con frecuencia cardíaca normal, presentan síntomas similares a las del hipotiroidismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. En individuos adultos la densidad mineral ósea es normal en la columna vertebral, pero está significativamente disminuida cuando se mide en el cuello del fémur, por lo que la osteoporosis puede ser un problema importante en la RTH. Estudios mediante biopsia sugieren una menor tasa de formación ósea.Signos de alteración del desarrollo consisten en estatura baja, retraso de la dentición y de la edad ósea, y sordera. En cuanto al sistema nervioso central, el síndrome de resistencia en niños se asocia con frecuencia a trastornos del aprendizaje, con retraso escolar, alteraciones del lenguaje e incluso deficiencia mental con cociente intelectual bajo en el 5-10% de los casos. Un 70% de los niños con RTH presenta un cuadro de hiperactividad y déficit de atención (Attention Deficit Hyperactivity Disorder o ADHD). Este síndrome está también presente en un 50% de los adultos con RTH. Esta frecuencia es mayor que en la población general: 20 y 7%, respectivamente, por lo que se ha llegado a sugerir que el síndrome de ADHD estaría ligado genéticamente a mutaciones del receptor de T3. Sin embargo, no existe un aumento de la incidencia de RTH en sujetos de ADHD en relación con la que presenta la población en general. La asociación de RTH a un cociente intelectual bajo podría aumentar la probabilidad de síntomas de ADHD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>.DiagnósticoEl síndrome de RTH debe sospecharse en individuos que presentan concentraciones altas de hormonas tiroideas en suero, junto a una TSH normal o elevada, especialmente en presencia de bocio. En suero, tanto la T4 como la T3, total y libre, están elevadas. El mínimo requerimiento para el diagnóstico es una elevación real de la T4 libre en presencia de TSH no suprimida. El diagnóstico diferencial debería plantearse con el hipertiroidismo debido a enfermedad de Graves o a bocio autónomo uninodular o multinodular, la presencia de un adenoma hipofisario secretor de TSH y las anomalías de las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas.Dada la presencia de bocio con algunos signos de hipertiroidismo, como taquicardia y, a veces, hiperactividad, es relativamente frecuente el diagnóstico de enfermedad de Graves, e incluso que se apliquen tratamientos agresivos, como la tiroidectomía parcial, obviamente sin ningún resultado dado que, además, el bocio recurre en poco tiempo. La detección de concentraciones basales no suprimidas de TSH en la RTH y la presencia de anticuerpos circulantes en la enfermedad de Graves pueden ayudar a establecer el diagnóstico. No obstante la RTH y la enfermedad de Graves pueden estar presentes en el mismo paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. Estos pacientes requieren dosis elevadas de hormona tiroidea para mantener el eutiroidismo tras la ablación tiroidea. En los adenomas secretores de TSH existe un incremento de la subunidad alfa de la misma y el diagnóstico de adenoma se establece tras la exploración radiológica.Las alteraciones de las proteínas transportadoras pueden ser confundidas erróneamente con RTH: las alteraciones de las proteínas transportadoras pueden dar lugar a aumento de la T4 sérica total en presencia de una TSH normal. Especialmente hay que tener en cuenta la hipertiroxinemia disalbuminémica familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>, debida a la presencia de una albúmina circulante con elevada afinidad por la T4. En condiciones normales la albúmina transporta hasta el 10% de la T4 sérica, mientras que en los casos de disalbuminemia puede llegar a transportar el 30%, elevándose la T4 total pero manteniéndose normal la T4 libre. También se han descrito alteraciones de la transtiretina, que se han diagnosticado erróneamente como hipertiroidismo o como RTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>. Las alteraciones de las proteínas transportadoras no suelen cursar con síntomas y, generalmente, existe un aumento selectivo de la T4 total, manteniéndose la T4 libre, así como la T3 total y libre, dentro de los límites normales. Pueden existir casos ambiguos en los que la presencia de bocio debida a otras causas, y de un perfil hormonal no demasiado claro, puede dar lugar a problemas de diagnóstico. Especialmente si se determina la fracción de T4 libre por los métodos que usan un análogo de la T4, ya que, debido a la presencia de proteínas transportadoras anómalas, los resultados son anormalmente altos. En estos casos es necesario recurrir a determinaciones especiales, como la medida de hormona libre mediante diálisis de equilibrio y la electroforesis del suero tras incubación con T4 marcada. Estas determinaciones, no obstante, suelen estar fuera del alcance del laboratorio clínico, por lo que se puede descartar la RTH observando cuidadosamente la concentración de T3 total, que suele ser normal, o bien realizando un test de TRH tras el tratamiento con T3, como se describe en el párrafo siguiente.La respuesta a la administración de T3 está reducida en los pacientes con RTH: el diagnóstico clínico de RTH se establece evaluando la respuesta a la administración de T3, mediante el protocolo descrito por Refetoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. Éste consiste en la administración de dosis diarias de T3 de forma gradual en tres períodos de una semana: 50, 100 y 200 μg/día en adultos, divididos en dos tomas. Estas dosis se ajustan para los niños en función de la edad y el peso: una dosis de 100 μg para un adulto equivale a 25 μg en niños de 8-15 kg (1-3 años), 50 μg en niños de 16-25 kg (4-9 años) y 75 μg en niños de 26-45 kg (10-14 años). Antes del tratamiento y al final de cada semana se realiza un test de TRH. En individuos normales, ya la dosis de 50 μg de T3 consigue disminuir la respuesta hasta casi suprimirla. En individuos con RTH se necesitan dosis muy superiores, pudiéndose obtener incrementos de TSH aun con la dosis más elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Si, además de TSH, se determinan otros parámetros de acción de T3, como colesterol, ferritina, creatina fosfoquinasa, excreción de hidroxiprolina o la concentración de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), se puede apreciar que mientras que en el individuo normal ya existen respuestas con la dosis inferior de T3, en la RTH se necesitan las dosis altas y las respuestas son muy inferiores a las del individuo normal. El diagnóstico final puede confirmarse mediante la secuenciación de TRβ. Dada la facilidad con la que es posible secuenciar TRβ, resulta práctico recurrir a esta prueba antes de aplicar el protocolo de Refetoff et al, que puede ser innecesario si se detecta una mutación, especialmente si la mutación ha sido previamente descrita como patogénica. En el laboratorio especializado es sencillo comprobar si una determinada mutación es patogénica analizando su actividad en líneas celulares. Es preciso tener presente que el 15% de los pacientes no presenta mutaciones en el receptor, por lo que la identificación de mutaciones confirma la resistencia, pero su ausencia no la descarta.Aunque la mayoría de los pacientes no requiere tratamiento, hay que tener en cuenta situaciones especiales: los pacientes con RTH que presentan un estado de eutiroidismo compensado no necesitan tratamiento y maniobras tendentes a reducir las hormonas circulantes deben ser evitadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Aunque en la mayoría de los casos el bocio es moderado, a veces puede ser de un tamaño que requiere tratamiento. No se debe recurrir al tratamiento quirúrgico. Se han conseguido buenos resultados administrando dosis elevadas de T3 cada dos días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. En los casos con signos de hipotiroidismo tisular, por ejemplo retraso del desarrollo en niños o hipercolesterolemia en adultos, es necesario el tratamiento con T4, incluso a dosis altas, usando como índice de actividad biológica la normalización de las concentraciones de TSH y otros índices de acción periférica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. La taquicardia se trata con bloqueantes beta-adrenérgicos como atenolol. Los casos de resistencia restringida a la hipófisis, con signos de hipertiroidismo periférico, plantean problemas especiales. En estos casos es necesario disminuir los niveles de hormonas tiroideas circulantes sin producir una elevación crónica de TSH, por el riesgo de producir una hiperplasia de las células tirotropas. Los agentes dopaminérgicos son útiles, aunque pierden su efectividad cuando se administran de forma crónica. En ciertos casos, el derivado acético de la T3, el TRIAC (ácido 3,5,3’-triyodo-tiroacético) se ha usado con cierta efectividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26,40,41</a>, pues tiene mayor poder de inhibición de la secreción de TSH que de estimulación del metabolismo periférico.El manejo de pacientes con RTH durante el embarazo plantea problemas especiales: en función de la presencia o no de la mutación en el feto se ha observado menor viabilidad de fetos normales o menor peso al nacer, debido probablemente al exceso de hormona materna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. Los fetos con la misma mutación que la madre estarían protegidos del exceso hormonal, pero no así los fetos normales. El tratamiento de las madres con RTH asintomática no requeriría tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. Sin embargo, se ha sugerido determinar el genotipo del feto. En caso de que la mutación esté presente también en el feto, no es necesario el tratamiento. Si el feto es normal, se ha recomendado mantener la T4 libre materna por debajo del 20% del límite superior de la normalidad mediante tratamiento muy controlado con agentes antitiroideos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Naturalmente, hay que tener un cuidado especial de no producir hipotiroidismo fetal.Alteraciones del transporte celular de hormonas tiroideasLas mutaciones en el transportador de hormonas tiroideas MCT8 producen graves alteraciones neurológicas: En 2004 dos grupos describieron de forma independiente en varias familias un síndrome neurológico y retraso mental en niños ligado al cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44,45</a>. El cuadro neurológico consistía en retraso del desarrollo psicomotor, retraso mental profundo, falta de comunicación verbal, hipotonía axial y control deficiente de la postura de la cabeza combinada con espasticidad de los miembros que llegaba a producir tetraplejía. Los pacientes presentaban alteraciones de las hormonas tiroideas circulantes consistentes en disminución de T4 y rT3 y aumento de T3. La TSH era normal o ligeramente elevada. El cuadro hormonal sugería un trastorno en la distribución y metabolismo de las hormonas tiroideas, y se encontraron mutaciones en una proteína, denominada MCT8, codificada por el gen SLC16A2 o Solute carrier family 16 member 2, en el locus Xq21) cuya función conocida es la de transportar T4 y T3 a través de la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>.Un año más tarde, en 2005, Schwartz et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a> encontraron mutaciones en MCT8 en pacientes de varias familias aquejadas de un síndrome neurológico y de retraso mental ligado al cromosoma X, ya descrito en 1944<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>, el síndrome de Allan-Herndon-Dudley (código de Orphanet ORPHA59), de etiología desconocida. Hasta la fecha hay descritas unas 40 familias. Se ha descrito también mutaciones de MCT8 en el 4% de pacientes con el síndrome de Pelizaeus-Merzbacher<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>, una leucodistrofia que, en su forma clásica, se debe a mutaciones de la proteína de mielina PLP1 (proteína proteolipídica).Características clínicasEl síndrome se caracteriza por dos componentes bien diferenciados, endocrino y neurológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,50–55</a>. El perfil de las hormonas tiroideas circulantes es muy característico e inusual, con elevación de T3 y disminución de T4 y rT3. La TSH puede estar ligeramente elevada, pero en la mayoría de casos es normal o está en el límite superior de la normalidad y tiene poco valor diagnóstico. Además de las alteraciones endocrinas existe daño neurológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>, retraso mental y del desarrollo ligado al cromosoma X. Por lo tanto, se dan en niños, y las mujeres son portadoras. Existe un único caso descrito de afectación neurológica en una mujer, probablemente debido a inactivación sesgada del cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>.Al nacer, los pacientes tienen un aspecto normal. En uno de los casos, la T4 del cribado neonatal estaba ligeramente disminuida, pero la TSH era normal. En la mayoría de los casos el síndrome comienza a manifestarse en los primeros meses de vida, con hipotonía truncal e incapacidad de sostener la cabeza, sentarse o gatear. La hipotonía está presente en el 100% de los casos. Existe retraso global del desarrollo y falta casi total de adquisición del lenguaje. La hipotonía progresa a espasticidad con el tiempo. El retraso mental es profundo y de hecho el cociente intelectual se mantiene por debajo de 30<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>. Otros signos son la postura anormal de las manos, facies alargada y constitución asténica y consunción debida a hipertiroidismo periférico. En niños son frecuentes los movimientos anormales consistentes en extensiones de los miembros de un lado y flexión simultánea contralateral con rotación de la cabeza, que pueden dominar el cuadro clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>, y episodios de discinesias paroxísticas en lactantes provocados por cualquier estímulo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>.FisiopatologíaPara el estudio de la fisiopatología de este síndrome se han generado ratones modificados genéticamente, en los cuales se ha delecionado uno de los exones del gen, produciéndose una proteína no funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">59,60</a>. Los ratones presentan el cuadro endocrino pero desgraciadamente no presentan alteraciones neurológicas. Esto hace que sólo sean un modelo parcial de la enfermedad.Del estudio de estos ratones se han sacado las siguientes conclusiones: Mct8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn0005">*</a> es una proteína esencial para el transporte de T3 al cerebro, principalmente por su localización en la barrera hematoencefálica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">61,62</a>. En ausencia de Mct8 la T3 no llega en cantidad suficiente al cerebro (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Aunque Mct8 también transporta T4, ésta también puede atravesar la barrera por medio de otro transportador, el Organic anion transporter polypeptide 14 (Oatp14), producto del gen Solute carrier organic anion transporter family 1c1 o Slco1c1. Mct8 también se expresa en la célula tiroidea y participa en la secreción de T4 y T3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">63,64</a>. En ausencia de Mct8 se acumulan T4 y T3 en tiroides, con disminución de la secreción de T4 y posiblemente, aún en discusión, aumento de la secreción de T3 por mecanismos no bien perfilados. Los ratones knock out de Mct8 también presentan un incremento notable de la actividad desyodasa 1 (D1) en el hígado y los riñones. En general, los ratones presentan hipotiroidismo cerebral, aunque compensado parcialmente, e hipertiroidismo periférico, lo que es la causa de la emaciación que sufren los pacientes.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Varios procesos contribuyen al incremento de T3 circulante (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>): por un lado, un posible aumento de la secreción tiroidea de T3, lo que es aún controvertido63,64, y menor degradación por desyodasa 3 (D3) en órganos como el cerebro. Además, el aumento de T3 circulante incrementa la actividad D1 en el hígado y los riñones. Como consecuencia, se incrementa la conversión de T4 a T3, lo que contribuye a aumentar aún más la T3 circulante. La disminución de T4 circulante se debe a la disminución de la secreción de T4 y al incremento de su conversión a T3 en el hígado y los riñones. Puesto que la desyodasa 2 (D2) se regula de forma negativa por T4, la disminución de ésta produce un incremento de su actividad en el cerebro, incrementándose la conversión de T4 a T3. Esto último consigue compensar, al menos parcialmente, la deficiencia cerebral de T3 en animales experimentales. La disminución de rT3 se explica por el incremento de su degradación por la actividad incrementada de D1 en el hígado y los riñones, y por la menor producción a partir de T4 en el cerebro.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>La patogenia del cuadro de afectación neurológica es desconocida y no se tienen datos sobre en qué momento del desarrollo fetal o posnatal comienza a producirse la lesión neurológica ni cuáles son las estirpes celulares afectadas y vías de señalización implicadas. Dado que los ratones knock out para Mct8 no presentan alteraciones neurológicos, no ha sido posible investigar en detalle el síndrome. En ratones existe compensación del hipotiroidismo cerebral, por un mecanismo dependiente de D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>, que incrementa el aporte de T3 a partir de la T4 en el cerebro (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Los animales no presentan signos de hipotiroidismo cerebral, y sólo algunos de los genes diana de T3 están alterados. En pacientes se ha observado, mediante resonancia magnética, un retraso de la mielinización, que quizás explicaría los déficits neurológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>. Esta hipótesis se apoya también en la observación de que el cuadro es similar a la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, como hemos apuntado anteriormente.Una hipótesis para explicar las diferencias entre ratones y humanos es que en ratones, la presencia de otros transportadores como Oatp14<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">62,67</a> o Lat-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a> en la barrera hematoencefálica permite la paso de T4 al cerebro y la formación de T3 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>), mientras que en el cerebro humano fetal tanto el paso de T3 como el de T4 dependería en exclusiva de MCT8. Esta hipótesis tiene el apoyo de un estudio muy reciente que demuestra que la barrera hematoencefálica del mono no contiene OATP1C1, el equivalente a Oatp14 de ratón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>.DiagnósticoEn todo paciente con historia de hipotonía neonatal y deficiencia cognitiva se debe medir T4 y T3 total y libre en suero. El incremento de T3, sobre todo si se acompaña de disminución de T4, es casi patognomónico. El diagnóstico se confirma mediante secuenciación del gen.TratamientoEn la actualidad no existe un tratamiento eficaz aunque se han ensayado algunas medidas terapéuticas. Puesto que los pacientes tienen hipotiroxinemia, se ha ensayado el tratamiento con T4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a> sin mejoría clínica, e incluso un agravamiento del hipertiroidismo periférico. Para evitar esta última complicación se administró propiltiuracilo para bloquear la función tiroidea, administrando T4 hasta normalizar las concentraciones de T4, T3 y TSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. No se obtuvo mejoría neurológica, aunque el estado general del paciente mejoró notablemente. En la actualidad se está ensayando una diyodotironina, DITPA (ácido 3,5-diyodo-tiropropiónico). Esta molécula es un agonista del receptor nuclear de T3 al que se une con baja afinidad y posee actividad cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">71</a>. De hecho, se encuentra en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>. DITPA posee la propiedad de pasar la barrera hematoencefálica en ratones, aun en ausencia de Mct8, y poseer una mínima actividad metabólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>. El tratamiento de pacientes con este análogo ha dado buenos resultados en la mejoría del estado general, pero no del neurológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>.Defecto de desyodaciónEl primer defecto genético del metabolismo de las hormonas tiroideas fue descrito en 2005 por el grupo de Refetoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">75</a>. En el estudio de la función tiroidea en dos familias con estatura baja y retraso del desarrollo óseo se encontró un perfil de hormonas tiroideas circulantes consistente en T4 y rT3 elevadas y T3 disminuida, justo lo contrario de lo que se ha descrito en la anterior sección sobre mutaciones en MCT8. El estudio bioquímico y molecular usando fibroblastos de los pacientes llevó a la conclusión de que el origen del síndrome era una defecto en las desyodasas causado por mutaciones en la proteína SBP2 (Selenocysteine insertion sequence-binding protein 2 o SECISBP2). Esta proteína es esencial para la síntesis de las desyodasas a nivel de la traducción del mRNA, al igual que de otras selenoproteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">76</a>. El mecanismo de acción de SBP2 consiste en transformar en el mRNA de las selenoproteínas el codón AUG, que normalmente es un codón de terminación, en un codón capaz de reconocer el aminoácido selenocisteína (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>). Para ello, el mRNA de las selenoproteínas posee una secuencia en su extremo 3’, denominada elemento SECIS (Selenocysteine insertion element) al que se une la proteína SBP2. En ausencia de SBP2 funcional, el codón AUG funciona como codón terminador y se produce una proteína truncada sin actividad. La deficiencia de D1 y D2 explica las concentraciones elevadas de T4 y disminuidas de T3, por deficiencia en la conversión de T4 en T3. Las concentraciones aumentadas de rT3 indicarían que la degradación de rT3 por D1 estaría más afectada que la degradación de T4 a rT3 por la D3. El defecto de conversión de T4 en T3 explica que la respuesta de TSH a la administración de T4 en estos pacientes sea defectuosa.<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>Los pacientes, pertenecientes sólo a las dos familias descritas, no presentan una clínica llamativa, aparte de la estatura baja y retraso del desarrollo óseo ya mencionados. Los pacientes son aún jóvenes y no se sabe si con la edad tendrán más predisposición a procesos cancerosos y enfermedades degenerativas, debido a la alteración en otras selenoproteínas implicadas en mecanismos de protección frente al estrés oxidativo.ConclusiónLos síndromes de resistencia a hormona tiroidea no se limitan en la actualidad a las alteraciones en la acción nuclear de T3, que son las más conocidas. Ante concentraciones de T4, T3 y TSH anómalas no fácilmente explicables, hay que tener presente la posibilidad de alteraciones como las descritas del transporte y de la síntesis de desyodasas, de las cuales aún no se sabe cuál es su incidencia real. En relación con las mutaciones en MCT8, es importante tener en cuenta que los pacientes acudirán en primera instancia a servicios de Neurología pediátrica, en los cuales puede que exista poca familiaridad con la fisiopatología tiroidea. Estos pacientes tenderán a ser diagnosticados como hipotonías congénitas de causa desconocida." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres148171" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec136063" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres148172" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec136062" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Resistencia a hormonas tiroideas debidas a mutaciones en el receptor TRβ" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Mecanismo de acción de hormonas tiroideas (fig. 1)" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Mecanismos patogénicos en la RTH" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Características clínicas" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Diagnóstico" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Alteraciones del transporte celular de hormonas tiroideas" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Características clínicas" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Fisiopatología" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Diagnóstico" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Tratamiento" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Defecto de desyodación" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conclusión" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "xack41906" "titulo" => "Agradecimientos" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-11-30" "fechaAceptado" => "2011-02-04" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec136063" "palabras" => array:6 [ 0 => "Hipotiroidismo" 1 => "Transportadores de membrana" 2 => "Desyodasas" 3 => "Déficit intelectual" 4 => "Receptores nucleares" 5 => "MCT8" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec136062" "palabras" => array:6 [ 0 => "Hypothyroidism" 1 => "Membrane transporters" 2 => "Deiodinases" 3 => "Intellectual deficit" 4 => "Nuclear receptors" 5 => "MCT8" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La resistencia a hormonas tiroideas es un grupo de síndromes de causa genética caracterizados por la disminución de la sensibilidad tisular a estas hormonas. En la actualidad se distinguen tres formas, en los que la resistencia a la acción hormonal se debe, respectivamente, a mutaciones del gen que codifica el receptor nuclear de T3 TRβ, a alteraciones en el transporte celular de T4 y T3, y a defectos en la conversión de T4 en T3 mediada por desyodasas. En esta revisión se hace una exposición resumida y actualizada de cada una de estas tres formas de resistencia y se discuten los mecanismos patogénicos y aproximaciones clínicas." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Thyroid hormone resistance syndromes are a group of genetic conditions characterized by decreased tissue sensitivity to thyroid hormones. Three syndromes, in which resistance to hormone action is respectively due to mutations in the gene encoding for thyroid hormone receptor TRβ, impaired T4 and T3 transport, and impaired conversion of T4 to T3 mediated by deiodinases. An updated review of each of these forms of resistance is provided, and their pathogenetic mechanisms and clinical approaches are discussed." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "nota" => "Siguiendo las normas de National Center for Biotechnology Information (NCBI), el acrónimo del gen o proteína humanos se representa con todas las letras en mayúsculas, mientras que los de roedores se representan con la primera letra en mayúscula y las siguientes en minúsculas. En ambos casos, el nombre del gen se representa en cursiva." ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1306 "Ancho" => 1646 "Tamanyo" => 142497 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema del metabolismo y acción de las hormonas tiroideas. Se representa la entrada en la célula facilitada por transportadores, de diversas familias de proteínas: transportadores de aminoácidos (LAT-1 y LAT-2), de monocarboxilatos (MCT8), de aniones orgánicos (OATP) y de Na+/taurocolato (NTCP). La T4 y la T3 son sustratos de las desyodasas, de las cuales D1 y D3 son proteínas de la membrana celular, con el centro activo dirigido hacia el citoplasma, y D2 es una proteína del retículo endoplásmico. La T3 es la hormona activa y se une a receptores nucleares, regulando la transcripción." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2431 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 516804 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estructura de los receptores TRβ1 y TRβ2, con los dominios funcionales de unión a DNA y a T3. También se indican las zonas de la molécula que interaccionan con los co-represores (SSD1, SSD2 y SSD3) y de dimerización. Las mutaciones se agrupan en 3 zonas (Cluster 1, 2 y 3), en regiones ricas en dinucleótidos CpG. (Reproducido con permiso de: Refetoff D. The syndromes of resistance to thyroid hormones. En: DeGroot LJ, editor. Thyroid Disease Manager. Capítulo 16. Figura 3. Disponible en: http://www.thyroid manager.org)." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1049 "Ancho" => 1653 "Tamanyo" => 103973 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Hipótesis sobre el transporte y metabolismo de las hormonas tiroideas en el sistema nervioso central (Grijota-Martínez et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>). En la barrera hematoencefálica de roedores el transportador Oatp14 facilita el paso de T4 a los astrocitos, donde se convierte en T3. Mct8 facilita el paso de T4 y T3 probablemente al espacio intersticial, de donde pasarían a las neuronas. En estas células la T3 podría actuar directamente en el núcleo o ser un sustrato de D3, al igual que T4. Es posible que en primates el transporte de T4 y T3 dependa exclusivamente de MCT8, por lo que las mutaciones del transportador tienen mayor repercusión que en roedores." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1181 "Ancho" => 1514 "Tamanyo" => 189326 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mecanismos patogénicos en las mutaciones de MCT8." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr5.jpeg" "Alto" => 826 "Ancho" => 1222 "Tamanyo" => 67614 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "El mRNA de las desyodasas, y en general de todas las selenoproteínas, contienen un codón de terminación UGA que, normalmente no codifica por ningún aminoácido. Sin embargo, en el extremo 3’ del mRNA existe una secuencia denominada elemento SECIS que une la proteína SBP2. Esta proteína interacciona con proteínas del ribosoma haciendo que el codón terminador reconozca el aminoácido Se-cisteína, que se incorpora a la proteína." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:76 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Familial syndrome combining deaf-mutism, stippled epiphyses, goiter and abnormally high PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S. Refetoff" 1 => "L.T. DeWind" 2 => "L.J. DeGroot" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem-27-2-279" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "1967" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "279" "paginaFinal" => "294" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4163616" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Resistance to thyroid hormone: an historical overview" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/thy.1994.4.345" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thyroid." "fecha" => "1994" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "345" "paginaFinal" => "349" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7833674" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Approach to the patient with resistance to thyroid hormone and pregnancy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "R.E. Weiss" 1 => "A. Dumitrescu" 2 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2010-0409" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2010" "volumen" => "95" "paginaInicial" => "3094" "paginaFinal" => "3102" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20610605" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Molecular aspects of thyroid hormone actions" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S.Y. Cheng" 1 => "J.L. Leonard" 2 => "P.J. Davis" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/er.2009-0007" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocr Rev." "fecha" => "2010" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "139" "paginaFinal" => "170" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20051527" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Thyroid hormone receptor coactivators and corepressors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "R.J. Koenig" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/thy.1998.8.703" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thyroid." "fecha" => "1998" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "703" "paginaFinal" => "713" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9737367" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Distinct and histone-specific modifications mediate positive versus negative transcriptional regulation of TSHalpha promoter" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "D. Wang" 1 => "X. Xia" 2 => "R.E. Weiss" 3 => "S. Refetoff" 4 => "P.M. Yen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0009853" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS One." "fecha" => "2010" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "e9853" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20352046" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Quantitative assessment of pituitary resistance to thyroid hormone from plots of the logarithm of thyrotropin versus serum free thyroxine index" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "S. Ercan-Fang" 1 => "H.L. Schwartz" 2 => "C.N. Mariash" 3 => "J.H. Oppenheimer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem.85.6.6625" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2000" "volumen" => "85" "paginaInicial" => "2299" "paginaFinal" => "2303" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10852467" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone: genetic defects in hormone receptors, cell transporters and deiodination" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S. Refetoff" 1 => "A.M. Dumitrescu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.beem.2007.03.005" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Best Pract Res Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2007" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "277" "paginaFinal" => "305" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17574009" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Recessive inheritance of thyroid hormone resistance caused by complete deletion of the protein-coding region of the thyroid hormone receptor-beta gene" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "K. Takeda" 1 => "A. Sakurai" 2 => "L.J. DeGroot" 3 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem.74.1.1727829" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "1992" "volumen" => "74" "paginaInicial" => "49" "paginaFinal" => "55" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1727829" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Thyrotropin-induced hyperthyroidism caused by selective pituitary resistance to thyroid hormone. A new syndrome of “inappropriate secretion of TSH”" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "M.C. Gershengorn" 1 => "B.D. Weintraub" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI108133" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest." "fecha" => "1975" "volumen" => "56" "paginaInicial" => "633" "paginaFinal" => "642" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1159077" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetic and clinical features of 42 kindreds with resistance to thyroid hormone. The National Institutes of Health Prospective Study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "F. Brucker-Davis" 1 => "M.C. Skarulis" 2 => "M.B. Grace" 3 => "J. Benichou" 4 => "P. Hauser" 5 => "E. Wiggs" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Intern Med." "fecha" => "1995" "volumen" => "123" "paginaInicial" => "572" "paginaFinal" => "583" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7677297" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0060" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Multiple genetic factors in the heterogeneity of thyroid hormone resistance" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "R.E. Weiss" 1 => "C. Marcocci" 2 => "G. Bruno-Bossio" 3 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol and Metab." "fecha" => "1993" "volumen" => "76" "paginaInicial" => "257" "paginaFinal" => "259" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0065" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Identical mutations in unrelated families with generalized resistance to thyroid hormone occur in cytosine-guanine-rich areas of the thryroid hormone receptor beta gene" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "R.E. Weiss" 1 => "M. Weinberg" 2 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI116474" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest." "fecha" => "1993" "volumen" => "91" "paginaInicial" => "2408" "paginaFinal" => "2415" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8514853" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0070" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The variable clinical phenotype in thyroid hormone resistance syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "P. Beck-Peccoz" 1 => "V.K. Chatterjee" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/thy.1994.4.225" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thyroid." "fecha" => "1994" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "225" "paginaFinal" => "232" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7920008" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0075" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A thyroid hormone receptor mutation that dissociates thyroid hormone regulation of gene expression in vivo" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D.S. Machado" 1 => "A. Sabet" 2 => "L.A. Santiago" 3 => "A.R. Sidhaye" 4 => "M.I. Chiamolera" 5 => "T.M. Ortiga-Carvalho" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.0903227106" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A." "fecha" => "2009" "volumen" => "106" "paginaInicial" => "9441" "paginaFinal" => "9446" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19439650" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Another story of mice and men: the types of RTH" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "P. Webb" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.0904504106" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A." "fecha" => "2009" "volumen" => "106" "paginaInicial" => "9129" "paginaFinal" => "9130" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19497872" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0085" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Resistance to thyroid hormone caused by two mutant thyroid hormone receptors beta, R243Q and R243W, with marked impairment of function that cannot be explained by altered in vitro 3,5,3’-triiodothyroinine binding affinity" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "H. Yagi" 1 => "J. Pohlenz" 2 => "Y. Hayashi" 3 => "A. Sakurai" 4 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem.82.5.3945" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "1997" "volumen" => "82" "paginaInicial" => "1608" "paginaFinal" => "1614" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9141558" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Deletion of the thyroid hormone receptor alpha 1 prevents the structural alterations of the cerebellum induced by hypothyroidism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "B. Morte" 1 => "J. Manzano" 2 => "T. Scanlan" 3 => "B. Vennstrom" 4 => "J. Bernal" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.062413299" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A." "fecha" => "2002" "volumen" => "99" "paginaInicial" => "3985" "paginaFinal" => "3989" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11891331" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0095" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Recessive resistance to thyroid hormone in mice lacking thyroid hormone receptor beta: evidence for tissue-specific modulation of receptor function" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D. Forrest" 1 => "E. Hanebuth" 2 => "R.J. Smeyne" 3 => "N. Everds" 4 => "C.L. Stewart" 5 => "J.M. Wehner" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Embo J." "fecha" => "1996" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "3006" "paginaFinal" => "3015" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8670802" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0100" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Homozygosity for a dominant negative thyroid hormone receptor gene responsible for generalized resistance to thyroid hormone" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "S. Ono" 1 => "I.D. Schwartz" 2 => "O.T. Mueller" 3 => "A.W. Root" 4 => "S.J. Usala" 5 => "B.B. Bercu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem-73-5-990" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "1991" "volumen" => "73" "paginaInicial" => "990" "paginaFinal" => "994" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1682340" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A homozygous deletion in the c-erbA beta thyroid hormone receptor gene in a patient with generalized thyroid hormone resistance: isolation and characterization of the mutant receptor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.J. Usala" 1 => "J.B. Menke" 2 => "T.L. Watson" 3 => "F.E. Wondisford" 4 => "B.D. Weintraub" 5 => "J. Berard" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/mend-5-3-327" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Endocrinol." "fecha" => "1991" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "327" "paginaFinal" => "335" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1653889" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0110" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Kindred S thyroid hormone receptor is an active and constitutive silencer and a repressor for thyroid hormone and retinoic acid responses" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. Baniahmad" 1 => "S.Y. Tsai" 2 => "B.W. O’Malley" 3 => "M.J. Tsai" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A." "fecha" => "1992" "volumen" => "89" "paginaInicial" => "10633" "paginaFinal" => "10637" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1359543" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0115" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Thyroid hormone receptor mutants that cause resistance to thyroid hormone. Evidence for receptor competition for DNA sequences in target genes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "T. Nagaya" 1 => "L.D. Madison" 2 => "J.L. Jameson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem." "fecha" => "1992" "volumen" => "267" "paginaInicial" => "13014" "paginaFinal" => "13019" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1618799" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0120" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Thyroid hormone resistance syndrome manifests as an aberrant interaction between mutant T3 receptors and transcriptional corepressors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S.M. Yoh" 1 => "V.K. Chatterjee" 2 => "M.L. Privalsky" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/mend.11.4.9914" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Endocrinol." "fecha" => "1997" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "470" "paginaFinal" => "480" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9092799" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0125" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Lack of coactivator interaction can be a mechanism for dominant negative activity by mutant thyroid hormone receptors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Y. Liu" 1 => "A. Takeshita" 2 => "S. Misiti" 3 => "W.W. Chin" 4 => "P.M. Yen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/endo.139.10.6218" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinology." "fecha" => "1998" "volumen" => "139" "paginaInicial" => "4197" "paginaFinal" => "4204" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9751500" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0130" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A novel thyroid hormone receptor-beta mutation that fails to bind nuclear receptor corepressor in a patient as an apparent cause of severe, predominantly pituitary resistance to thyroid hormone" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.Y. Wu" 1 => "R.N. Cohen" 2 => "E. Simsek" 3 => "D.A. Senses" 4 => "N.E. Yar" 5 => "H. Grasberger" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2005-2428" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2006" "volumen" => "91" "paginaInicial" => "1887" "paginaFinal" => "1895" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16464943" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Dominant inheritance of resistance to thyroid hormone not linked to defects in the thyroid hormone receptor a and b genes may be due to a defective cofactor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.E. Weiss" 1 => "Y. Hayashi" 2 => "T. Nagaya" 3 => "K.J. Petty" 4 => "Y. Murata" 5 => "H. Tunca" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem.81.12.8954015" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "1996" "volumen" => "81" "paginaInicial" => "4196" "paginaFinal" => "4203" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8954015" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mice deficient in the steroid receptor co-activator 1 (SRC-1) are resistant to thyroid hormone" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "R.E. Weiss" 1 => "J. Xu" 2 => "G. Ning" 3 => "J. Pohlenz" 4 => "B.W. O’Malley" 5 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/emboj/18.7.1900" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Embo J." "fecha" => "1999" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "1900" "paginaFinal" => "1904" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10202153" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Search for abnormalities of nuclear corepressors, coactivators and coregulators in families with resistance to thyroid hormone without mutations in thyroid hormone receptor beta or alpha genes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Reutrakul" 1 => "P.M. Sadow" 2 => "S. Pannain" 3 => "J. Pohlenz" 4 => "G.A. Carvalho" 5 => "P.E. Macchia" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem.85.10.6873" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2000" "volumen" => "85" "paginaInicial" => "3609" "paginaFinal" => "3617" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11061510" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mosaicism of a thyroid hormone (TR) beta gene mutation in resistance to thyroid hormone" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Mamanasiri" 1 => "S. Yesil" 2 => "A.M. Dumitrescu" 3 => "X.H. Liao" 4 => "T. Demir" 5 => "R. Weiss" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2006-0727" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2006" "volumen" => "91" "paginaInicial" => "3471" "paginaFinal" => "3477" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16804041" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Elevated free thyroxine levels detected by a neonatal screening system" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "T. Tajima" 1 => "W. Jo" 2 => "K. Fujikura" 3 => "M. Fukushi" 4 => "K. Fujieda" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1203/PDR.0b013e3181b1bcbd" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Res." "fecha" => "2009" "volumen" => "66" "paginaInicial" => "312" "paginaFinal" => "316" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19542904" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The syndromes of resistance to thyroid hormones" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S. Refetoff" 1 => "R.E. Weiss" 2 => "S.J. Usala" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/edrv-14-3-348" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocr Rev." "fecha" => "1993" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "348" "paginaFinal" => "399" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8319599" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Resistance to thyroid hormone" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "R.E. Weiss" 1 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rev Endocr Metab Disord." "fecha" => "2000" "volumen" => "1" "paginaInicial" => "97" "paginaFinal" => "108" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11704998" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Impact of resistance to thyroid hormone on the cardiovascular system in adults" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Pulcrano" 1 => "E.A. Palmieri" 2 => "D. Mannavola" 3 => "M. Ciulla" 4 => "I. Campi" 5 => "D. Covelli" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2009-0096" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2009" "volumen" => "94" "paginaInicial" => "2812" "paginaFinal" => "2816" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19435825" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Low intelligence but not attention deficit hyperactivity disorder is associated with resistance to thyroid hormone caused by mutation r316h in the thyroid hormone receptor beta gene" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.E. Weiss" 1 => "M.A. Stein" 2 => "S.C. Duck" 3 => "B. Chyna" 4 => "W. Phillips" 5 => "T. Obrien" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem.78.6.8200958" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "1994" "volumen" => "78" "paginaInicial" => "1525" "paginaFinal" => "1528" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8200958" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Resistance to thyroid hormone in a patient with coexisting Grave’ disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "T. Sivakumar" 1 => "S. Chaidarun" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/thy.2009.0175" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thyroid." "fecha" => "2010" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "213" "paginaFinal" => "216" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20151830" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hipertiroxinemia Disalbuminémica Familiar" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "L. Valdivielso" 1 => "D. Bellido" 2 => "F. Pulido" 3 => "F. Hawkins" 4 => "J. Bernal" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Endocrinologia." "fecha" => "1988" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "19" "paginaFinal" => "21" ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A new family with hyperthyroxinemia caused by transthyretin Val109 misdiagnosed as thyrotoxicosis and resistance to thyroid hormone--a clinical research center study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "S. Refetoff" 1 => "V.S. Marinov" 2 => "H. Tunca" 3 => "M.M. Byrne" 4 => "T. Sunthornthepvarakul" 5 => "R.E. Weiss" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem.81.9.8784093" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "1996" "volumen" => "81" "paginaInicial" => "3335" "paginaFinal" => "3340" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8784093" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Regression of a large goiter in a patient with resistance to thyroid hormone by every other day treatment with triiodothyronine" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J. Anselmo" 1 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/105072504322783876" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thyroid." "fecha" => "2004" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "71" "paginaFinal" => "74" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15009917" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Syndromes of thyroid hormone resistance" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "P. Beck-Peccoz" 1 => "D. Mannavola" 2 => "L. Persani" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Endocrinol (Paris)." "fecha" => "2005" "volumen" => "66" "paginaInicial" => "264" "paginaFinal" => "269" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15988389" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "9years follow-up of a patient with pituitary form of resistance to thyroid hormones (PRTH): comparison of two treatment periods of D-thyroxine and triiodothyroacetic acid (TRIAC)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "T. Guran" 1 => "S. Turan" 2 => "R. Bircan" 3 => "A. Bereket" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Pediatr Endocrinol Metab." "fecha" => "2009" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "971" "paginaFinal" => "978" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20020587" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Fetal loss associated with excess thyroid hormone exposure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "J. Anselmo" 1 => "D. Cao" 2 => "T. Karrison" 3 => "R.E. Weiss" 4 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1001/jama.292.6.691" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "JAMA." "fecha" => "2004" "volumen" => "292" "paginaInicial" => "691" "paginaFinal" => "695" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15304465" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Resistance to thyroid hormone in pregnancy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "S. Dhingra" 1 => "P.J. Owen" 2 => "J.H. Lazarus" 3 => "P. Amin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/AOG.0b013e3181809e3a" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Obstet Gynecol." "fecha" => "2008" "volumen" => "112" "paginaInicial" => "501" "paginaFinal" => "503" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18669780" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A novel syndrome combining thyroid and neurological abnormalities is associated with mutations in a monocarboxylate transporter gene" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "A.M. Dumitrescu" 1 => "X.H. Liao" 2 => "T.B. Best" 3 => "K. Brockmann" 4 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/380999" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Hum Genet." "fecha" => "2004" "volumen" => "74" "paginaInicial" => "168" "paginaFinal" => "175" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14661163" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Association between mutations in a thyroid hormone transporter and severe X-linked psychomotor retardation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E.C. Friesema" 1 => "A. Grueters" 2 => "H. Biebermann" 3 => "H. Krude" 4 => "A. von Moers" 5 => "M. Reeser" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(04)17226-7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet." "fecha" => "2004" "volumen" => "364" "paginaInicial" => "1435" "paginaFinal" => "1437" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15488219" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Minireview: Thyroid Hormone Transporters: The Knowns and the Unknowns" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "W.E. Visser" 1 => "E.C. Friesema" 2 => "T.J. Visser" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/me.2010-0095" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Endocrinol." "fecha" => "2011" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "14" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20660303" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Allan-Herndon-Dudley syndrome and the monocarboxylate transporter 8 (MCT8) gene" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C.E. Schwartz" 1 => "M.M. May" 2 => "N.J. Carpenter" 3 => "R.C. Rogers" 4 => "J. Martin" 5 => "M.G. Bialer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1086/431313" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Hum Genet." "fecha" => "2005" "volumen" => "77" "paginaInicial" => "41" "paginaFinal" => "53" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15889350" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Some examples of the inheritance of mental deficiency: apparently sex-linked iodicy and microcephaly" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "W. Allan" 1 => "C.N. Herndon" 2 => "F.C. Dudley" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Am J Ment Defic." "fecha" => "1944" "volumen" => "48" "paginaInicial" => "325" "paginaFinal" => "334" ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pelizaeus-Merzbacher-Like disease presentation of MCT8 mutated male subjects" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Vaurs-Barriere" 1 => "M. Deville" 2 => "C. Sarret" 3 => "G. Giraud" 4 => "V. Des Portes" 5 => "J.M. Prats-Vinas" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ana.21579" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Neurol." "fecha" => "2009" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "114" "paginaFinal" => "118" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19194886" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Extended clinical phenotype, endocrine investigations and functional studies of a loss-of-function mutation A150V in the thyroid hormone specific transporter MCT8" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "H. Biebermann" 1 => "P. Ambrugger" 2 => "P. Tarnow" 3 => "A. von Moers" 4 => "U. Schweizer" 5 => "A. Grueters" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1530/eje.1.01980" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Endocrinol." "fecha" => "2005" "volumen" => "153" "paginaInicial" => "359" "paginaFinal" => "366" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16131597" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The MCT8 thyroid hormone transporter and Allan-Herndon-Dudley syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C.E. Schwartz" 1 => "R.E. Stevenson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.beem.2007.03.009" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Best Pract Res Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2007" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "307" "paginaFinal" => "321" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17574010" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical phenotype and endocrinological investigations in a patient with a mutation in the MCT8 thyroid hormone transporter" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "N. Namba" 1 => "Y. Etani" 2 => "T. Kitaoka" 3 => "Y. Nakamoto" 4 => "M. Nakacho" 5 => "K. Bessho" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00431-007-0589-6" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Pediatr." "fecha" => "2008" "volumen" => "167" "paginaInicial" => "785" "paginaFinal" => "791" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17899191" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A novel monocarboxylate transporter 8 gene mutation as a cause of severe neonatal hypotonia and developmental delay" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "A. Papadimitriou" 1 => "A.M. Dumitrescu" 2 => "A. Papavasiliou" 3 => "A. Fretzayas" 4 => "P. Nicolaidou" 5 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1542/peds.2007-1247" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatrics." "fecha" => "2008" "volumen" => "121" "paginaInicial" => "e199" "paginaFinal" => "202" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18166539" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Elevated serum triiodothyronine and intellectual and motor disability with paroxysmal dyskinesia caused by a monocarboxylate transporter 8 gene mutation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "O. Fuchs" 1 => "N. Pfarr" 2 => "J. Pohlenz" 3 => "H. Schmidt" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1469-8749.2008.03125.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Dev Med Child Neurol." "fecha" => "2009" "volumen" => "51" "paginaInicial" => "240" "paginaFinal" => "244" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19018842" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Allan-Herndon-Dudley syndrome (AHDS) caused by a novel SLC16A2 gene mutation showing severe neurologic features and unexpectedly low TRH-stimulated serum TSH" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "L. Boccone" 1 => "S. Mariotti" 2 => "V. Dessi" 3 => "D. Pruna" 4 => "A. Meloni" 5 => "G. Loudianos" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ejmg.2010.08.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Med Genet." "fecha" => "2010" "volumen" => "53" "paginaInicial" => "392" "paginaFinal" => "395" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20713192" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "X-linked MCT8 gene mutations: characterization of the pediatric neurologic phenotype" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K.R. Holden" 1 => "O.F. Zuniga" 2 => "M.M. May" 3 => "H. Su" 4 => "M.R. Molinero" 5 => "R.C. Rogers" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Child Neurol." "fecha" => "2005" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "852" "paginaFinal" => "857" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16417886" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "MCT8 mutation analysis and identification of the first female with Allan-Herndon-Dudley syndrome due to loss of MCT8 expression" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.G. Frints" 1 => "S. Lenzner" 2 => "M. Bauters" 3 => "L.R. Jensen" 4 => "H. Van Esch" 5 => "V. des Portes" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ejhg.2008.66" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Hum Genet." "fecha" => "2008" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "1029" "paginaFinal" => "1037" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18398436" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "X-linked paroxysmal dyskinesia and severe global retardation caused by defective MCT8 gene" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "K. Brockmann" 1 => "A.M. Dumitrescu" 2 => "T.T. Best" 3 => "F. Hanefeld" 4 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00415-005-0713-3" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Neurol." "fecha" => "2005" "volumen" => "252" "paginaInicial" => "663" "paginaFinal" => "666" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15834651" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tissue specific thyroid hormone deprivation and excess in Mct8 deficient mice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "A.M. Dumitrescu" 1 => "X.-H. Liao" 2 => "R.E. Weiss" 3 => "K. Millen" 4 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/en.2006-0390" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinology." "fecha" => "2006" "volumen" => "147" "paginaInicial" => "4036" "paginaFinal" => "4043" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16709608" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Abnormal thyroid hormone metabolism in mice lacking the monocarboxylate transporter 8" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Trajkovic" 1 => "T.J. Visser" 2 => "J. Mittag" 3 => "S. Horn" 4 => "J. Lukas" 5 => "V.M. Darras" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI28253" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest." "fecha" => "2007" "volumen" => "117" "paginaInicial" => "627" "paginaFinal" => "635" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17318265" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Importance of monocarboxylate transporter 8 for the blood-brain barrier-dependent availability of 3,5,3’-triiodo-L-thyronine" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Ceballos" 1 => "M.M. Belinchon" 2 => "E. Sanchez-Mendoza" 3 => "C. Grijota-Martinez" 4 => "A.M. Dumitrescu" 5 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/en.2008-1616" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinology." "fecha" => "2009" "volumen" => "150" "paginaInicial" => "2491" "paginaFinal" => "2496" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19147674" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Expression of the thyroid hormone transporters monocarboxylate transporter-8 (SLC16A2) and organic ion transporter-14 (SLCO1C1) at the blood-brain barrier" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L.M. Roberts" 1 => "K. Woodford" 2 => "M. Zhou" 3 => "D.S. Black" 4 => "J.E. Haggerty" 5 => "E.H. Tate" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/en.2008-0378" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinology." "fecha" => "2008" "volumen" => "149" "paginaInicial" => "6251" "paginaFinal" => "6261" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18687783" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mice deficient in MCT8 reveal a mechanism regulating thyroid hormone secretion" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "C. Di Cosmo" 1 => "X.H. Liao" 2 => "A.M. Dumitrescu" 3 => "N.J. Philp" 4 => "R.E. Weiss" 5 => "S. Refetoff" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI42113" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest." "fecha" => "2010" "volumen" => "120" "paginaInicial" => "3377" "paginaFinal" => "3388" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20679730" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Impact of monocarboxylate transporter-8 deficiency on the hypothalamus-pituitary-thyroid axis in mice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Trajkovic-Arsic" 1 => "J. Muller" 2 => "V.M. Darras" 3 => "C. Groba" 4 => "S. Lee" 5 => "D. Weih" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/en.2010-0593" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinology." "fecha" => "2010" "volumen" => "151" "paginaInicial" => "5053" "paginaFinal" => "5062" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20702572" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 64 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "65" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Thyroid hormone-regulated mouse cerebral cortex genes are differentially dependent on the source of the hormone: a study in monocarboxylate transporter-8- and deiodinase-2-deficient mice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "B. Morte" 1 => "A. Ceballos" 2 => "D. Diez" 3 => "C. Grijota-Martinez" 4 => "A.M. Dumitrescu" 5 => "C. Di Cosmo" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/en.2009-0944" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinology." "fecha" => "2010" "volumen" => "151" "paginaInicial" => "2381" "paginaFinal" => "2387" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211971" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 65 => array:3 [ "identificador" => "bib0330" "etiqueta" => "66" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "1H magnetic resonance spectroscopy in monocarboxylate transporter 8 gene deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "P.E. Sijens" 1 => "L.A. Rodiger" 2 => "L.C. Meiners" 3 => "R.J. Lunsing" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2007-2441" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2008" "volumen" => "93" "paginaInicial" => "1854" "paginaFinal" => "1859" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18319316" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 66 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "67" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Grijota-Martínez M, Díez D, Morreale de Escobar G, Bernal J, Morte B. Lack of action of exogenously administered T3 on the fetal rat brain despite expression of the monocarboxylate transporter 8. Endocrinology. 2011.[En prensa]." ] ] ] 67 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "68" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Neuronal 3’,3,5-triiodothyronine (T3) uptake and behavioral phenotype of mice deficient in Mct8, the neuronal T3 transporter mutated in Allan-Herndon-Dudley syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E.K. Wirth" 1 => "S. Roth" 2 => "C. Blechschmidt" 3 => "S.M. Holter" 4 => "L. Becker" 5 => "I. Racz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1523/JNEUROSCI.6055-08.2009" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Neurosci." "fecha" => "2009" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "9439" "paginaFinal" => "9449" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 68 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "69" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Katsuaki I, Uchida Y, Ohtsuki S, Aizawa S, Kawakami H, Katsukura Y, et al. Quantitative membrane protein expression at the blood-brain barrier of adult and younger cynomolgus monkeys. J Pharmac Sci. 2011.[Epub before print]." ] ] ] 69 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "70" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Beneficial effects of propylthiouracil plus L-thyroxine treatment in a patient with a mutation in MCT8" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2007-2719" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab." "fecha" => "2008" "volumen" => "93" "paginaInicial" => "2084" "paginaFinal" => "2088" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 70 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "71" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical and experimental studies on the use of 3,5-diiodothyropropionic acid, a thyroid hormone analogue, in heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1089/105072502760143935" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Thyroid." "fecha" => "2002" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "527" "paginaFinal" => "533" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 71 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "72" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "DITPA, a thyroid hormone analog to treat heart failure: phase II trial VA cooperative study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "J Cardiac Failure." "fecha" => "2008" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "796" ] ] ] ] ] ] 72 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "73" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A thyroid hormone analog with reduced dependence on the monocarboxylate transporter 8 for tissue transport" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/en.2009-0209" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinology." "fecha" => "2009" "volumen" => "150" "paginaInicial" => "4450" "paginaFinal" => "4458" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 73 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "74" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Hameed S, Di Cosmo C, Liao XH, Weiss RE, Verge CF, Refetoff S. 3,5-Diiodothyropropionic acid (DITPA) in the treatment of patients with MCT8 deficiency: a preliminary study. New York, NY: Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society/European Society for Pediatric Endocrinology; 2009." ] ] ] 74 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "75" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mutations in SECISBP2 result in abnormal thyroid hormone metabolism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ng1654" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Genet." "fecha" => "2005" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "1247" "paginaFinal" => "1252" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 75 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "76" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cellular and molecular basis of deiodinase-regulated thyroid hormone signaling" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/er.2008-0019" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocr Rev." "fecha" => "2008" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "898" "paginaFinal" => "938" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "agradecimientos" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xack41906" "titulo" => "Agradecimientos" "texto" => "El trabajo en el laboratorio del autor se lleva a cabo con fondos del proyecto integrado CRESCENDO de la Unión Europea, proyectos SAF2008-01168 y SAF2008-00429E del Plan Nacional de I + D + i y el CIBER de Enfermedades Raras, una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III." ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/15750922/0000005800000004/v1_201305082242/S1575092211000702/v1_201305082242/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "8645" "tipo" => "SECCION" "en" => array:2 [ "titulo" => "Revisión" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "en" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/15750922/0000005800000004/v1_201305082242/S1575092211000702/v1_201305082242/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1575092211000702?idApp=UINPBA00004N" "pdfAlternativo" => array:1 [ 0 => array:3 [ "idioma" => "en" "documentoPdf" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/file/15750922/addon/S1575092211000702/S300/en/12v58n04a90002687pdf001_2.pdf" "portada" => "12v58n04a90002687pdf001_2.png" ] ]]

Estadísticas

Revisión

Thyroide hormone resistance syndromes

Juan Bernal

Instituto de Investigaciones Biomédicas, CSIC-UAM y CIBER de enfermedades raras, Madrid, España

Leído

155108

Veces
se ha leído el artículo

11238

Total PDF

143870

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:24 [
  "pii" => "S1575092211000702"
  "issn" => "15750922"
  "doi" => "10.1016/j.endonu.2011.02.001"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2011-04-01"
  "aid" => "198"
  "copyright" => "SEEN"
  "copyrightAnyo" => "2010"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "ssu"
  "cita" => "Endocrinol Nutr. 2011;58:185-96"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 60800
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 15
      "HTML" => 56978
      "PDF" => 3807
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:18 [
    "pii" => "S1575092210003086"
    "issn" => "15750922"
    "doi" => "10.1016/j.endonu.2010.10.012"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2011-04-01"
    "aid" => "174"
    "copyright" => "SEEN"
    "documento" => "simple-article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "cor"
    "cita" => "Endocrinol Nutr. 2011;58:197-9"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 14466
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 13
        "HTML" => 13185
        "PDF" => 1268
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Carta cient&#237;fica</span>"
      "titulo" => "Hipoglucemia tras derivaci&#243;n g&#225;strica en Y de Roux"
      "tienePdf" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "197"
          "paginaFinal" => "199"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Hypoglycemia after Roux-en-Y gastric bypass surgery"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Mercedes Molina, Javier Garc&#237;a, Miguel Civera, Joaqu&#237;n Ortega, Jos&#233; Francisco Mart&#237;nez-Valls, Sergio Mart&#237;nez-Herv&#225;s, Jos&#233; T&#46; Real, Rafael Carmena"
          "autores" => array:8 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Mercedes"
              "apellidos" => "Molina"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Javier"
              "apellidos" => "Garc&#237;a"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Miguel"
              "apellidos" => "Civera"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Joaqu&#237;n"
              "apellidos" => "Ortega"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Jos&#233; Francisco"
              "apellidos" => "Mart&#237;nez-Valls"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Sergio"
              "apellidos" => "Mart&#237;nez-Herv&#225;s"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Jos&#233; T&#46;"
              "apellidos" => "Real"
            ]
            7 => array:2 [
              "nombre" => "Rafael"
              "apellidos" => "Carmena"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1575092210003086?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/15750922/0000005800000004/v1_201305082242/S1575092210003086/v1_201305082242/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:18 [
    "pii" => "S157509221100091X"
    "issn" => "15750922"
    "doi" => "10.1016/j.endonu.2011.02.006"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2011-04-01"
    "aid" => "203"
    "copyright" => "SEEN"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Endocrinol Nutr. 2011;58:175-84"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 6567
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 22
        "HTML" => 5591
        "PDF" => 954
      ]
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
      "titulo" => "Presencia de la mutaci&#243;n BRAF<span class="elsevierStyleSup">T1799A</span> en el tumor primario como indicador de riesgo&#44; recidiva o persistencia de carcinoma papilar de tiroides"
      "tienePdf" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "175"
          "paginaFinal" => "184"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "BRAF<span class="elsevierStyleSup">T1799A</span> mutation in the primary tumor as a marker of risk&#44; recurrence&#44; or persistence of papillary thyroid carcinoma"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Marisa Ca&#241;adas Garre, Mart&#237;n L&#243;pez de la Torre Casares, Patricia Becerra Massare, Miguel &#193;ngel L&#243;pez Nevot, Jes&#250;s Villar Del Moral, Nuria Mu&#241;oz P&#233;rez, Ricardo V&#237;lchez Joya, Rosa Montes Ram&#237;rez, Jos&#233; Manuel Llamas Elvira"
          "autores" => array:9 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Marisa"
              "apellidos" => "Ca&#241;adas Garre"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Mart&#237;n"
              "apellidos" => "L&#243;pez de la Torre Casares"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Patricia"
              "apellidos" => "Becerra Massare"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Miguel &#193;ngel"
              "apellidos" => "L&#243;pez Nevot"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Jes&#250;s"
              "apellidos" => "Villar Del Moral"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Nuria"
              "apellidos" => "Mu&#241;oz P&#233;rez"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Ricardo"
              "apellidos" => "V&#237;lchez Joya"
            ]
            7 => array:2 [
              "nombre" => "Rosa"
              "apellidos" => "Montes Ram&#237;rez"
            ]
            8 => array:2 [
              "nombre" => "Jos&#233; Manuel"
              "apellidos" => "Llamas Elvira"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S157509221100091X?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/15750922/0000005800000004/v1_201305082242/S157509221100091X/v1_201305082242/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:21 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisi&#243;n</span>"
    "titulo" => "S&#237;ndromes de resistencia a las hormonas tiroideas"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "185"
        "paginaFinal" => "196"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "autoresLista" => "Juan Bernal"
        "autores" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Juan"
            "apellidos" => "Bernal"
            "email" => array:1 [
              0 => "jbernal&#64;iib&#46;uam&#46;es"
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:1 [
          0 => array:1 [
            "entidad" => "Instituto de Investigaciones Biom&#233;dicas&#44; CSIC-UAM y CIBER de enfermedades raras&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Thyroide hormone resistance syndromes"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 1049
            "Ancho" => 1653
            "Tamanyo" => 103973
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hip&#243;tesis sobre el transporte y metabolismo de las hormonas tiroideas en el sistema nervioso central &#40;Grijota-Mart&#237;nez et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#41;&#46; En la barrera hematoencef&#225;lica de roedores el transportador Oatp14 facilita el paso de T4 a los astrocitos&#44; donde se convierte en T3&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mct</span>8 facilita el paso de T4 y T3 probablemente al espacio intersticial&#44; de donde pasar&#237;an a las neuronas&#46; En estas c&#233;lulas la T3 podr&#237;a actuar directamente en el n&#250;cleo o ser un sustrato de D3&#44; al igual que T4&#46; Es posible que en primates el transporte de T4 y T3 dependa exclusivamente de MCT8&#44; por lo que las mutaciones del transportador tienen mayor repercusi&#243;n que en roedores&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a la hormona tiroidea fue descrita por primera vez en 1967 por Refetoff et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Se trata de un s&#237;ndrome de causa gen&#233;tica caracterizado por la disminuci&#243;n de la sensibilidad tisular a las hormonas tiroideas&#46; La forma cl&#225;sica se debe en la gran mayor&#237;a de los casos a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">Thyroid Hormone Receptor Beta &#40;THRB&#41;</span> que codifica uno de los dos tipos del receptor nuclear de T3&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Thyroid Receptor</span> &#946; &#40;TR&#946;&#41;&#46; Existe tambi&#233;n una forma cl&#237;nica de resistencia&#44; indistinguible de la forma cl&#225;sica en la que no existen mutaciones en el TR&#44; y son de causa desconocida&#46; Recientemente tambi&#233;n se consideran estados de resistencia a hormona tiroidea a &#8220;todos los defectos que interfieren con la actividad biol&#243;gica de una hormona qu&#237;micamente intacta secretada en cantidades normales&#8221;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Esta definici&#243;n comprende tambi&#233;n los estados debidos a alteraciones en el transporte celular de T3 y T4&#44; y las alteraciones de la conversi&#243;n de T4 en T3 mediada por las desyodasas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resistencia a hormonas tiroideas debidas a mutaciones en el receptor TR&#946;</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismo de acci&#243;n de hormonas tiroideas &#40;fig&#46; 1&#41;</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las hormonas tiroideas regulan aspectos importantes del desarrollo y del metabolismo de casi todos los tejidos de vertebrados&#46; La gl&#225;ndula tiroides segrega dos compuestos hormonales&#44; T4 &#40;tiroxina&#44; 3&#44;5&#44;3&#8217;&#44;5&#8217;-tetrayodo-L-tironina&#41; y T3 &#40;3&#44;5&#44;3&#8217;-triyodo-L-tironina&#41;&#46; Esta &#250;ltima tambi&#233;n se origina en los tejidos mediante desyodaci&#243;n de T4 catalizada por desyodasas&#46; De hecho&#44; la mayor parte de la T3 en el organismo procede de esta v&#237;a&#46; La entrada y salida de las hormonas tiroideas y sus metabolitos a trav&#233;s de la membrana de las c&#233;lulas diana requiere la presencia de prote&#237;nas de membrana con funci&#243;n de transporte&#46; Aunque existen muchas prote&#237;nas transportadoras&#44; la m&#225;s relevante desde el punto de vista fisiopatol&#243;gico es <span class="elsevierStyleItalic">Monocarboxylate transporter 8</span> &#40;MCT8&#41;&#46; Esta prote&#237;na transporta de manera muy espec&#237;fica T4 y T3&#44; teniendo un papel importante&#44; no s&#243;lo en la acci&#243;n celular de las hormonas tiroideas&#44; sino tambi&#233;n en su secreci&#243;n por el tiroides &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hormona tiroidea act&#250;a regulando la tasa de transcripci&#243;n de genes&#58; la acci&#243;n fundamental de las hormonas tiroideas se ejerce a nivel del n&#250;cleo celular mediante regulaci&#243;n de la transcripci&#243;n&#46; De esta forma&#44; las hormonas tiroideas controlan la expresi&#243;n regional y temporal de un gran n&#250;mero de genes que participan en numerosos procesos fisiol&#243;gicos&#46; La hormona activa a nivel transcripcional es la T3&#46; La T4 es fundamentalmente una prohormona&#44; aunque recientemente se han descrito acciones a nivel de la membrana celular&#44; conocidas gen&#233;ricamente como &#8220;acciones no gen&#243;micas&#8221;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de genes regulados por las hormonas tiroideas es muy elevado&#46; En estudios de <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> comparando tejidos de rata y rat&#243;n de animales eutiroideos e hipotiroideos&#44; en un determinado tejido diana como el h&#237;gado&#44; se pueden obtener 600-1&#46;000&#160;genes cuya expresi&#243;n est&#225; alterada en el hipotiroidismo&#46; Pero se pueden destacar algunos con especial significado fisiopatol&#243;gico&#46; En la regulaci&#243;n del eje hipot&#225;lamo-hip&#243;fisis-tiroides&#44; la TRH hipotal&#225;mica y la TSH hipofisaria son reguladas de forma negativa por T3&#46; En ausencia de T3 la transcripci&#243;n est&#225; incrementada&#44; y en presencia de T3 est&#225; disminuida&#46; En el coraz&#243;n&#44; las hormonas tiroideas regulan la contractilidad del miocardio mediante el control de la transcripci&#243;n de genes como las cadenas pesadas de la miosina y la bomba de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del ret&#237;culo sarcopl&#225;smico &#40;SERCA&#41;&#46; En el h&#237;gado regula enzimas lipog&#233;nicas&#44; como la enzima m&#225;lica&#44; o del metabolismo del colesterol&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las acciones gen&#243;micas de la T3 se ejercen a trav&#233;s de receptores nucleares&#58; al igual que ocurre con otras hormonas&#44; como los esteroides o la vitamina&#160;D&#44; la regulaci&#243;n de la transcripci&#243;n por T3 se efect&#250;a mediante la interacci&#243;n con prote&#237;nas localizadas en el n&#250;cleo conocidas como receptores nucleares&#46; En mam&#237;feros existen dos tipos de receptor de T3&#44; codificados por distintos genes&#58; en el ser humano&#44; el gen <span class="elsevierStyleItalic">Thyroid Hormone Receptor Alpha &#40;THRA&#945;&#41;</span> en el cromosoma&#160;17&#44; codifica el receptor TR&#945;1 y otras prote&#237;nas de estructura relacionada&#44; como TR&#945;2&#44; que no unen T3&#59; el gen <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span>&#44; en el cromosoma&#160;3&#44; codifica las prote&#237;nas receptoras TR&#946;1 y TR&#946;2 &#40;abreviadas como TR&#946;&#41;&#46; Estas dos prote&#237;nas son id&#233;nticas excepto en el extremo amino terminal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los receptores nucleares son factores de transcripci&#243;n regulables por el ligando hormonal&#58; los receptores tienen una doble funci&#243;n&#46; Por un lado&#44; son capaces de unir la hormona con una alta afinidad&#44; por lo que son sensibles a las baj&#237;simas concentraciones de T3 libre en las c&#233;lulas&#46; La uni&#243;n de la hormona&#44; o ligando&#44; al receptor es reversible y tiene lugar en una parte de la mol&#233;cula del receptor denominada dominio de uni&#243;n a ligando o <span class="elsevierStyleItalic">Ligand Binding Domain</span> &#40;LBD&#41;&#46; La estructura tridimensional del LBD consiste en una especie de hueco o bolsillo donde se aloja la hormona&#46; Adem&#225;s de la funci&#243;n de reconocimiento del ligando&#44; el receptor tiene una funci&#243;n ejecutiva&#44; lo que lo diferencia de otras prote&#237;nas capaces de unir hormona&#44; y se manifiesta mediante su capacidad de interaccionar con el DNA y con otras prote&#237;nas nucleares&#46; La uni&#243;n al DNA ocurre mediante la interacci&#243;n de una regi&#243;n espec&#237;fica del receptor&#44; conocida como &#8220;dominio de uni&#243;n al DNA&#8221; o <span class="elsevierStyleItalic">DNA Binding Domain</span> &#40;DBD&#41;&#44; con unas secuencias muy espec&#237;ficas&#44; denominadas &#8220;elementos de respuesta&#8221;&#44; que en el caso de la T3 se abrevia como <span class="elsevierStyleItalic">Thyroid Response Element</span> &#40;TRE&#41;&#46; Otras regiones del receptor&#44; situadas de forma m&#225;s difusa por su superficie&#44; interaccionan con prote&#237;nas nucleares que poseen actividades enzim&#225;ticas capaces de reprimir o activar la transcripci&#243;n&#46; Estas prote&#237;nas se denominan &#8220;co-reguladoras&#8221;&#44; pudiendo ser &#8220;co-represoras&#8221; o &#8220;co-activadoras&#8221;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los receptores regulan la transcripci&#243;n mediante la interacci&#243;n con otras prote&#237;nas nucleares&#58; de forma muy simplificada&#44; en ausencia de T3 el receptor se encuentra unido al DNA mediante el DBD y a prote&#237;nas co-represoras&#44; y el gen est&#225; silenciado&#46; La uni&#243;n de T3 al LBD no modifica la uni&#243;n del receptor al DNA&#44; pero introduce un cambio en la estructura terciaria del receptor&#44; por el cual una de las h&#233;lices &#40;la n&#250;mero&#160;12&#41; de la prote&#237;na se pliega sobre el hueco donde se aloja la hormona&#46; Este cambio da lugar a la p&#233;rdida de la uni&#243;n con los co-represores&#44; que se disocian del complejo&#44; y a la exposici&#243;n de una superficie del receptor sobre la que se unen las prote&#237;nas co-activadoras&#46; Este esquema se cumple en el caso de genes que son estimulados por la T3&#44; y se habla de &#8220;regulaci&#243;n positiva&#8221;&#46; Existen tambi&#233;n muchos genes cuya expresi&#243;n es mayor en ausencia que en presencia de T3&#44; por ejemplo el gen que codifica TSH&#46; En estos casos se habla de &#8220;regulaci&#243;n negativa&#8221;&#46; Aunque en algunos casos el mecanismo funciona de forma inversa a la regulaci&#243;n positiva&#44; es decir&#44; los co-represores act&#250;an como co-activadores y a la inversa&#44; no se conocen bien los mecanismos moleculares implicados&#46; Recientemente se ha demostrado que la regulaci&#243;n positiva de TSH por TRH depende de modificaciones de la histona H4&#44; mientras que la regulaci&#243;n negativa por T3 depende de la histona H3&#46; Un TR&#946; con una mutaci&#243;n de un paciente con RTH bloqueaba la acci&#243;n de la T3 sobre la histona H3 impidiendo la regulaci&#243;n negativa por la hormona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los receptores de T3 no se distribuyen de forma homog&#233;nea en los distintos tejidos&#58; un aspecto muy importante de la acci&#243;n de los receptores de T3 es que la actividad transcripcional a nivel molecular y celular de los tres receptores&#58; TR&#945;1&#44; TR&#946;1 y TR&#946;2&#44; es muy parecida&#46; Aunque TR&#946;2 posee algunas propiedades espec&#237;ficas&#44; en general s&#243;lo hay diferencias sutiles entre los receptores en cuanto a la afinidad por T3 y a la capacidad de transcribir un determinado gen&#46; Sin embargo&#44; existen grandes diferencias fisiol&#243;gicas en cuanto al papel de cada una de estas isoformas en el organismo&#46; Estas diferencias son consecuencia de su distribuci&#243;n tisular&#46; Aunque los tres tipos de receptor se expresan en la mayor&#237;a de los tejidos&#44; lo hacen en distintas proporciones&#46; En el h&#237;gado&#44; m&#225;s del 80&#37; es TR&#946;1&#44; mientras que en el cerebro&#44; los huesos&#44; los m&#250;sculos esquel&#233;ticos y el coraz&#243;n es TR&#945;1 y en la hip&#243;fisis es TR&#946;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Estos receptores median la acci&#243;n de T3 en los tejidos mencionados y explican en gran medida muchas de las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes con RTH&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos patog&#233;nicos en la RTH</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones en los receptores TR&#946;1 y TR&#946;2 causan resistencia a las hormonas tiroideas&#58; la mayor&#237;a de los casos de resistencia a hormonas tiroideas se deben a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; que&#44; como hemos dicho&#44; codifica TR&#946;1 y TR&#946;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Las mutaciones de TR&#945;1 en el ser humano est&#225;n a&#250;n por descubrir&#46; La deleci&#243;n completa del gen THRB&#44; con ausencia de TR&#946; s&#243;lo se ha encontrado en la familia original descrita por Refetoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Existen dos clases de mutaciones&#58; aquellas que disminuyen la afinidad por T3 y otras que&#44; manteniendo la afinidad por la hormona a un nivel normal&#44; hacen que el receptor interaccione de forma an&#243;mala con las prote&#237;nas nucleares co-reguladoras&#46; Desde el punto de vista fisiopatol&#243;gico est&#225; alterada la respuesta de los &#243;rganos que expresan TR&#946;1 y TR&#946;2&#46; Como consecuencia de la mutaci&#243;n en TR&#946;2 la sensibilidad de la hip&#243;fisis a T3 disminuye&#44; por lo que se necesitan concentraciones m&#225;s elevadas de T3 circulante para inhibir la TSH&#46; Lo mismo ocurre a nivel hipotal&#225;mico en cuanto a la regulaci&#243;n de TRH&#46; El eje TRH-TSH-tiroides se mantiene regulado a un <span class="elsevierStyleItalic">set point</span> mayor&#44; coexistiendo concentraciones elevadas de T4 y de T3 con TSH no suprimida&#46; En &#243;rganos como el h&#237;gado o los ri&#241;ones&#44; donde la acci&#243;n de T3 se ejerce principalmente a trav&#233;s de TR&#946;1&#44; las concentraciones hormonales en el paciente con resistencia son adecuadas a la mutaci&#243;n presente&#46; Por el contrario&#44; en &#243;rganos donde la acci&#243;n de T3 se ejerce a trav&#233;s de TR&#945;1&#44; como el coraz&#243;n y los huesos&#44; el incremento de T3 ocasiona un estado de hipertiroidismo local&#44; con taquicardia&#44; arritmias y trastornos de la mineralizaci&#243;n&#44; respectivamente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una misma mutaci&#243;n puede dar lugar a distintas formas cl&#237;nicas&#58; en algunos casos&#44; aunque TR&#946;1 y TR&#946;2 presenten la misma mutaci&#243;n&#44; la actividad de cada receptor no se afecta en la misma cuant&#237;a&#44; existiendo un mayor grado de resistencia a nivel hipofisario&#46; La consecuencia es que la resistencia se presenta s&#243;lo a nivel hipofisario y el resto del organismo padece exceso hormonal&#46; La descripci&#243;n de los primeros casos con estas caracter&#237;sticas&#44; es decir&#44; hipertiroidismo con TSH elevada no debido a tumor secretor de TSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> propici&#243; la distinci&#243;n entre &#8220;resistencia generalizada&#8221; y &#8220;resistencia hipofisaria o central&#8221; como entidades distintas&#46; Actualmente se considera que no se trata de s&#237;ndromes distintos&#44; sino de formas distintas de expresi&#243;n cl&#237;nica con un origen molecular com&#250;n&#44; siendo manifestaciones extremas de la misma enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La misma mutaci&#243;n puede dar lugar a cada una de estas dos formas cl&#237;nicas en distintos pacientes&#46; Precisamente&#44; uno de los problemas fisiopatol&#243;gicos m&#225;s complejos que plantea la RTH es por qu&#233; la misma mutaci&#243;n puede dar lugar a distintas formas cl&#237;nicas entre familias o incluso en pacientes pertenecientes a la misma familia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La causa de la mayor resistencia de la hip&#243;fisis en determinados casos no se conoce con exactitud&#46; Es posible que sea una situaci&#243;n extrema de las diferencias de sensibilidad a la T3 que pueden presentar los distintos &#243;rganos en el mismo paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En un intento de aclarar el mecanismo&#44; se analiz&#243; el efecto de expresar en ratones una mutaci&#243;n en TR&#946; que produce resistencia central en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Los ratones presentaron TSH elevada y signos de hipertiroidismo&#44; es decir&#44; una resistencia aparentemente limitada a la hip&#243;fisis&#46; Esto har&#237;a pensar que la funci&#243;n anormal del receptor mutado s&#243;lo se manifiesta en la hip&#243;fisis&#44; manteni&#233;ndose una respuesta normal a T3 en el resto de los tejidos&#46; Sin embargo&#44; se observ&#243; que el receptor mutado hab&#237;a perdido la capacidad de regulaci&#243;n negativa de la transcripci&#243;n en todos los tejidos&#44; manteni&#233;ndose intacta la capacidad de regulaci&#243;n positiva&#44; tambi&#233;n en todos los tejidos&#46; Es decir&#44; el efecto de la mutaci&#243;n no se limitaba a la hip&#243;fisis&#44; como cab&#237;a deducir del fenotipo de los ratones&#46; El problema es que en hip&#243;fisis la p&#233;rdida de la regulaci&#243;n negativa en la c&#233;lula tirotropa tiene como consecuencia un incremento de la secreci&#243;n de TSH y&#44; por consiguiente&#44; estimulaci&#243;n tiroidea&#46; La p&#233;rdida de regulaci&#243;n negativa por el receptor mutado en otros tejidos u &#243;rganos como el h&#237;gado&#44; los ri&#241;ones&#44; los m&#250;sculos y los huesos tiene menos consecuencias&#44; siendo m&#225;s relevante fisiol&#243;gicamente la regulaci&#243;n positiva&#46; Debido a ello&#44; los tejidos citados contin&#250;an siendo sensibles al exceso de hormonas tiroideas&#44; apareciendo s&#237;ntomas de hipertiroidismo&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones se agrupan en zonas calientes de la mol&#233;cula del receptor&#58; se han descrito 124&#160;mutaciones en alrededor de 350&#160;familias&#59; es decir&#44; la misma mutaci&#243;n est&#225; presente en varias familias&#46; Por ejemplo&#44; la mutaci&#243;n R338W est&#225; presente en 29&#160;familias no relacionadas entre s&#237;&#46; En el 95&#37; de los casos las mutaciones consisten en sustituciones de un solo nucle&#243;tido&#44; que dan lugar a cambios en un amino&#225;cido&#44; o en unos pocos casos a un cod&#243;n de terminaci&#243;n&#46; Otras alteraciones gen&#233;ticas de TR&#946; consisten en deleciones o inserciones con cambios en la pauta de lectura&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones se localizan en 3&#160;regiones ricas en dinucle&#243;tidos CpG &#40;llamadas islas de CG o zonas calientes&#41; presentes en la regi&#243;n carboxilo terminal de TR&#946;&#44; y afectan al dominio de uni&#243;n a T3 y de dimerizaci&#243;n con otras prote&#237;nas nucleares &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor mutado posee actividad dominante negativa&#58; en principio&#44; es f&#225;cil concebir que una mutaci&#243;n que afecte a la zona de uni&#243;n a la hormona produzca un estado de resistencia&#44; de forma que la disminuci&#243;n de afinidad del receptor haga necesaria una mayor cantidad de hormona para producir el efecto biol&#243;gico&#46; Sin embargo&#44; la realidad es m&#225;s compleja&#44; pues en muchos casos no existe correlaci&#243;n entre la afinidad del receptor por la T3 y la gravedad de los s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la &#250;nica familia descrita con deleci&#243;n completa de TR&#946;&#44; de herencia recesiva&#44; s&#243;lo los pacientes homocigotos presentaban manifestaciones cl&#237;nicas&#59; es decir&#44; que en los individuos heterocigotos el producto del otro alelo TR&#946;&#44; junto al TR&#945; normal&#44; era capaz de suplir la falta de uno de los alelos TR&#946;&#46; Esto no ocurre en el resto de los pacientes con mutaciones puntuales del receptor&#44; de herencia dominante&#44; en los cuales la presencia de un solo alelo mutado es capaz de producir la sintomatolog&#237;a de la RTH&#46; Es decir&#44; el receptor mutado es capaz de inhibir la actividad de los receptores normales&#44; lo que se conoce como acci&#243;n dominante negativa&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ausencia de receptor es menos perjudicial que la ausencia de hormona&#58; la acci&#243;n dominante negativa del receptor mutado se debe a la propiedad de los receptores de T3 de poseer actividad en ausencia de ligando&#46; En los genes regulados de forma positiva por la hormona tiroidea&#44; en ausencia de hormona el receptor es un potente represor de la transcripci&#243;n&#44; mientras que en los genes regulados negativamente el receptor&#44; en ausencia de hormona&#44; tiene actividad de inducci&#243;n de la transcripci&#243;n&#46; As&#237; pues&#44; la falta de hormona no es equivalente a la falta de receptor&#44; sino mucho m&#225;s perniciosa como hemos demostrado en animales experimentales&#46; En ratones con deleci&#243;n de TR&#945;1 el hipotiroidismo experimental produce menos alteraciones que en ratones normales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Tambi&#233;n en ratones&#44; la deleci&#243;n de TR&#946; produce un estado de RTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la mutaci&#243;n en TR&#946;1 produce&#44; adem&#225;s&#44; graves alteraciones estructurales y funcionales del cerebelo&#44; debido a la actividad dominante negativa del receptor mutado&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la actividad dominante negativa se requiere la uni&#243;n del receptor mutado al DNA&#58; uno de los receptores mutados m&#225;s potentes&#44; el aislado de la familia&#160;S<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a> &#40;deleci&#243;n de treonina 332&#41; es incluso capaz de inhibir la respuesta transcripcional al &#225;cido retinoico y a la vitamina&#160;D<span class="elsevierStyleInf">3</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La acci&#243;n dominante negativa es posible gracias a que la uni&#243;n al DNA est&#225; intacta&#46; De hecho&#44; la introducci&#243;n de mutaciones en esta zona no induce actividad dominante negativa o la suprime en un receptor previamente mutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Para que se manifieste la actividad dominante negativa es necesario&#44; adem&#225;s&#44; que los dominios de dimerizaci&#243;n est&#233;n intactos&#46; El receptor mutado ser&#237;a capaz&#44; pues&#44; de formar heterod&#237;meros sobre el DNA&#44; produciendo represi&#243;n aun en presencia de hormona e interfiriendo con la activaci&#243;n de los receptores normales mediada por T3&#46; La falta de uni&#243;n de T3 har&#237;a que el receptor estuviese de forma permanente formando un complejo represor&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas mutaciones alteran la interacci&#243;n del receptor con prote&#237;nas nucleares co-activadoras o co-represoras&#58; en la mayor&#237;a de los casos de RTH&#44; la actividad dominante negativa es debida a que la falta de uni&#243;n de T3 al receptor impide la liberaci&#243;n de los co-represores y uni&#243;n de los co-activadores&#46; Sin embargo&#44; existen casos en que la uni&#243;n de T3 al receptor mutado no se altera&#46; En estos casos&#44; la resistencia se debe a interacci&#243;n defectuosa del receptor mutado con los co-represores o los co-activadores&#46; Se han descrito mutaciones que confieren al receptor distintas propiedades en este sentido&#58; 1&#41; existen mutaciones que confieren un incremento de la afinidad de receptor por los co-represores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#59; 2&#41; otras mutaciones se caracterizan por producir una disociaci&#243;n lenta del co-represor&#59; 3&#41; el tercer grupo de mutaciones origina una uni&#243;n defectuosa de los co-activadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; 4&#41; finalmente&#44; algunas mutaciones modifican de forma selectiva la interacci&#243;n con algunos co-activadores y no otros&#44; introduciendo heterogeneidad en las presentaciones cl&#237;nicas en funci&#243;n de la distribuci&#243;n tisular de los distintos co-activadores&#46; El caso descrito por Wu et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> es de gran inter&#233;s porque ilustra c&#243;mo una mutaci&#243;n puede cambiar la selectividad de interacci&#243;n del receptor con las mol&#233;culas co-reguladoras&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas del s&#237;ndrome resultante depender&#237;an en gran medida de la expresi&#243;n diferencial de estas mol&#233;culas en distintos tejidos&#46; En el caso citado&#44; el s&#237;ndrome era de manifestaci&#243;n casi exclusivamente hipofisaria&#46; Es f&#225;cil deducir la gran variedad posible de formas de presentaci&#243;n cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#237;ndrome de resistencia no-TR&#58; en aproximadamente un 15&#37; de los casos de resistencia no se ha podido demostrar la presencia de mutaciones en el receptor&#46; Se conocen como resistencias no-TR y se describieron por vez primera por Weiss et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Se sospecha que en estos casos podr&#237;a haber mutaciones en alguno de los muchos componentes que interaccionan con el receptor directa o indirectamente y que forman parte del complejo agregado de prote&#237;nas co-reguladoras que finalmente interacciona con la maquinaria transcripcional&#46; La atenci&#243;n inmediata se ha dirigido a la b&#250;squeda de mutaciones en las prote&#237;nas co-represoras o co-activadoras&#46; En ratones&#44; la deleci&#243;n del co-activador SRC-1 ocasiona un estado de resistencia a hormonas tiroideas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los esfuerzos en demostrar alteraciones en co-represores o co-activadores en humanos han resultado bald&#237;os hasta el momento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Hay que tener en cuenta la posibilidad de mosaicismo&#44; es decir&#44; cuando el receptor mutado no est&#225; presente en todos los tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> y la detecci&#243;n de la mutaci&#243;n depende de si est&#225; presente o no en las c&#233;lulas sangu&#237;neas&#46; En muchos casos se ha descartado esta posibilidad mediante an&#225;lisis de ligamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RTH es una enfermedad gen&#233;tica autos&#243;mica de baja incidencia&#58; la RTH es de car&#225;cter familiar&#44; aunque alrededor del 28&#37; de las mutaciones ocurre <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46; Se han descrito algo m&#225;s de 600&#160;casos&#44; en unas 350&#160;familias&#44; con una incidencia probable de 1&#47;50&#46;000&#46; En un estudio realizado en Jap&#243;n en 83&#46;232&#160;reci&#233;n nacidos&#44; utilizando datos del cribado neonatal&#44; se encontraron 11&#160;ni&#241;os con T4 elevada&#46; De &#233;stos&#44; un caso de hipertiroxinemia disabulmin&#233;mica familiar&#44; 2 de RTH y 8 de enfermedad de Graves neonatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; El caso original descrito por Refetoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; debido a la deleci&#243;n de TR&#946;&#44; era de herencia recesiva&#44; manifest&#225;ndose el s&#237;ndrome s&#243;lo en individuos homocig&#243;ticos&#46; &#201;ste ha sido el &#250;nico caso descrito de RTH por deleci&#243;n de TR&#946;&#46; Todos los casos descritos posteriormente son de car&#225;cter dominante&#46; Un caso en que la mutaci&#243;n estaba presente en los dos alelos ocasion&#243; una forma extremadamente grave de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Se ha descrito recientemente un caso de mosaicismo&#44; con la mutaci&#243;n presente s&#243;lo en algunos tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la RTH coexisten signos de deficiencia y exceso hormonal&#58; una descripci&#243;n exhaustiva de las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas fue publicada hace algunos a&#241;os en una revisi&#243;n muy completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Tambi&#233;n se pueden consultar descripciones m&#225;s recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;8&#44;33</span></a>&#46; El hallazgo esencial en estos pacientes es la presencia de concentraciones altas de hormonas tiroideas circulantes &#40;T4 y T3 libres&#41; en presencia de TSH normal o ligeramente elevada&#46; Como hemos dicho anteriormente&#44; esta situaci&#243;n es debida a una disminuci&#243;n de la sensibilidad de la c&#233;lula tirotropa hipofisaria a la acci&#243;n de la T3 en la inhibici&#243;n de la producci&#243;n de TSH&#44; y de las neuronas del n&#250;cleo paraventricular hipotal&#225;mico en la producci&#243;n de TRH&#46; El aumento de la secreci&#243;n de TSH produce estimulaci&#243;n de la gl&#225;ndula tiroides&#44; siendo el bocio el signo m&#225;s frecuente&#44; presente en el 95&#37; de los pacientes&#46; El aumento de la secreci&#243;n de hormonas tiroideas produce un estado de hipertiroidismo en los pacientes con resistencia limitada a la hip&#243;fisis&#46; En los pacientes con RTH generalizada los pacientes pueden mantenerse en una situaci&#243;n de eutiroidismo&#46; Sin embargo&#44; es frecuente encontrar manifestaciones cl&#237;nicas compatibles con defecto o exceso hormonal que afectan al coraz&#243;n&#44; el sistema nervioso central y al desarrollo&#46; En un elevado n&#250;mero de pacientes se encuentra taquicardia&#44; debida a la acci&#243;n del exceso de hormona a trav&#233;s de TR&#945;1&#44; presente en el coraz&#243;n&#46; Algunos pacientes&#44; a&#250;n con frecuencia card&#237;aca normal&#44; presentan s&#237;ntomas similares a las del hipotiroidismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En individuos adultos la densidad mineral &#243;sea es normal en la columna vertebral&#44; pero est&#225; significativamente disminuida cuando se mide en el cuello del f&#233;mur&#44; por lo que la osteoporosis puede ser un problema importante en la RTH&#46; Estudios mediante biopsia sugieren una menor tasa de formaci&#243;n &#243;sea&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Signos de alteraci&#243;n del desarrollo consisten en estatura baja&#44; retraso de la dentici&#243;n y de la edad &#243;sea&#44; y sordera&#46; En cuanto al sistema nervioso central&#44; el s&#237;ndrome de resistencia en ni&#241;os se asocia con frecuencia a trastornos del aprendizaje&#44; con retraso escolar&#44; alteraciones del lenguaje e incluso deficiencia mental con cociente intelectual bajo en el 5-10&#37; de los casos&#46; Un 70&#37; de los ni&#241;os con RTH presenta un cuadro de hiperactividad y d&#233;ficit de atenci&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Attention Deficit Hyperactivity Disorder</span> o ADHD&#41;&#46; Este s&#237;ndrome est&#225; tambi&#233;n presente en un 50&#37; de los adultos con RTH&#46; Esta frecuencia es mayor que en la poblaci&#243;n general&#58; 20 y 7&#37;&#44; respectivamente&#44; por lo que se ha llegado a sugerir que el s&#237;ndrome de ADHD estar&#237;a ligado gen&#233;ticamente a mutaciones del receptor de T3&#46; Sin embargo&#44; no existe un aumento de la incidencia de RTH en sujetos de ADHD en relaci&#243;n con la que presenta la poblaci&#243;n en general&#46; La asociaci&#243;n de RTH a un cociente intelectual bajo podr&#237;a aumentar la probabilidad de s&#237;ntomas de ADHD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de RTH debe sospecharse en individuos que presentan concentraciones altas de hormonas tiroideas en suero&#44; junto a una TSH normal o elevada&#44; especialmente en presencia de bocio&#46; En suero&#44; tanto la T4 como la T3&#44; total y libre&#44; est&#225;n elevadas&#46; El m&#237;nimo requerimiento para el diagn&#243;stico es una elevaci&#243;n real de la T4 libre en presencia de TSH no suprimida&#46; El diagn&#243;stico diferencial deber&#237;a plantearse con el hipertiroidismo debido a enfermedad de Graves o a bocio aut&#243;nomo uninodular o multinodular&#44; la presencia de un adenoma hipofisario secretor de TSH y las anomal&#237;as de las prote&#237;nas transportadoras de hormonas tiroideas&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la presencia de bocio con algunos signos de hipertiroidismo&#44; como taquicardia y&#44; a veces&#44; hiperactividad&#44; es relativamente frecuente el diagn&#243;stico de enfermedad de Graves&#44; e incluso que se apliquen tratamientos agresivos&#44; como la tiroidectom&#237;a parcial&#44; obviamente sin ning&#250;n resultado dado que&#44; adem&#225;s&#44; el bocio recurre en poco tiempo&#46; La detecci&#243;n de concentraciones basales no suprimidas de TSH en la RTH y la presencia de anticuerpos circulantes en la enfermedad de Graves pueden ayudar a establecer el diagn&#243;stico&#46; No obstante la RTH y la enfermedad de Graves pueden estar presentes en el mismo paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Estos pacientes requieren dosis elevadas de hormona tiroidea para mantener el eutiroidismo tras la ablaci&#243;n tiroidea&#46; En los adenomas secretores de TSH existe un incremento de la subunidad alfa de la misma y el diagn&#243;stico de adenoma se establece tras la exploraci&#243;n radiol&#243;gica&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones de las prote&#237;nas transportadoras pueden ser confundidas err&#243;neamente con RTH&#58; las alteraciones de las prote&#237;nas transportadoras pueden dar lugar a aumento de la T4 s&#233;rica total en presencia de una TSH normal&#46; Especialmente hay que tener en cuenta la hipertiroxinemia disalbumin&#233;mica familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; debida a la presencia de una alb&#250;mina circulante con elevada afinidad por la T4&#46; En condiciones normales la alb&#250;mina transporta hasta el 10&#37; de la T4 s&#233;rica&#44; mientras que en los casos de disalbuminemia puede llegar a transportar el 30&#37;&#44; elev&#225;ndose la T4 total pero manteni&#233;ndose normal la T4 libre&#46; Tambi&#233;n se han descrito alteraciones de la transtiretina&#44; que se han diagnosticado err&#243;neamente como hipertiroidismo o como RTH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Las alteraciones de las prote&#237;nas transportadoras no suelen cursar con s&#237;ntomas y&#44; generalmente&#44; existe un aumento selectivo de la T4 total&#44; manteni&#233;ndose la T4 libre&#44; as&#237; como la T3 total y libre&#44; dentro de los l&#237;mites normales&#46; Pueden existir casos ambiguos en los que la presencia de bocio debida a otras causas&#44; y de un perfil hormonal no demasiado claro&#44; puede dar lugar a problemas de diagn&#243;stico&#46; Especialmente si se determina la fracci&#243;n de T4 libre por los m&#233;todos que usan un an&#225;logo de la T4&#44; ya que&#44; debido a la presencia de prote&#237;nas transportadoras an&#243;malas&#44; los resultados son anormalmente altos&#46; En estos casos es necesario recurrir a determinaciones especiales&#44; como la medida de hormona libre mediante di&#225;lisis de equilibrio y la electroforesis del suero tras incubaci&#243;n con T4 marcada&#46; Estas determinaciones&#44; no obstante&#44; suelen estar fuera del alcance del laboratorio cl&#237;nico&#44; por lo que se puede descartar la RTH observando cuidadosamente la concentraci&#243;n de T3 total&#44; que suele ser normal&#44; o bien realizando un test de TRH tras el tratamiento con T3&#44; como se describe en el p&#225;rrafo siguiente&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta a la administraci&#243;n de T3 est&#225; reducida en los pacientes con RTH&#58; el diagn&#243;stico cl&#237;nico de RTH se establece evaluando la respuesta a la administraci&#243;n de T3&#44; mediante el protocolo descrito por Refetoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; &#201;ste consiste en la administraci&#243;n de dosis diarias de T3 de forma gradual en tres per&#237;odos de una semana&#58; 50&#44; 100 y 200&#160;&#956;g&#47;d&#237;a en adultos&#44; divididos en dos tomas&#46; Estas dosis se ajustan para los ni&#241;os en funci&#243;n de la edad y el peso&#58; una dosis de 100&#160;&#956;g para un adulto equivale a 25&#160;&#956;g en ni&#241;os de 8-15&#160;kg &#40;1-3&#160;a&#241;os&#41;&#44; 50&#160;&#956;g en ni&#241;os de 16-25&#160;kg &#40;4-9&#160;a&#241;os&#41; y 75&#160;&#956;g en ni&#241;os de 26-45&#160;kg &#40;10-14&#160;a&#241;os&#41;&#46; Antes del tratamiento y al final de cada semana se realiza un test de TRH&#46; En individuos normales&#44; ya la dosis de 50&#160;&#956;g de T3 consigue disminuir la respuesta hasta casi suprimirla&#46; En individuos con RTH se necesitan dosis muy superiores&#44; pudi&#233;ndose obtener incrementos de TSH aun con la dosis m&#225;s elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Si&#44; adem&#225;s de TSH&#44; se determinan otros par&#225;metros de acci&#243;n de T3&#44; como colesterol&#44; ferritina&#44; creatina fosfoquinasa&#44; excreci&#243;n de hidroxiprolina o la concentraci&#243;n de globulina transportadora de hormonas sexuales &#40;SHBG&#41;&#44; se puede apreciar que mientras que en el individuo normal ya existen respuestas con la dosis inferior de T3&#44; en la RTH se necesitan las dosis altas y las respuestas son muy inferiores a las del individuo normal&#46; El diagn&#243;stico final puede confirmarse mediante la secuenciaci&#243;n de TR&#946;&#46; Dada la facilidad con la que es posible secuenciar TR&#946;&#44; resulta pr&#225;ctico recurrir a esta prueba antes de aplicar el protocolo de Refetoff et al&#44; que puede ser innecesario si se detecta una mutaci&#243;n&#44; especialmente si la mutaci&#243;n ha sido previamente descrita como patog&#233;nica&#46; En el laboratorio especializado es sencillo comprobar si una determinada mutaci&#243;n es patog&#233;nica analizando su actividad en l&#237;neas celulares&#46; Es preciso tener presente que el 15&#37; de los pacientes no presenta mutaciones en el receptor&#44; por lo que la identificaci&#243;n de mutaciones confirma la resistencia&#44; pero su ausencia no la descarta&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la mayor&#237;a de los pacientes no requiere tratamiento&#44; hay que tener en cuenta situaciones especiales<span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> los pacientes con RTH que presentan un estado de eutiroidismo compensado no necesitan tratamiento y maniobras tendentes a reducir las hormonas circulantes deben ser evitadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Aunque en la mayor&#237;a de los casos el bocio es moderado&#44; a veces puede ser de un tama&#241;o que requiere tratamiento&#46; No se debe recurrir al tratamiento quir&#250;rgico&#46; Se han conseguido buenos resultados administrando dosis elevadas de T3 cada dos d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En los casos con signos de hipotiroidismo tisular&#44; por ejemplo retraso del desarrollo en ni&#241;os o hipercolesterolemia en adultos&#44; es necesario el tratamiento con T4&#44; incluso a dosis altas&#44; usando como &#237;ndice de actividad biol&#243;gica la normalizaci&#243;n de las concentraciones de TSH y otros &#237;ndices de acci&#243;n perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La taquicardia se trata con bloqueantes beta-adren&#233;rgicos como atenolol&#46; Los casos de resistencia restringida a la hip&#243;fisis&#44; con signos de hipertiroidismo perif&#233;rico&#44; plantean problemas especiales&#46; En estos casos es necesario disminuir los niveles de hormonas tiroideas circulantes sin producir una elevaci&#243;n cr&#243;nica de TSH&#44; por el riesgo de producir una hiperplasia de las c&#233;lulas tirotropas&#46; Los agentes dopamin&#233;rgicos son &#250;tiles&#44; aunque pierden su efectividad cuando se administran de forma cr&#243;nica&#46; En ciertos casos&#44; el derivado ac&#233;tico de la T3&#44; el TRIAC &#40;&#225;cido 3&#44;5&#44;3&#8217;-triyodo-tiroac&#233;tico&#41; se ha usado con cierta efectividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;40&#44;41</span></a>&#44; pues tiene mayor poder de inhibici&#243;n de la secreci&#243;n de TSH que de estimulaci&#243;n del metabolismo perif&#233;rico&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo de pacientes con RTH durante el embarazo plantea problemas especiales&#58; en funci&#243;n de la presencia o no de la mutaci&#243;n en el feto se ha observado menor viabilidad de fetos normales o menor peso al nacer&#44; debido probablemente al exceso de hormona materna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Los fetos con la misma mutaci&#243;n que la madre estar&#237;an protegidos del exceso hormonal&#44; pero no as&#237; los fetos normales&#46; El tratamiento de las madres con RTH asintom&#225;tica no requerir&#237;a tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se ha sugerido determinar el genotipo del feto&#46; En caso de que la mutaci&#243;n est&#233; presente tambi&#233;n en el feto&#44; no es necesario el tratamiento&#46; Si el feto es normal&#44; se ha recomendado mantener la T4 libre materna por debajo del 20&#37; del l&#237;mite superior de la normalidad mediante tratamiento muy controlado con agentes antitiroideos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Naturalmente&#44; hay que tener un cuidado especial de no producir hipotiroidismo fetal&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alteraciones del transporte celular de hormonas tiroideas</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en el transportador de hormonas tiroideas <span class="elsevierStyleItalic">MCT</span>8 producen graves alteraciones neurol&#243;gicas&#58; En 2004 dos grupos describieron de forma independiente en varias familias un s&#237;ndrome neurol&#243;gico y retraso mental en ni&#241;os ligado al cromosoma&#160;X<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; El cuadro neurol&#243;gico consist&#237;a en retraso del desarrollo psicomotor&#44; retraso mental profundo&#44; falta de comunicaci&#243;n verbal&#44; hipoton&#237;a axial y control deficiente de la postura de la cabeza combinada con espasticidad de los miembros que llegaba a producir tetraplej&#237;a&#46; Los pacientes presentaban alteraciones de las hormonas tiroideas circulantes consistentes en disminuci&#243;n de T4 y rT3 y aumento de T3&#46; La TSH era normal o ligeramente elevada&#46; El cuadro hormonal suger&#237;a un trastorno en la distribuci&#243;n y metabolismo de las hormonas tiroideas&#44; y se encontraron mutaciones en una prote&#237;na&#44; denominada MCT8&#44; codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">SLC16A2</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Solute carrier family 16 member 2&#44;</span> en el locus Xq21&#41; cuya funci&#243;n conocida es la de transportar T4 y T3 a trav&#233;s de la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un a&#241;o m&#225;s tarde&#44; en 2005&#44; Schwartz et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> encontraron mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">MCT</span>8 en pacientes de varias familias aquejadas de un s&#237;ndrome neurol&#243;gico y de retraso mental ligado al cromosoma&#160;X&#44; ya descrito en 1944<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; el s&#237;ndrome de Allan-Herndon-Dudley &#40;c&#243;digo de Orphanet ORPHA59&#41;&#44; de etiolog&#237;a desconocida&#46; Hasta la fecha hay descritas unas 40&#160;familias&#46; Se ha descrito tambi&#233;n mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">MCT</span>8 en el 4&#37; de pacientes con el s&#237;ndrome de Pelizaeus-Merzbacher<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; una leucodistrofia que&#44; en su forma cl&#225;sica&#44; se debe a mutaciones de la prote&#237;na de mielina PLP1 &#40;prote&#237;na proteolip&#237;dica&#41;&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome se caracteriza por dos componentes bien diferenciados&#44; endocrino y neurol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;50&#8211;55</span></a>&#46; El perfil de las hormonas tiroideas circulantes es muy caracter&#237;stico e inusual&#44; con elevaci&#243;n de T3 y disminuci&#243;n de T4 y rT3&#46; La TSH puede estar ligeramente elevada&#44; pero en la mayor&#237;a de casos es normal o est&#225; en el l&#237;mite superior de la normalidad y tiene poco valor diagn&#243;stico&#46; Adem&#225;s de las alteraciones endocrinas existe da&#241;o neurol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; retraso mental y del desarrollo ligado al cromosoma&#160;X&#46; Por lo tanto&#44; se dan en ni&#241;os&#44; y las mujeres son portadoras&#46; Existe un &#250;nico caso descrito de afectaci&#243;n neurol&#243;gica en una mujer&#44; probablemente debido a inactivaci&#243;n sesgada del cromosoma&#160;X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al nacer&#44; los pacientes tienen un aspecto normal&#46; En uno de los casos&#44; la T4 del cribado neonatal estaba ligeramente disminuida&#44; pero la TSH era normal&#46; En la mayor&#237;a de los casos el s&#237;ndrome comienza a manifestarse en los primeros meses de vida&#44; con hipoton&#237;a truncal e incapacidad de sostener la cabeza&#44; sentarse o gatear&#46; La hipoton&#237;a est&#225; presente en el 100&#37; de los casos&#46; Existe retraso global del desarrollo y falta casi total de adquisici&#243;n del lenguaje&#46; La hipoton&#237;a progresa a espasticidad con el tiempo&#46; El retraso mental es profundo y de hecho el cociente intelectual se mantiene por debajo de 30<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Otros signos son la postura anormal de las manos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">facies</span> alargada y constituci&#243;n ast&#233;nica y consunci&#243;n debida a hipertiroidismo perif&#233;rico&#46; En ni&#241;os son frecuentes los movimientos anormales consistentes en extensiones de los miembros de un lado y flexi&#243;n simult&#225;nea contralateral con rotaci&#243;n de la cabeza&#44; que pueden dominar el cuadro cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; y episodios de discinesias parox&#237;sticas en lactantes provocados por cualquier est&#237;mulo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fisiopatolog&#237;a</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el estudio de la fisiopatolog&#237;a de este s&#237;ndrome se han generado ratones modificados gen&#233;ticamente&#44; en los cuales se ha delecionado uno de los exones del gen&#44; produci&#233;ndose una prote&#237;na no funcional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46; Los ratones presentan el cuadro endocrino pero desgraciadamente no presentan alteraciones neurol&#243;gicas&#46; Esto hace que s&#243;lo sean un modelo parcial de la enfermedad&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del estudio de estos ratones se han sacado las siguientes conclusiones&#58; Mct8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a> es una prote&#237;na esencial para el transporte de T3 al cerebro&#44; principalmente por su localizaci&#243;n en la barrera hematoencef&#225;lica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; En ausencia de Mct8 la T3 no llega en cantidad suficiente al cerebro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Aunque Mct8 tambi&#233;n transporta T4&#44; &#233;sta tambi&#233;n puede atravesar la barrera por medio de otro transportador&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Organic anion transporter polypeptide</span> 14 &#40;Oatp14&#41;&#44; producto del gen <span class="elsevierStyleItalic">Solute carrier organic anion transporter family 1c1</span> o Slco1c1&#46; Mct8 tambi&#233;n se expresa en la c&#233;lula tiroidea y participa en la secreci&#243;n de T4 y T3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&#46; En ausencia de Mct8 se acumulan T4 y T3 en tiroides&#44; con disminuci&#243;n de la secreci&#243;n de T4 y posiblemente&#44; a&#250;n en discusi&#243;n&#44; aumento de la secreci&#243;n de T3 por mecanismos no bien perfilados&#46; Los ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock out</span> de <span class="elsevierStyleItalic">Mct8</span> tambi&#233;n presentan un incremento notable de la actividad desyodasa&#160;1 &#40;D1&#41; en el h&#237;gado y los ri&#241;ones&#46; En general&#44; los ratones presentan hipotiroidismo cerebral&#44; aunque compensado parcialmente&#44; e hipertiroidismo perif&#233;rico&#44; lo que es la causa de la emaciaci&#243;n que sufren los pacientes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios procesos contribuyen al incremento de T3 circulante &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#58; por un lado&#44; un posible aumento de la secreci&#243;n tiroidea de T3&#44; lo que es a&#250;n controvertido<span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span>&#44; y menor degradaci&#243;n por desyodasa&#160;3 &#40;D3&#41; en &#243;rganos como el cerebro&#46; Adem&#225;s&#44; el aumento de T3 circulante incrementa la actividad D1 en el h&#237;gado y los ri&#241;ones&#46; Como consecuencia&#44; se incrementa la conversi&#243;n de T4 a T3&#44; lo que contribuye a aumentar a&#250;n m&#225;s la T3 circulante&#46; La disminuci&#243;n de T4 circulante se debe a la disminuci&#243;n de la secreci&#243;n de T4 y al incremento de su conversi&#243;n a T3 en el h&#237;gado y los ri&#241;ones&#46; Puesto que la desyodasa&#160;2 &#40;D2&#41; se regula de forma negativa por T4&#44; la disminuci&#243;n de &#233;sta produce un incremento de su actividad en el cerebro&#44; increment&#225;ndose la conversi&#243;n de T4 a T3&#46; Esto &#250;ltimo consigue compensar&#44; al menos parcialmente&#44; la deficiencia cerebral de T3 en animales experimentales&#46; La disminuci&#243;n de rT3 se explica por el incremento de su degradaci&#243;n por la actividad incrementada de D1 en el h&#237;gado y los ri&#241;ones&#44; y por la menor producci&#243;n a partir de T4 en el cerebro&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La patogenia del cuadro de afectaci&#243;n neurol&#243;gica es desconocida y no se tienen datos sobre en qu&#233; momento del desarrollo fetal o posnatal comienza a producirse la lesi&#243;n neurol&#243;gica ni cu&#225;les son las estirpes celulares afectadas y v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n implicadas&#46; Dado que los ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock out</span> para <span class="elsevierStyleItalic">Mct8</span> no presentan alteraciones neurol&#243;gicos&#44; no ha sido posible investigar en detalle el s&#237;ndrome&#46; En ratones existe compensaci&#243;n del hipotiroidismo cerebral&#44; por un mecanismo dependiente de D2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#44; que incrementa el aporte de T3 a partir de la T4 en el cerebro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Los animales no presentan signos de hipotiroidismo cerebral&#44; y s&#243;lo algunos de los genes diana de T3 est&#225;n alterados&#46; En pacientes se ha observado&#44; mediante resonancia magn&#233;tica&#44; un retraso de la mielinizaci&#243;n&#44; que quiz&#225;s explicar&#237;a los d&#233;ficits neurol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Esta hip&#243;tesis se apoya tambi&#233;n en la observaci&#243;n de que el cuadro es similar a la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher&#44; como hemos apuntado anteriormente&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una hip&#243;tesis para explicar las diferencias entre ratones y humanos es que en ratones&#44; la presencia de otros transportadores como Oatp14<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;67</span></a> o Lat-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> en la barrera hematoencef&#225;lica permite la paso de T4 al cerebro y la formaci&#243;n de T3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; mientras que en el cerebro humano fetal tanto el paso de T3 como el de T4 depender&#237;a en exclusiva de MCT8&#46; Esta hip&#243;tesis tiene el apoyo de un estudio muy reciente que demuestra que la barrera hematoencef&#225;lica del mono no contiene OATP1C1&#44; el equivalente a Oatp14 de rat&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo paciente con historia de hipoton&#237;a neonatal y deficiencia cognitiva se debe medir T4 y T3 total y libre en suero&#46; El incremento de T3&#44; sobre todo si se acompa&#241;a de disminuci&#243;n de T4&#44; es casi patognom&#243;nico&#46; El diagn&#243;stico se confirma mediante secuenciaci&#243;n del gen&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad no existe un tratamiento eficaz aunque se han ensayado algunas medidas terap&#233;uticas&#46; Puesto que los pacientes tienen hipotiroxinemia&#44; se ha ensayado el tratamiento con T4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> sin mejor&#237;a cl&#237;nica&#44; e incluso un agravamiento del hipertiroidismo perif&#233;rico&#46; Para evitar esta &#250;ltima complicaci&#243;n se administr&#243; propiltiuracilo para bloquear la funci&#243;n tiroidea&#44; administrando T4 hasta normalizar las concentraciones de T4&#44; T3 y TSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; No se obtuvo mejor&#237;a neurol&#243;gica&#44; aunque el estado general del paciente mejor&#243; notablemente&#46; En la actualidad se est&#225; ensayando una diyodotironina&#44; DITPA &#40;&#225;cido 3&#44;5-diyodo-tiropropi&#243;nico&#41;&#46; Esta mol&#233;cula es un agonista del receptor nuclear de T3 al que se une con baja afinidad y posee actividad card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; De hecho&#44; se encuentra en ensayos cl&#237;nicos de fase&#160;II para el tratamiento de la insuficiencia card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; DITPA posee la propiedad de pasar la barrera hematoencef&#225;lica en ratones&#44; aun en ausencia de Mct8&#44; y poseer una m&#237;nima actividad metab&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; El tratamiento de pacientes con este an&#225;logo ha dado buenos resultados en la mejor&#237;a del estado general&#44; pero no del neurol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Defecto de desyodaci&#243;n</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer defecto gen&#233;tico del metabolismo de las hormonas tiroideas fue descrito en 2005 por el grupo de Refetoff et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; En el estudio de la funci&#243;n tiroidea en dos familias con estatura baja y retraso del desarrollo &#243;seo se encontr&#243; un perfil de hormonas tiroideas circulantes consistente en T4 y rT3 elevadas y T3 disminuida&#44; justo lo contrario de lo que se ha descrito en la anterior secci&#243;n sobre mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">MCT</span>8&#46; El estudio bioqu&#237;mico y molecular usando fibroblastos de los pacientes llev&#243; a la conclusi&#243;n de que el origen del s&#237;ndrome era una defecto en las desyodasas causado por mutaciones en la prote&#237;na SBP2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Selenocysteine insertion sequence-binding protein 2</span> o SECISBP2&#41;&#46; Esta prote&#237;na es esencial para la s&#237;ntesis de las desyodasas a nivel de la traducci&#243;n del mRNA&#44; al igual que de otras selenoprote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; El mecanismo de acci&#243;n de SBP2 consiste en transformar en el mRNA de las selenoprote&#237;nas el cod&#243;n AUG&#44; que normalmente es un cod&#243;n de terminaci&#243;n&#44; en un cod&#243;n capaz de reconocer el amino&#225;cido selenociste&#237;na &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Para ello&#44; el mRNA de las selenoprote&#237;nas posee una secuencia en su extremo 3&#8217;&#44; denominada elemento SECIS <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Selenocysteine insertion element&#41;</span> al que se une la prote&#237;na SBP2&#46; En ausencia de SBP2 funcional&#44; el cod&#243;n AUG funciona como cod&#243;n terminador y se produce una prote&#237;na truncada sin actividad&#46; La deficiencia de D1 y D2 explica las concentraciones elevadas de T4 y disminuidas de T3&#44; por deficiencia en la conversi&#243;n de T4 en T3&#46; Las concentraciones aumentadas de rT3 indicar&#237;an que la degradaci&#243;n de rT3 por D1 estar&#237;a m&#225;s afectada que la degradaci&#243;n de T4 a rT3 por la D3&#46; El defecto de conversi&#243;n de T4 en T3 explica que la respuesta de TSH a la administraci&#243;n de T4 en estos pacientes sea defectuosa&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes&#44; pertenecientes s&#243;lo a las dos familias descritas&#44; no presentan una cl&#237;nica llamativa&#44; aparte de la estatura baja y retraso del desarrollo &#243;seo ya mencionados&#46; Los pacientes son a&#250;n j&#243;venes y no se sabe si con la edad tendr&#225;n m&#225;s predisposici&#243;n a procesos cancerosos y enfermedades degenerativas&#44; debido a la alteraci&#243;n en otras selenoprote&#237;nas implicadas en mecanismos de protecci&#243;n frente al estr&#233;s oxidativo&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ndromes de resistencia a hormona tiroidea no se limitan en la actualidad a las alteraciones en la acci&#243;n nuclear de T3&#44; que son las m&#225;s conocidas&#46; Ante concentraciones de T4&#44; T3 y TSH an&#243;malas no f&#225;cilmente explicables&#44; hay que tener presente la posibilidad de alteraciones como las descritas del transporte y de la s&#237;ntesis de desyodasas&#44; de las cuales a&#250;n no se sabe cu&#225;l es su incidencia real&#46; En relaci&#243;n con las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">MCT</span>8&#44; es importante tener en cuenta que los pacientes acudir&#225;n en primera instancia a servicios de Neurolog&#237;a pedi&#225;trica&#44; en los cuales puede que exista poca familiaridad con la fisiopatolog&#237;a tiroidea&#46; Estos pacientes tender&#225;n a ser diagnosticados como hipoton&#237;as cong&#233;nitas de causa desconocida&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:11 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "xres148171"
          "titulo" => "Resumen"
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec136063"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:2 [
          "identificador" => "xres148172"
          "titulo" => "Abstract"
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec136062"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:3 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Resistencia a hormonas tiroideas debidas a mutaciones en el receptor TR&#946;"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0015"
              "titulo" => "Mecanismo de acci&#243;n de hormonas tiroideas &#40;fig&#46; 1&#41;"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0020"
              "titulo" => "Mecanismos patog&#233;nicos en la RTH"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0025"
              "titulo" => "Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0030"
              "titulo" => "Diagn&#243;stico"
            ]
          ]
        ]
        6 => array:3 [
          "identificador" => "sec0035"
          "titulo" => "Alteraciones del transporte celular de hormonas tiroideas"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0040"
              "titulo" => "Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "Fisiopatolog&#237;a"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0050"
              "titulo" => "Diagn&#243;stico"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0055"
              "titulo" => "Tratamiento"
            ]
          ]
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0060"
          "titulo" => "Defecto de desyodaci&#243;n"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0065"
          "titulo" => "Conclusi&#243;n"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "xack41906"
          "titulo" => "Agradecimientos"
        ]
        10 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2010-11-30"
    "fechaAceptado" => "2011-02-04"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec136063"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Hipotiroidismo"
            1 => "Transportadores de membrana"
            2 => "Desyodasas"
            3 => "D&#233;ficit intelectual"
            4 => "Receptores nucleares"
            5 => "MCT8"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec136062"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Hypothyroidism"
            1 => "Membrane transporters"
            2 => "Deiodinases"
            3 => "Intellectual deficit"
            4 => "Nuclear receptors"
            5 => "MCT8"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La resistencia a hormonas tiroideas es un grupo de s&#237;ndromes de causa gen&#233;tica caracterizados por la disminuci&#243;n de la sensibilidad tisular a estas hormonas&#46; En la actualidad se distinguen tres formas&#44; en los que la resistencia a la acci&#243;n hormonal se debe&#44; respectivamente&#44; a mutaciones del gen que codifica el receptor nuclear de T3 TR&#946;&#44; a alteraciones en el transporte celular de T4 y T3&#44; y a defectos en la conversi&#243;n de T4 en T3 mediada por desyodasas&#46; En esta revisi&#243;n se hace una exposici&#243;n resumida y actualizada de cada una de estas tres formas de resistencia y se discuten los mecanismos patog&#233;nicos y aproximaciones cl&#237;nicas&#46;</p>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Thyroid hormone resistance syndromes are a group of genetic conditions characterized by decreased tissue sensitivity to thyroid hormones&#46; Three syndromes&#44; in which resistance to hormone action is respectively due to mutations in the gene encoding for thyroid hormone receptor TR&#946;&#44; impaired T4 and T3 transport&#44; and impaired conversion of T4 to T3 mediated by deiodinases&#46; An updated review of each of these forms of resistance is provided&#44; and their pathogenetic mechanisms and clinical approaches are discussed&#46;</p>"
      ]
    ]
    "NotaPie" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "etiqueta" => "&#42;"
        "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Siguiendo las normas de <span class="elsevierStyleItalic">National Center for Biotechnology Information</span> &#40;NCBI&#41;&#44; el acr&#243;nimo del gen o prote&#237;na humanos se representa con todas las letras en may&#250;sculas&#44; mientras que los de roedores se representan con la primera letra en may&#250;scula y las siguientes en min&#250;sculas&#46; En ambos casos&#44; el nombre del gen se representa en cursiva&#46;</p>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:5 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1306
            "Ancho" => 1646
            "Tamanyo" => 142497
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema del metabolismo y acci&#243;n de las hormonas tiroideas&#46; Se representa la entrada en la c&#233;lula facilitada por transportadores&#44; de diversas familias de prote&#237;nas&#58; transportadores de amino&#225;cidos &#40;LAT-1 y LAT-2&#41;&#44; de monocarboxilatos &#40;MCT8&#41;&#44; de aniones org&#225;nicos &#40;OATP&#41; y de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;taurocolato &#40;NTCP&#41;&#46; La T4 y la T3 son sustratos de las desyodasas&#44; de las cuales D1 y D3 son prote&#237;nas de la membrana celular&#44; con el centro activo dirigido hacia el citoplasma&#44; y D2 es una prote&#237;na del ret&#237;culo endopl&#225;smico&#46; La T3 es la hormona activa y se une a receptores nucleares&#44; regulando la transcripci&#243;n&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 2431
            "Ancho" => 2500
            "Tamanyo" => 516804
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estructura de los receptores TR&#946;1 y TR&#946;2&#44; con los dominios funcionales de uni&#243;n a DNA y a T3&#46; Tambi&#233;n se indican las zonas de la mol&#233;cula que interaccionan con los co-represores &#40;SSD1&#44; SSD2 y SSD3&#41; y de dimerizaci&#243;n&#46; Las mutaciones se agrupan en 3 zonas &#40;Cluster 1&#44; 2 y 3&#41;&#44; en regiones ricas en dinucle&#243;tidos CpG&#46; &#40;Reproducido con permiso de&#58; Refetoff D&#46; The syndromes of resistance to thyroid hormones&#46; En&#58; DeGroot LJ&#44; editor&#46; Thyroid Disease Manager&#46; Cap&#237;tulo 16&#46; Figura 3&#46; Disponible en&#58; <span class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.thyroid%20manager.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;thyroid manager&#46;org</span>&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 1049
            "Ancho" => 1653
            "Tamanyo" => 103973
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hip&#243;tesis sobre el transporte y metabolismo de las hormonas tiroideas en el sistema nervioso central &#40;Grijota-Mart&#237;nez et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#41;&#46; En la barrera hematoencef&#225;lica de roedores el transportador Oatp14 facilita el paso de T4 a los astrocitos&#44; donde se convierte en T3&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mct</span>8 facilita el paso de T4 y T3 probablemente al espacio intersticial&#44; de donde pasar&#237;an a las neuronas&#46; En estas c&#233;lulas la T3 podr&#237;a actuar directamente en el n&#250;cleo o ser un sustrato de D3&#44; al igual que T4&#46; Es posible que en primates el transporte de T4 y T3 dependa exclusivamente de MCT8&#44; por lo que las mutaciones del transportador tienen mayor repercusi&#243;n que en roedores&#46;</p>"
        ]
      ]
      3 => array:7 [
        "identificador" => "fig0020"
        "etiqueta" => "Figura 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr4.jpeg"
            "Alto" => 1181
            "Ancho" => 1514
            "Tamanyo" => 189326
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismos patog&#233;nicos en las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">MCT8&#46;</span></p>"
        ]
      ]
      4 => array:7 [
        "identificador" => "fig0025"
        "etiqueta" => "Figura 5"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr5.jpeg"
            "Alto" => 826
            "Ancho" => 1222
            "Tamanyo" => 67614
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El mRNA de las desyodasas&#44; y en general de todas las selenoprote&#237;nas&#44; contienen un cod&#243;n de terminaci&#243;n UGA que&#44; normalmente no codifica por ning&#250;n amino&#225;cido&#46; Sin embargo&#44; en el extremo 3&#8217; del mRNA existe una secuencia denominada elemento SECIS que une la prote&#237;na SBP2&#46; Esta prote&#237;na interacciona con prote&#237;nas del ribosoma haciendo que el cod&#243;n terminador reconozca el amino&#225;cido Se-ciste&#237;na&#44; que se incorpora a la prote&#237;na&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:76 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0005"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Familial syndrome combining deaf-mutism&#44; stippled epiphyses&#44; goiter and abnormally high PBI&#58; possible target organ refractoriness to thyroid hormone"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46; Refetoff"
                            1 => "L&#46;T&#46; DeWind"
                            2 => "L&#46;J&#46; DeGroot"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem-27-2-279"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "1967"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "279"
                        "paginaFinal" => "294"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4163616"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0010"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Resistance to thyroid hormone&#58; an historical overview"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1089/thy.1994.4.345"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Thyroid&#46;"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "345"
                        "paginaFinal" => "349"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7833674"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0015"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Approach to the patient with resistance to thyroid hormone and pregnancy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                            1 => "A&#46; Dumitrescu"
                            2 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jc.2010-0409"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "95"
                        "paginaInicial" => "3094"
                        "paginaFinal" => "3102"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20610605"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0020"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Molecular aspects of thyroid hormone actions"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46;Y&#46; Cheng"
                            1 => "J&#46;L&#46; Leonard"
                            2 => "P&#46;J&#46; Davis"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/er.2009-0007"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocr Rev&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "139"
                        "paginaFinal" => "170"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20051527"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0025"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Thyroid hormone receptor coactivators and corepressors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "R&#46;J&#46; Koenig"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1089/thy.1998.8.703"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Thyroid&#46;"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "703"
                        "paginaFinal" => "713"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9737367"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0030"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Distinct and histone-specific modifications mediate positive versus negative transcriptional regulation of TSHalpha promoter"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "D&#46; Wang"
                            1 => "X&#46; Xia"
                            2 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                            3 => "S&#46; Refetoff"
                            4 => "P&#46;M&#46; Yen"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.pone.0009853"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "PLoS One&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "e9853"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20352046"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0035"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Quantitative assessment of pituitary resistance to thyroid hormone from plots of the logarithm of thyrotropin versus serum free thyroxine index"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "S&#46; Ercan-Fang"
                            1 => "H&#46;L&#46; Schwartz"
                            2 => "C&#46;N&#46; Mariash"
                            3 => "J&#46;H&#46; Oppenheimer"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem.85.6.6625"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "85"
                        "paginaInicial" => "2299"
                        "paginaFinal" => "2303"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10852467"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0040"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone&#58; genetic defects in hormone receptors&#44; cell transporters and deiodination"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "S&#46; Refetoff"
                            1 => "A&#46;M&#46; Dumitrescu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.beem.2007.03.005"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Best Pract Res Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "277"
                        "paginaFinal" => "305"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17574009"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0045"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Recessive inheritance of thyroid hormone resistance caused by complete deletion of the protein-coding region of the thyroid hormone receptor-beta gene"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "K&#46; Takeda"
                            1 => "A&#46; Sakurai"
                            2 => "L&#46;J&#46; DeGroot"
                            3 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem.74.1.1727829"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "74"
                        "paginaInicial" => "49"
                        "paginaFinal" => "55"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1727829"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0050"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Thyrotropin-induced hyperthyroidism caused by selective pituitary resistance to thyroid hormone&#46; A new syndrome of &#8220;inappropriate secretion of TSH&#8221;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "M&#46;C&#46; Gershengorn"
                            1 => "B&#46;D&#46; Weintraub"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1172/JCI108133"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Invest&#46;"
                        "fecha" => "1975"
                        "volumen" => "56"
                        "paginaInicial" => "633"
                        "paginaFinal" => "642"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1159077"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0055"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genetic and clinical features of 42 kindreds with resistance to thyroid hormone&#46; The National Institutes of Health Prospective Study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "F&#46; Brucker-Davis"
                            1 => "M&#46;C&#46; Skarulis"
                            2 => "M&#46;B&#46; Grace"
                            3 => "J&#46; Benichou"
                            4 => "P&#46; Hauser"
                            5 => "E&#46; Wiggs"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Intern Med&#46;"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "123"
                        "paginaInicial" => "572"
                        "paginaFinal" => "583"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7677297"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0060"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Multiple genetic factors in the heterogeneity of thyroid hormone resistance"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                            1 => "C&#46; Marcocci"
                            2 => "G&#46; Bruno-Bossio"
                            3 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol and Metab&#46;"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "76"
                        "paginaInicial" => "257"
                        "paginaFinal" => "259"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0065"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Identical mutations in unrelated families with generalized resistance to thyroid hormone occur in cytosine-guanine-rich areas of the thryroid hormone receptor beta gene"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                            1 => "M&#46; Weinberg"
                            2 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1172/JCI116474"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Invest&#46;"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "91"
                        "paginaInicial" => "2408"
                        "paginaFinal" => "2415"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8514853"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0070"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The variable clinical phenotype in thyroid hormone resistance syndrome"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "P&#46; Beck-Peccoz"
                            1 => "V&#46;K&#46; Chatterjee"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1089/thy.1994.4.225"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Thyroid&#46;"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "225"
                        "paginaFinal" => "232"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7920008"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0075"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A thyroid hormone receptor mutation that dissociates thyroid hormone regulation of gene expression in vivo"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46;S&#46; Machado"
                            1 => "A&#46; Sabet"
                            2 => "L&#46;A&#46; Santiago"
                            3 => "A&#46;R&#46; Sidhaye"
                            4 => "M&#46;I&#46; Chiamolera"
                            5 => "T&#46;M&#46; Ortiga-Carvalho"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.0903227106"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "106"
                        "paginaInicial" => "9441"
                        "paginaFinal" => "9446"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19439650"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0080"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Another story of mice and men&#58; the types of RTH"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "P&#46; Webb"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.0904504106"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "106"
                        "paginaInicial" => "9129"
                        "paginaFinal" => "9130"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19497872"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0085"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Resistance to thyroid hormone caused by two mutant thyroid hormone receptors beta&#44; R243Q and R243W&#44; with marked impairment of function that cannot be explained by altered in vitro 3&#44;5&#44;3&#8217;-triiodothyroinine binding affinity"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "H&#46; Yagi"
                            1 => "J&#46; Pohlenz"
                            2 => "Y&#46; Hayashi"
                            3 => "A&#46; Sakurai"
                            4 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem.82.5.3945"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "82"
                        "paginaInicial" => "1608"
                        "paginaFinal" => "1614"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9141558"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0090"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Deletion of the thyroid hormone receptor alpha 1 prevents the structural alterations of the cerebellum induced by hypothyroidism"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "B&#46; Morte"
                            1 => "J&#46; Manzano"
                            2 => "T&#46; Scanlan"
                            3 => "B&#46; Vennstrom"
                            4 => "J&#46; Bernal"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.062413299"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A&#46;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "99"
                        "paginaInicial" => "3985"
                        "paginaFinal" => "3989"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11891331"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0095"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Recessive resistance to thyroid hormone in mice lacking thyroid hormone receptor beta&#58; evidence for tissue-specific modulation of receptor function"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46; Forrest"
                            1 => "E&#46; Hanebuth"
                            2 => "R&#46;J&#46; Smeyne"
                            3 => "N&#46; Everds"
                            4 => "C&#46;L&#46; Stewart"
                            5 => "J&#46;M&#46; Wehner"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Embo J&#46;"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "3006"
                        "paginaFinal" => "3015"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8670802"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0100"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Homozygosity for a dominant negative thyroid hormone receptor gene responsible for generalized resistance to thyroid hormone"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Ono"
                            1 => "I&#46;D&#46; Schwartz"
                            2 => "O&#46;T&#46; Mueller"
                            3 => "A&#46;W&#46; Root"
                            4 => "S&#46;J&#46; Usala"
                            5 => "B&#46;B&#46; Bercu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem-73-5-990"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "73"
                        "paginaInicial" => "990"
                        "paginaFinal" => "994"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1682340"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0105"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A homozygous deletion in the c-erbA beta thyroid hormone receptor gene in a patient with generalized thyroid hormone resistance&#58; isolation and characterization of the mutant receptor"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46;J&#46; Usala"
                            1 => "J&#46;B&#46; Menke"
                            2 => "T&#46;L&#46; Watson"
                            3 => "F&#46;E&#46; Wondisford"
                            4 => "B&#46;D&#46; Weintraub"
                            5 => "J&#46; Berard"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/mend-5-3-327"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mol Endocrinol&#46;"
                        "fecha" => "1991"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "327"
                        "paginaFinal" => "335"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1653889"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0110"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Kindred S thyroid hormone receptor is an active and constitutive silencer and a repressor for thyroid hormone and retinoic acid responses"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "A&#46; Baniahmad"
                            1 => "S&#46;Y&#46; Tsai"
                            2 => "B&#46;W&#46; O&#8217;Malley"
                            3 => "M&#46;J&#46; Tsai"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A&#46;"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "89"
                        "paginaInicial" => "10633"
                        "paginaFinal" => "10637"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1359543"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0115"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Thyroid hormone receptor mutants that cause resistance to thyroid hormone&#46; Evidence for receptor competition for DNA sequences in target genes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "T&#46; Nagaya"
                            1 => "L&#46;D&#46; Madison"
                            2 => "J&#46;L&#46; Jameson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem&#46;"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "267"
                        "paginaInicial" => "13014"
                        "paginaFinal" => "13019"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1618799"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0120"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Thyroid hormone resistance syndrome manifests as an aberrant interaction between mutant T3 receptors and transcriptional corepressors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46;M&#46; Yoh"
                            1 => "V&#46;K&#46; Chatterjee"
                            2 => "M&#46;L&#46; Privalsky"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/mend.11.4.9914"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mol Endocrinol&#46;"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "470"
                        "paginaFinal" => "480"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9092799"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0125"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Lack of coactivator interaction can be a mechanism for dominant negative activity by mutant thyroid hormone receptors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Y&#46; Liu"
                            1 => "A&#46; Takeshita"
                            2 => "S&#46; Misiti"
                            3 => "W&#46;W&#46; Chin"
                            4 => "P&#46;M&#46; Yen"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/endo.139.10.6218"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinology&#46;"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "139"
                        "paginaInicial" => "4197"
                        "paginaFinal" => "4204"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9751500"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0130"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A novel thyroid hormone receptor-beta mutation that fails to bind nuclear receptor corepressor in a patient as an apparent cause of severe&#44; predominantly pituitary resistance to thyroid hormone"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46;Y&#46; Wu"
                            1 => "R&#46;N&#46; Cohen"
                            2 => "E&#46; Simsek"
                            3 => "D&#46;A&#46; Senses"
                            4 => "N&#46;E&#46; Yar"
                            5 => "H&#46; Grasberger"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jc.2005-2428"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "91"
                        "paginaInicial" => "1887"
                        "paginaFinal" => "1895"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16464943"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0135"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Dominant inheritance of resistance to thyroid hormone not linked to defects in the thyroid hormone receptor a and b genes may be due to a defective cofactor"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                            1 => "Y&#46; Hayashi"
                            2 => "T&#46; Nagaya"
                            3 => "K&#46;J&#46; Petty"
                            4 => "Y&#46; Murata"
                            5 => "H&#46; Tunca"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem.81.12.8954015"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "81"
                        "paginaInicial" => "4196"
                        "paginaFinal" => "4203"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8954015"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0140"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mice deficient in the steroid receptor co-activator 1 &#40;SRC-1&#41; are resistant to thyroid hormone"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                            1 => "J&#46; Xu"
                            2 => "G&#46; Ning"
                            3 => "J&#46; Pohlenz"
                            4 => "B&#46;W&#46; O&#8217;Malley"
                            5 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/emboj/18.7.1900"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Embo J&#46;"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "18"
                        "paginaInicial" => "1900"
                        "paginaFinal" => "1904"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10202153"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0145"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Search for abnormalities of nuclear corepressors&#44; coactivators and coregulators in families with resistance to thyroid hormone without mutations in thyroid hormone receptor beta or alpha genes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Reutrakul"
                            1 => "P&#46;M&#46; Sadow"
                            2 => "S&#46; Pannain"
                            3 => "J&#46; Pohlenz"
                            4 => "G&#46;A&#46; Carvalho"
                            5 => "P&#46;E&#46; Macchia"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem.85.10.6873"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "85"
                        "paginaInicial" => "3609"
                        "paginaFinal" => "3617"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11061510"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0150"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mosaicism of a thyroid hormone &#40;TR&#41; beta gene mutation in resistance to thyroid hormone"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Mamanasiri"
                            1 => "S&#46; Yesil"
                            2 => "A&#46;M&#46; Dumitrescu"
                            3 => "X&#46;H&#46; Liao"
                            4 => "T&#46; Demir"
                            5 => "R&#46; Weiss"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jc.2006-0727"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "91"
                        "paginaInicial" => "3471"
                        "paginaFinal" => "3477"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16804041"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0155"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Elevated free thyroxine levels detected by a neonatal screening system"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "T&#46; Tajima"
                            1 => "W&#46; Jo"
                            2 => "K&#46; Fujikura"
                            3 => "M&#46; Fukushi"
                            4 => "K&#46; Fujieda"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1203/PDR.0b013e3181b1bcbd"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatr Res&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "312"
                        "paginaFinal" => "316"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19542904"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0160"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The syndromes of resistance to thyroid hormones"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46; Refetoff"
                            1 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                            2 => "S&#46;J&#46; Usala"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/edrv-14-3-348"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocr Rev&#46;"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "348"
                        "paginaFinal" => "399"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8319599"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0165"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Resistance to thyroid hormone"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                            1 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Rev Endocr Metab Disord&#46;"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "97"
                        "paginaFinal" => "108"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11704998"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0170"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Impact of resistance to thyroid hormone on the cardiovascular system in adults"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Pulcrano"
                            1 => "E&#46;A&#46; Palmieri"
                            2 => "D&#46; Mannavola"
                            3 => "M&#46; Ciulla"
                            4 => "I&#46; Campi"
                            5 => "D&#46; Covelli"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jc.2009-0096"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "94"
                        "paginaInicial" => "2812"
                        "paginaFinal" => "2816"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19435825"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0175"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Low intelligence but not attention deficit hyperactivity disorder is associated with resistance to thyroid hormone caused by mutation r316<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h in the thyroid hormone receptor beta gene"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                            1 => "M&#46;A&#46; Stein"
                            2 => "S&#46;C&#46; Duck"
                            3 => "B&#46; Chyna"
                            4 => "W&#46; Phillips"
                            5 => "T&#46; Obrien"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem.78.6.8200958"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "78"
                        "paginaInicial" => "1525"
                        "paginaFinal" => "1528"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8200958"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0180"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Resistance to thyroid hormone in a patient with coexisting Grave&#8217; disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "T&#46; Sivakumar"
                            1 => "S&#46; Chaidarun"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1089/thy.2009.0175"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Thyroid&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "213"
                        "paginaFinal" => "216"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20151830"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0185"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Hipertiroxinemia Disalbumin&#233;mica Familiar"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "L&#46; Valdivielso"
                            1 => "D&#46; Bellido"
                            2 => "F&#46; Pulido"
                            3 => "F&#46; Hawkins"
                            4 => "J&#46; Bernal"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinologia&#46;"
                        "fecha" => "1988"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "19"
                        "paginaFinal" => "21"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0190"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A new family with hyperthyroxinemia caused by transthyretin Val109 misdiagnosed as thyrotoxicosis and resistance to thyroid hormone--a clinical research center study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Refetoff"
                            1 => "V&#46;S&#46; Marinov"
                            2 => "H&#46; Tunca"
                            3 => "M&#46;M&#46; Byrne"
                            4 => "T&#46; Sunthornthepvarakul"
                            5 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jcem.81.9.8784093"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "81"
                        "paginaInicial" => "3335"
                        "paginaFinal" => "3340"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8784093"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0195"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Regression of a large goiter in a patient with resistance to thyroid hormone by every other day treatment with triiodothyronine"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "J&#46; Anselmo"
                            1 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1089/105072504322783876"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Thyroid&#46;"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "71"
                        "paginaFinal" => "74"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15009917"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0200"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Syndromes of thyroid hormone resistance"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "P&#46; Beck-Peccoz"
                            1 => "D&#46; Mannavola"
                            2 => "L&#46; Persani"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Endocrinol &#40;Paris&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "264"
                        "paginaFinal" => "269"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15988389"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0205"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>years follow-up of a patient with pituitary form of resistance to thyroid hormones &#40;PRTH&#41;&#58; comparison of two treatment periods of D-thyroxine and triiodothyroacetic acid &#40;TRIAC&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "T&#46; Guran"
                            1 => "S&#46; Turan"
                            2 => "R&#46; Bircan"
                            3 => "A&#46; Bereket"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Pediatr Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "971"
                        "paginaFinal" => "978"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20020587"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0210"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Fetal loss associated with excess thyroid hormone exposure"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "J&#46; Anselmo"
                            1 => "D&#46; Cao"
                            2 => "T&#46; Karrison"
                            3 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                            4 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1001/jama.292.6.691"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "JAMA&#46;"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "292"
                        "paginaInicial" => "691"
                        "paginaFinal" => "695"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15304465"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0215"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Resistance to thyroid hormone in pregnancy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "S&#46; Dhingra"
                            1 => "P&#46;J&#46; Owen"
                            2 => "J&#46;H&#46; Lazarus"
                            3 => "P&#46; Amin"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/AOG.0b013e3181809e3a"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Obstet Gynecol&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "112"
                        "paginaInicial" => "501"
                        "paginaFinal" => "503"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18669780"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0220"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A novel syndrome combining thyroid and neurological abnormalities is associated with mutations in a monocarboxylate transporter gene"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "A&#46;M&#46; Dumitrescu"
                            1 => "X&#46;H&#46; Liao"
                            2 => "T&#46;B&#46; Best"
                            3 => "K&#46; Brockmann"
                            4 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/380999"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Hum Genet&#46;"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "74"
                        "paginaInicial" => "168"
                        "paginaFinal" => "175"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14661163"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0225"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Association between mutations in a thyroid hormone transporter and severe X-linked psychomotor retardation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46;C&#46; Friesema"
                            1 => "A&#46; Grueters"
                            2 => "H&#46; Biebermann"
                            3 => "H&#46; Krude"
                            4 => "A&#46; von Moers"
                            5 => "M&#46; Reeser"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(04)17226-7"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet&#46;"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "364"
                        "paginaInicial" => "1435"
                        "paginaFinal" => "1437"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15488219"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0230"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Minireview&#58; Thyroid Hormone Transporters&#58; The Knowns and the Unknowns"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "W&#46;E&#46; Visser"
                            1 => "E&#46;C&#46; Friesema"
                            2 => "T&#46;J&#46; Visser"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/me.2010-0095"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mol Endocrinol&#46;"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "14"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20660303"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib0235"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Allan-Herndon-Dudley syndrome and the monocarboxylate transporter 8 &#40;MCT8&#41; gene"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46;E&#46; Schwartz"
                            1 => "M&#46;M&#46; May"
                            2 => "N&#46;J&#46; Carpenter"
                            3 => "R&#46;C&#46; Rogers"
                            4 => "J&#46; Martin"
                            5 => "M&#46;G&#46; Bialer"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1086/431313"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Hum Genet&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "77"
                        "paginaInicial" => "41"
                        "paginaFinal" => "53"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15889350"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib0240"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Some examples of the inheritance of mental deficiency&#58; apparently sex-linked iodicy and microcephaly"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "W&#46; Allan"
                            1 => "C&#46;N&#46; Herndon"
                            2 => "F&#46;C&#46; Dudley"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Am J Ment Defic&#46;"
                        "fecha" => "1944"
                        "volumen" => "48"
                        "paginaInicial" => "325"
                        "paginaFinal" => "334"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib0245"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Pelizaeus-Merzbacher-Like disease presentation of MCT8 mutated male subjects"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46; Vaurs-Barriere"
                            1 => "M&#46; Deville"
                            2 => "C&#46; Sarret"
                            3 => "G&#46; Giraud"
                            4 => "V&#46; Des Portes"
                            5 => "J&#46;M&#46; Prats-Vinas"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ana.21579"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Neurol&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "114"
                        "paginaFinal" => "118"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19194886"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib0250"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Extended clinical phenotype&#44; endocrine investigations and functional studies of a loss-of-function mutation A150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V in the thyroid hormone specific transporter MCT8"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "H&#46; Biebermann"
                            1 => "P&#46; Ambrugger"
                            2 => "P&#46; Tarnow"
                            3 => "A&#46; von Moers"
                            4 => "U&#46; Schweizer"
                            5 => "A&#46; Grueters"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1530/eje.1.01980"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Endocrinol&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "153"
                        "paginaInicial" => "359"
                        "paginaFinal" => "366"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16131597"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib0255"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The MCT8 thyroid hormone transporter and Allan-Herndon-Dudley syndrome"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "C&#46;E&#46; Schwartz"
                            1 => "R&#46;E&#46; Stevenson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.beem.2007.03.009"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Best Pract Res Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "307"
                        "paginaFinal" => "321"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17574010"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib0260"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical phenotype and endocrinological investigations in a patient with a mutation in the MCT8 thyroid hormone transporter"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "N&#46; Namba"
                            1 => "Y&#46; Etani"
                            2 => "T&#46; Kitaoka"
                            3 => "Y&#46; Nakamoto"
                            4 => "M&#46; Nakacho"
                            5 => "K&#46; Bessho"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s00431-007-0589-6"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Pediatr&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "167"
                        "paginaInicial" => "785"
                        "paginaFinal" => "791"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17899191"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib0265"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A novel monocarboxylate transporter 8 gene mutation as a cause of severe neonatal hypotonia and developmental delay"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Papadimitriou"
                            1 => "A&#46;M&#46; Dumitrescu"
                            2 => "A&#46; Papavasiliou"
                            3 => "A&#46; Fretzayas"
                            4 => "P&#46; Nicolaidou"
                            5 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1542/peds.2007-1247"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pediatrics&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "121"
                        "paginaInicial" => "e199"
                        "paginaFinal" => "202"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18166539"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib0270"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Elevated serum triiodothyronine and intellectual and motor disability with paroxysmal dyskinesia caused by a monocarboxylate transporter 8 gene mutation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "O&#46; Fuchs"
                            1 => "N&#46; Pfarr"
                            2 => "J&#46; Pohlenz"
                            3 => "H&#46; Schmidt"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1469-8749.2008.03125.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Dev Med Child Neurol&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "51"
                        "paginaInicial" => "240"
                        "paginaFinal" => "244"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19018842"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib0275"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Allan-Herndon-Dudley syndrome &#40;AHDS&#41; caused by a novel SLC16A2 gene mutation showing severe neurologic features and unexpectedly low TRH-stimulated serum TSH"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "L&#46; Boccone"
                            1 => "S&#46; Mariotti"
                            2 => "V&#46; Dessi"
                            3 => "D&#46; Pruna"
                            4 => "A&#46; Meloni"
                            5 => "G&#46; Loudianos"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.ejmg.2010.08.001"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Med Genet&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "53"
                        "paginaInicial" => "392"
                        "paginaFinal" => "395"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20713192"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib0280"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "X-linked MCT8 gene mutations&#58; characterization of the pediatric neurologic phenotype"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46;R&#46; Holden"
                            1 => "O&#46;F&#46; Zuniga"
                            2 => "M&#46;M&#46; May"
                            3 => "H&#46; Su"
                            4 => "M&#46;R&#46; Molinero"
                            5 => "R&#46;C&#46; Rogers"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Child Neurol&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "852"
                        "paginaFinal" => "857"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16417886"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib0285"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "MCT8 mutation analysis and identification of the first female with Allan-Herndon-Dudley syndrome due to loss of MCT8 expression"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46;G&#46; Frints"
                            1 => "S&#46; Lenzner"
                            2 => "M&#46; Bauters"
                            3 => "L&#46;R&#46; Jensen"
                            4 => "H&#46; Van Esch"
                            5 => "V&#46; des Portes"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ejhg.2008.66"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Hum Genet&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "1029"
                        "paginaFinal" => "1037"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18398436"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib0290"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "X-linked paroxysmal dyskinesia and severe global retardation caused by defective MCT8 gene"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "K&#46; Brockmann"
                            1 => "A&#46;M&#46; Dumitrescu"
                            2 => "T&#46;T&#46; Best"
                            3 => "F&#46; Hanefeld"
                            4 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s00415-005-0713-3"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Neurol&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "252"
                        "paginaInicial" => "663"
                        "paginaFinal" => "666"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15834651"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib0295"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Tissue specific thyroid hormone deprivation and excess in Mct8 deficient mice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "A&#46;M&#46; Dumitrescu"
                            1 => "X&#46;-H&#46; Liao"
                            2 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                            3 => "K&#46; Millen"
                            4 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/en.2006-0390"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinology&#46;"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "147"
                        "paginaInicial" => "4036"
                        "paginaFinal" => "4043"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16709608"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib0300"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Abnormal thyroid hormone metabolism in mice lacking the monocarboxylate transporter 8"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Trajkovic"
                            1 => "T&#46;J&#46; Visser"
                            2 => "J&#46; Mittag"
                            3 => "S&#46; Horn"
                            4 => "J&#46; Lukas"
                            5 => "V&#46;M&#46; Darras"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1172/JCI28253"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Invest&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "117"
                        "paginaInicial" => "627"
                        "paginaFinal" => "635"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17318265"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib0305"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Importance of monocarboxylate transporter 8 for the blood-brain barrier-dependent availability of 3&#44;5&#44;3&#8217;-triiodo-L-thyronine"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Ceballos"
                            1 => "M&#46;M&#46; Belinchon"
                            2 => "E&#46; Sanchez-Mendoza"
                            3 => "C&#46; Grijota-Martinez"
                            4 => "A&#46;M&#46; Dumitrescu"
                            5 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/en.2008-1616"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinology&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "150"
                        "paginaInicial" => "2491"
                        "paginaFinal" => "2496"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19147674"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib0310"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Expression of the thyroid hormone transporters monocarboxylate transporter-8 &#40;SLC16A2&#41; and organic ion transporter-14 &#40;SLCO1C1&#41; at the blood-brain barrier"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "L&#46;M&#46; Roberts"
                            1 => "K&#46; Woodford"
                            2 => "M&#46; Zhou"
                            3 => "D&#46;S&#46; Black"
                            4 => "J&#46;E&#46; Haggerty"
                            5 => "E&#46;H&#46; Tate"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/en.2008-0378"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinology&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "149"
                        "paginaInicial" => "6251"
                        "paginaFinal" => "6261"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18687783"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib0315"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mice deficient in MCT8 reveal a mechanism regulating thyroid hormone secretion"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46; Di Cosmo"
                            1 => "X&#46;H&#46; Liao"
                            2 => "A&#46;M&#46; Dumitrescu"
                            3 => "N&#46;J&#46; Philp"
                            4 => "R&#46;E&#46; Weiss"
                            5 => "S&#46; Refetoff"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1172/JCI42113"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Invest&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "120"
                        "paginaInicial" => "3377"
                        "paginaFinal" => "3388"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20679730"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib0320"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Impact of monocarboxylate transporter-8 deficiency on the hypothalamus-pituitary-thyroid axis in mice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Trajkovic-Arsic"
                            1 => "J&#46; Muller"
                            2 => "V&#46;M&#46; Darras"
                            3 => "C&#46; Groba"
                            4 => "S&#46; Lee"
                            5 => "D&#46; Weih"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/en.2010-0593"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinology&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "151"
                        "paginaInicial" => "5053"
                        "paginaFinal" => "5062"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20702572"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib0325"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Thyroid hormone-regulated mouse cerebral cortex genes are differentially dependent on the source of the hormone&#58; a study in monocarboxylate transporter-8- and deiodinase-2-deficient mice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "B&#46; Morte"
                            1 => "A&#46; Ceballos"
                            2 => "D&#46; Diez"
                            3 => "C&#46; Grijota-Martinez"
                            4 => "A&#46;M&#46; Dumitrescu"
                            5 => "C&#46; Di Cosmo"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/en.2009-0944"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinology&#46;"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "151"
                        "paginaInicial" => "2381"
                        "paginaFinal" => "2387"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211971"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib0330"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "1H magnetic resonance spectroscopy in monocarboxylate transporter 8 gene deficiency"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "P&#46;E&#46; Sijens"
                            1 => "L&#46;A&#46; Rodiger"
                            2 => "L&#46;C&#46; Meiners"
                            3 => "R&#46;J&#46; Lunsing"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jc.2007-2441"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "93"
                        "paginaInicial" => "1854"
                        "paginaFinal" => "1859"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18319316"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib0335"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Grijota-Mart&#237;nez M&#44; D&#237;ez D&#44; Morreale de Escobar G&#44; Bernal J&#44; Morte B&#46; Lack of action of exogenously administered T3 on the fetal rat brain despite expression of the monocarboxylate transporter 8&#46; Endocrinology&#46; 2011&#46;&#91;En prensa&#93;&#46;"
                ]
              ]
            ]
            67 => array:3 [
              "identificador" => "bib0340"
              "etiqueta" => "68"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Neuronal 3&#8217;&#44;3&#44;5-triiodothyronine &#40;T3&#41; uptake and behavioral phenotype of mice deficient in Mct8&#44; the neuronal T3 transporter mutated in Allan-Herndon-Dudley syndrome"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46;K&#46; Wirth"
                            1 => "S&#46; Roth"
                            2 => "C&#46; Blechschmidt"
                            3 => "S&#46;M&#46; Holter"
                            4 => "L&#46; Becker"
                            5 => "I&#46; Racz"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1523/JNEUROSCI.6055-08.2009"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Neurosci&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "9439"
                        "paginaFinal" => "9449"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            68 => array:3 [
              "identificador" => "bib0345"
              "etiqueta" => "69"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Katsuaki I&#44; Uchida Y&#44; Ohtsuki S&#44; Aizawa S&#44; Kawakami H&#44; Katsukura Y&#44; et al&#46; Quantitative membrane protein expression at the blood-brain barrier of adult and younger cynomolgus monkeys&#46; J Pharmac Sci&#46; 2011&#46;&#91;Epub before print&#93;&#46;"
                ]
              ]
            ]
            69 => array:3 [
              "identificador" => "bib0350"
              "etiqueta" => "70"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Beneficial effects of propylthiouracil plus L-thyroxine treatment in a patient with a mutation in MCT8"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/jc.2007-2719"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "93"
                        "paginaInicial" => "2084"
                        "paginaFinal" => "2088"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            70 => array:3 [
              "identificador" => "bib0355"
              "etiqueta" => "71"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical and experimental studies on the use of 3&#44;5-diiodothyropropionic acid&#44; a thyroid hormone analogue&#44; in heart failure"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1089/105072502760143935"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Thyroid&#46;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "527"
                        "paginaFinal" => "533"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            71 => array:3 [
              "identificador" => "bib0360"
              "etiqueta" => "72"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "DITPA&#44; a thyroid hormone analog to treat heart failure&#58; phase II trial VA cooperative study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "J Cardiac Failure&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "796"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            72 => array:3 [
              "identificador" => "bib0365"
              "etiqueta" => "73"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A thyroid hormone analog with reduced dependence on the monocarboxylate transporter 8 for tissue transport"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/en.2009-0209"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocrinology&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "150"
                        "paginaInicial" => "4450"
                        "paginaFinal" => "4458"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            73 => array:3 [
              "identificador" => "bib0370"
              "etiqueta" => "74"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Hameed S&#44; Di Cosmo C&#44; Liao XH&#44; Weiss RE&#44; Verge CF&#44; Refetoff S&#46; 3&#44;5-Diiodothyropropionic acid &#40;DITPA&#41; in the treatment of patients with MCT8 deficiency&#58; a preliminary study&#46; New York&#44; NY&#58; Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society&#47;European Society for Pediatric Endocrinology&#59; 2009&#46;"
                ]
              ]
            ]
            74 => array:3 [
              "identificador" => "bib0375"
              "etiqueta" => "75"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mutations in SECISBP2 result in abnormal thyroid hormone metabolism"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ng1654"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Genet&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "1247"
                        "paginaFinal" => "1252"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            75 => array:3 [
              "identificador" => "bib0380"
              "etiqueta" => "76"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cellular and molecular basis of deiodinase-regulated thyroid hormone signaling"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1210/er.2008-0019"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Endocr Rev&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "898"
                        "paginaFinal" => "938"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "agradecimientos" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "identificador" => "xack41906"
        "titulo" => "Agradecimientos"
        "texto" => "<p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trabajo en el laboratorio del autor se lleva a cabo con fondos del proyecto integrado CRESCENDO de la Uni&#243;n Europea&#44; proyectos SAF2008-01168 y SAF2008-00429E del Plan Nacional de I&#160;&#43;&#160;D&#160;&#43;&#160;i y el CIBER de Enfermedades Raras&#44; una iniciativa del Instituto de Salud Carlos&#160;III&#46;</p>"
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/15750922/0000005800000004/v1_201305082242/S1575092211000702/v1_201305082242/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "8645"
    "tipo" => "SECCION"
    "en" => array:2 [
      "titulo" => "Revisi&#243;n"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/15750922/0000005800000004/v1_201305082242/S1575092211000702/v1_201305082242/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1575092211000702?idApp=UINPBA00004N"
  "pdfAlternativo" => array:1 [
    0 => array:3 [
      "idioma" => "en"
      "documentoPdf" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/file/15750922/addon/S1575092211000702/S300/en/12v58n04a90002687pdf001_2.pdf"
      "portada" => "12v58n04a90002687pdf001_2.png"
    ]
  ]
]

Información del artículo

ISSN: 15750922
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.endonu.2011.02.001

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	164	6	170
2024 Octubre	2019	130	2149
2024 Septiembre	1909	143	2052
2024 Agosto	1575	91	1666
2024 Julio	1494	85	1579
2024 Junio	1413	123	1536
2024 Mayo	1702	112	1814
2024 Abril	1739	95	1834
2024 Marzo	1722	121	1843
2024 Febrero	1537	63	1600
2024 Enero	1914	85	1999
2023 Diciembre	1438	85	1523
2023 Noviembre	2145	125	2270
2023 Octubre	2127	94	2221
2023 Septiembre	1905	149	2054
2023 Agosto	1729	118	1847
2023 Julio	1740	120	1860
2023 Junio	1923	147	2070
2023 Mayo	2080	129	2209
2023 Abril	1648	125	1773
2023 Marzo	1727	119	1846
2023 Febrero	1304	105	1409
2023 Enero	997	86	1083
2022 Diciembre	932	87	1019
2022 Noviembre	1725	159	1884
2022 Octubre	1461	156	1617
2022 Septiembre	1495	159	1654
2022 Agosto	1283	140	1423
2022 Julio	1342	120	1462
2022 Junio	1175	107	1282
2022 Mayo	1429	105	1534
2022 Abril	1524	171	1695
2022 Marzo	1589	149	1738
2022 Febrero	1600	169	1769
2022 Enero	1317	137	1454
2021 Diciembre	1250	141	1391
2021 Noviembre	1712	188	1900
2021 Octubre	1648	179	1827
2021 Septiembre	1357	202	1559
2021 Agosto	1367	139	1506
2021 Julio	2143	141	2284
2021 Junio	1392	144	1536
2021 Mayo	1312	169	1481
2021 Abril	3040	338	3378
2021 Marzo	1617	142	1759
2021 Febrero	1394	141	1535
2021 Enero	1161	124	1285
2020 Diciembre	1117	113	1230
2020 Noviembre	1388	130	1518
2020 Octubre	1059	106	1165
2020 Septiembre	1241	155	1396
2020 Agosto	1157	111	1268
2020 Julio	1171	135	1306
2020 Junio	1095	108	1203
2020 Mayo	1286	146	1432
2020 Abril	1257	108	1365
2020 Marzo	1333	104	1437
2020 Febrero	1345	155	1500
2020 Enero	1228	143	1371
2019 Diciembre	953	105	1058
2019 Noviembre	1579	142	1721
2019 Octubre	1702	163	1865
2019 Septiembre	1328	152	1480
2019 Agosto	1033	122	1155
2019 Julio	1180	145	1325
2019 Junio	1324	121	1445
2019 Mayo	1354	201	1555
2019 Abril	1305	123	1428
2019 Marzo	1083	96	1179
2019 Febrero	1084	75	1159
2019 Enero	1016	71	1087
2018 Diciembre	744	104	848
2018 Noviembre	972	103	1075
2018 Octubre	980	81	1061
2018 Septiembre	825	62	887
2018 Agosto	791	33	824
2018 Julio	712	17	729
2018 Junio	776	17	793
2018 Mayo	841	28	869
2018 Abril	914	22	936
2018 Marzo	728	16	744
2018 Febrero	644	5	649
2018 Enero	575	4	579
2017 Diciembre	459	16	475
2017 Noviembre	993	14	1007
2017 Octubre	736	37	773
2017 Septiembre	541	27	568
2017 Agosto	526	11	537
2017 Julio	629	13	642
2017 Junio	921	18	939
2017 Mayo	687	23	710
2017 Abril	996	10	1006
2017 Marzo	884	48	932
2017 Febrero	871	12	883
2017 Enero	571	11	582
2016 Diciembre	468	18	486
2016 Noviembre	695	14	709
2016 Octubre	551	23	574
2016 Septiembre	609	75	684
2016 Agosto	504	66	570
2016 Julio	363	31	394
2016 Junio	444	56	500
2016 Mayo	377	48	425
2016 Abril	447	99	546
2016 Marzo	378	61	439
2016 Febrero	352	48	400
2016 Enero	347	47	394
2015 Diciembre	290	51	341
2015 Noviembre	422	48	470
2015 Octubre	523	69	592
2015 Septiembre	369	57	426
2015 Agosto	333	31	364
2015 Julio	342	36	378
2015 Junio	301	24	325
2015 Mayo	586	33	619
2015 Abril	429	46	475
2015 Marzo	453	14	467
2015 Febrero	398	16	414
2015 Enero	305	11	316
2014 Diciembre	367	22	389
2014 Noviembre	435	13	448
2014 Octubre	507	31	538
2014 Septiembre	364	17	381
2014 Agosto	382	15	397
2014 Julio	372	23	395
2014 Junio	374	12	386
2014 Mayo	361	19	380
2014 Abril	311	13	324
2014 Marzo	365	23	388
2014 Febrero	293	11	304
2014 Enero	272	12	284
2013 Diciembre	240	8	248
2013 Noviembre	407	8	415
2013 Octubre	334	12	346
2013 Septiembre	250	21	271
2013 Agosto	269	22	291
2013 Julio	143	9	152
2013 Junio	7	0	7
2013 Mayo	7	0	7
2013 Abril	10	0	10
2013 Marzo	5	0	5
2013 Febrero	2	0	2
2013 Enero	1	0	1
2012 Diciembre	5	0	5
2012 Noviembre	2	0	2
2012 Octubre	3	0	3
2011 Marzo	5346	0	5346

Mostrar todo

Publicación continuada como Endocrinología, Diabetes y Nutrición. Más información

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Publicación continuada como Endocrinología, Diabetes y Nutrición. Más información

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter