El síndrome de hiperquilomicronemia primaria o hiperlipoproteinemia tipo 1 (HLP-1) de la clasificación de Fredrickson es un desorden genético caracterizado por una marcada elevación de triglicéridos y quilomicrones en la sangre, que ocasiona un elevado riesgo de pancreatitis y otras complicaciones1. Es causado por mutaciones en el gen que codifica a la enzima lipoproteinlipasa (LPL) o, menos frecuentemente, por mutaciones en genes que codifican otras proteínas necesarias para la función de la LPL2. La enfermedad habitualmente es diagnosticada en la infancia1, etapa en la que existen controversias acerca del uso de fármacos hipolipemiantes.
Presentamos el caso de una paciente de sexo femenino de 3 años de edad, sin antecedentes familiares de consanguinidad ni hiperlipidemias primarias, quien fue referida por presentar hipertrigliceridemia grave (8.492mg/dl) e hipercolesterolemia (584mg/dl), objetivada a los 2 años y 10 meses de edad. El examen físico reveló un peso corporal de 17kg, talla de 98cm e índice de masa corporal 17,7kg/m2 (entre percentiles 90 y 97). Se evidenciaron xantomas eruptivos localizados en cara, hombros, glúteos, miembros superiores e inferiores. La evaluación del fondo ocular demostró la existencia de lipemia retinalis, y a nivel abdominal se encontró hepatomegalia, sin esplenomegalia. Se repitió el perfil lipídico, evidenciando un plasma lactescente, cuyo análisis objetivó una concentración plasmática de colesterol total de 475mg/dl, triglicéridos 4.727mg/dl y colesterol de HDL de 32mg/dl. La electroforesis de lipoproteínas demostró una marcada elevación solo de quilomicrones. La hematología completa reveló anemia normocítica normocrómica (10,2g/dl). La ecografía abdominal confirmó la hepatomegalia.
Ante la clínica de la paciente y los datos obtenidos en los exámenes complementarios, se planteó el diagnóstico de HLP-1, y se indicó dieta baja en grasa (18g/día) y la adición de triglicéridos de cadena media (30ml diarios en las ensaladas). A pesar de ello, a los 2 meses de tratamiento, la paciente consultó por dolor abdominal y se objetivó una trigliceridemia de 3.273mg/dl. No se observó elevación de las enzimas hepáticas ni de amilasa. Ante la persistencia de la hipertrigliceridemia, se indicaron 50mg diarios de ciprofibrato después de la cena, obteniendo a los 4 meses de tratamiento una mejoría significativa de la clínica descrita. El perfil lipídico mostró un colesterol total de 191mg/dl, triglicéridos 169mg/dl, colesterol HDL 44mg/dl y colesterol de LDL de 112mg/dl. No presentó elevación de las transaminasas ni de la creatinfosfoquinasa.
El análisis genético no encontró variaciones en la secuencia de los genes de la apolipoproteína C-II (APOC2), apolipoproteína A-V (APOA5) y GPIHBP1 (proteína que transporta la LPL a los capilares, que sirve como plataforma para la hidrólisis de quilomicrones mediada por esta enzima). El análisis del gen de la LPL (LPL) demostró una variante del promotor 1-281C¿T, la cual no se asoció a ninguna mutación.
Tras 2 años de tratamiento con ciprofibrato, la paciente no había presentado nuevos episodios de dolor abdominal, ni nuevos xantomas eruptivos. En la última evaluación, el colesterol total era de 212mg/dl, triglicéridos 307mg/dl, LDL 112mg/dl y HDL 37mg/dl.
La hipertrigliceridemia es definida durante la infancia por una concentración plasmática de triglicéridos por encima del percentil 95 para la edad y el sexo, siendo la HLP-1 el mejor ejemplo de hipertrigliceridemia grave3. La HLP-1 es de herencia autosómica recesiva, por lo que es necesario el cribado de familiares en primer grado; sin embargo, en este caso, la paciente no posee hermanos, y los padres no cursan con alteraciones del perfil lipídico como es de esperar. Se destaca, que la variante del promotor 1-281C¿T en el gen LPL no está descrita en la literatura, pero no es capaz de producir la hipertrigliceridemia objetivada en la paciente, debido a que no produce cambios en la secuencia de aminoácidos y, por tanto, no altera la función de la LPL. Al respecto, Surendran et al.2, demostraron en 86 sujetos con formas graves de hipertrigliceridemia que en el 26% de los casos se encontraban variantes comunes en LPL y APOA5, y en el 21% no se encontraba ninguna mutación. Estos datos abren el estudio a nuevos genes candidatos que regulen el metabolismo de los triglicéridos. No existe relación entre el genotipo y el fenotipo, pero las mujeres con HLP-1 cursan frecuentemente con anemia4, la cual también se objetivó en esta paciente.
El tratamiento básico consiste en la restricción de grasas en la dieta, limitando la ingesta a no más de 20g/día5; sin embargo, en el paciente pediátrico se observa una pobre adherencia al tratamiento dietético debido a su baja palatabilidad. Además, es recomendable el consumo de triglicéridos de cadena media, ya que pasan a la circulación sin ser incorporados a quilomicrones5.
Los fármacos recomendados para el tratamiento de la hipertrigliceridemia son los derivados del ácido fíbrico (fibratos). Estos son agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisomas alfa, y disminuyen los niveles extracelulares de triglicéridos mediante la inducción de la transcripción del gen LPL y la reducción en la expresión del gen de la apolipoproteína C-III, un inhibidor de la LPL6. Hasta donde tenemos conocimiento, no hay en la literatura otro caso de HLP-1 tratado con ciprofibrato; sin embargo, existe evidencia del uso efectivo y seguro de 300mg de gemfibrozilo en un niño de 7 y otro de 4 años con HLP-17. En ambos casos no se realizó genotipificación, pero existe evidencia de que los pacientes con mutación heterocigota en APOA5 responden adecuadamente al tratamiento médico4. Por tanto, es posible plantear que la respuesta a los fibratos en pacientes con HLP-1 podría depender de la existencia de una actividad residual importante de la LPL.
Los principales efectos adversos derivados del uso de fibratos son gastrointestinales. Wheeler et al.8, realizaron un estudio aleatorizado, prospectivo, en 14 niños con hipercolesterolemia familiar tratados con bezafibrato, y evidenciaron buena tolerancia y ausencia de efectos adversos tanto en el crecimiento como en el desarrollo puberal.
Actualmente, existe evidencia favorable al uso de terapia génica en pacientes con HLP-1; sin embargo, el acceso a estos nuevos agentes es limitado, y la terapia génica exige detectar mutación causal en el gen LPL y ausencia de masa de la LPL para su uso, por lo que la paciente quedaría descartada. Por tanto, el manejo nutricional combinado con el uso de fibratos pudiera ser una opción efectiva y segura en niños con síndrome de hiperquilomicronemia primaria.
Conflicto de interesesLos autores no poseen ningún conflicto de intereses relacionado al presente manuscrito.
Al Dr. Joep Defesche y al personal del Departamento de Medicina Vascular del Academic Medical Center en Amsterdam (Holanda) por la realización de los estudios genéticos. De igual forma, agradecemos a Sylvia Wertheim de Novartis Venezuela por su asistencia en la revisión bibliográfica.
