Actualmente la infección por Clostridium difficile (C. difficile) (ICD) se considera la principal causa de diarrea nosocomial en los países desarrollados y cada vez cobra más relevancia como agente etiológico de diarreas comunitarias y de infecciones asociadas a los cuidados sanitarios1. Su acción patógena ocurre merced a la producción por algunas cepas de toxinas A y/o B en el contexto de una alteración de la flora intestinal habitual, dando lugar a cuadros gastrointestinales que comprenden desde diarreas leves o moderadas hasta colitis seudomembranosa, íleo y megacolon tóxico2. Esta enfermedad se asocia a grupos epidemiológicos concretos, como enfermos ingresados y de edad avanzada, y a factores de riesgo como el uso de antibióticos y de fármacos supresores del ácido gástrico, inmunocompromiso o con otras comorbilidades digestivas, neoplásicas o cardiopulmonares3. La ICD ha despertado un gran interés debido a su asociación con los cuidados sanitarios y a su impacto en la morbimortalidad en los ancianos e inmunodeprimidos4.
En los últimos años ha habido un creciente incremento en el número de estudios publicados sobre la incidencia, los cambios en la presentación clínica y la epidemiología con la descripción de nuevos factores de riesgo. La frecuencia de la ICD en España no está suficientemente caracterizada, pero los datos disponibles indican que la incidencia está dentro del rango de los países de nuestro entorno, aunque en aumento5. Además, la elevada y creciente utilización de los antibióticos de amplio espectro, tanto en nuestros hospitales como en la comunidad, son factores que favorecen el crecimiento de esta enfermedad. La irrupción de la cepa del ribotipo 027ha incrementado en algunos países la incidencia y la gravedad de la ICD. Recientemente, el ribotipo hipervirulento 027ha emergido en algunos centros hospitalarios de nuestro país causando brotes relevantes, pero controlados, con un especial perfil clínico y epidemiológico6. Uno de cada 2 episodios de ICD no es diagnosticado en los hospitales españoles por falta de sospecha clínica o por el uso de métodos diagnósticos poco sensibles. En el diagnóstico microbiológico, se recomiendan algoritmos diagnósticos basados en la detección de glutamato deshidrogenasa y en la detección molecular de los genes de las toxinas, con o sin la detección directa de las toxinas. Sin embargo, frente al fenómeno del infradiagnóstico de la ICD sobre el que se han dedicado estudios dirigidos y atención cada vez más concienciada7, hoy emerge en el sentido contrario del péndulo, un posible fenómeno de supradiagnóstico derivado de la sensibilidad y refinamiento de las técnicas microbiológicas de detección8, especialmente de las moleculares, y que puede llevar a confusión en determinados casos donde no se ejerza el adecuado criterio clínico9.
Una de las principales complicaciones de la ICD son las recurrencias, definidas como la aparición de un nuevo episodio de ICD dentro de las 8 semanas posteriores a un primer episodio que ha sido tratado correctamente y cuyos síntomas han sido inicialmente resueltos. Cerca del 85% de los pacientes diagnosticados de ICD responden adecuadamente al tratamiento antibiótico, aunque la enfermedad recurre en torno a un 20% de los pacientes en las semanas siguientes. El impacto de la recurrencia es enorme, por cuanto ha sido asociado con aumento de la mortalidad y altos costes5. La recurrencia se relaciona con la persistencia de esporas, una respuesta inmunitaria insuficiente y la pérdida de la diversidad de la microbiota intestinal1,4. Las recurrencias, descritas entre un 15 y un 30% de los episodios, pueden ser debidas tanto a un nuevo episodio producido por la misma cepa (recidiva) como a una nueva infección causada por una cepa diferente (reinfección). Tras una primera recurrencia el paciente adquiere un 35-50% de posibilidades de presentar recaídas de nuevo y esa proporción va manteniéndose como riesgo de recurrencias subsiguientes10-12. Esta recaída puede manifestarse como un cuadro clínico severo asociado a íleo o perforación intestinal hasta en el 11% de los casos. Los pacientes con una primera recurrencia tienen altas posibilidades (33-60%) de presentar nuevas recurrencias. Generalmente las recaídas ocurren durante el primer mes tras el tratamiento, aunque pueden observarse hasta transcurridos más de 4 meses13. Son más frecuentes en pacientes mayores de 65 años y en los que siguen hospitalizados después del episodio inicial de diarrea por ICD. Otros factores de riesgo relacionados con la aparición de recurrencias son la persistencia de la alteración de la flora del colon (p. ej., por continuar la administración de tratamiento antibiótico durante y/o después del episodio), la gravedad del episodio inicial, la respuesta inmunitaria inadecuada frente a la toxina A de C. difficile, el haber sufrido episodios previos de la enfermedad, polimorfismos en el gen promotor de la interleucina-8 o continuar con la administración de medicación antiácida concomitante. Las recidivas de la enfermedad pueden ser causadas por la misma cepa inicial de C. difficile o por una nueva cepa. Las recaídas por la misma cepa suelen producirse en los primeros 10-14 días tras la suspensión del tratamiento dirigido frente a C. difficile, y se cree que son debidas a la germinación de esporas acantonadas de C. difficile y no por el desarrollo de resistencias bacterianas al tratamiento antibiótico utilizado. Las reinfecciones suelen ser más tardías (sobre las 4 semanas después de haber suspendido el tratamiento) y se deben a reexposición del paciente que permanece en un entorno hospitalario o de cuidados sanitarios, y en el que persisten los factores de riesgo que motivaron el episodio inicial. El diagnóstico precoz de los episodios de ICD y el tratamiento adecuado de los mismos es de extraordinaria importancia para mejorar el pronóstico de la enfermedad, posibilitar la toma de medidas que ayuden a evitar su transmisión a otros pacientes y reducir al mínimo la posibilidad de recurrencias14.
Aunque hoy es preferible hablar de estrategias de manejo, cualquiera de los fármacos utilizados en el tratamiento de la ICD debería intentar cumplir, o cubrir, al menos 4 objetivos: eliminar las formas vegetativas de C. difficile, bloquear la producción y actividad de las toxinas, evitar o reducir la esporulación y conservar o proteger la microbiota normal, o favorecer su reconstitución incluso. Del éxito alcanzado en todos y cada uno de estos aspectos, en ausencia de efectos adversos relevantes y en presencia de un coste asumible, se obtendrá la ecuación que favorezca o rehúse el uso de una determinada opción terapéutica.
El tratamiento recomendado de la ICD depende del tipo de infección y las características del paciente. Por tales motivos, en las guías terapéuticas de la ESCMID15, y en otras similares correspondientes a los grupos norteamericanos y a distintas especialidades, se clasifican las ICD en 5 grupos terapéuticos: ICD inicial no grave, ICD inicial grave, ICD con primera recurrencia (o alto riesgo de ella), ICD con múltiples recurrencias e ICD en pacientes sin posibilidad de tratamiento oral. Según esta y otras guías de sociedades científicas16, ante la aparición de una primera recurrencia o cuando exista una sospecha fundada de que el paciente pueda presentar recaídas o no responder bien a metronidazol, por sus factores de riesgo, el tratamiento de elección es vancomicina o fidaxomicina por vía oral. En caso de que aparezca una segunda recurrencia, el tratamiento que se ha mostrado más eficaz es el trasplante fecal, tras preparación durante unos días con vancomicina por vía oral. El trasplante fecal consiste en trasvasar al colon del paciente una muestra de heces de un donante sano mediante colonoscopia, sonda nasoduodenal o con material fecal encapsulado. La recolonización del colon con las bacterias trasplantadas ayuda a eliminar a C. difficile toxigénico y prevenir así nuevos episodios. En un metaanálisis realizado recientemente sobre más de 600 pacientes con trasplante fecal se comprobó que la eficacia de este método terapéutico a largo plazo (≥ 90 días) es de un 94,5%17. En otro estudio de evaluación del coste-efectividad de 6 estrategias de tratamiento para pacientes con ICD, bajo la perspectiva de aseguramiento público en los servicios sanitarios de Ontario (Canadá) y con un modelo de decisión analítico que simulaba costes y efectos en salud a lo largo de la vida para cada estrategia, en un paciente típico con hasta 3 recurrencias (18 semanas), fue el trasplante fecal por colonoscopia la opción dominante respecto a las otras estrategias en el caso base (87% probabilidad de ser la estrategia más beneficiosa), y siendo el umbral dispuesto a pagar de 50.000 $/años de vida ajustados a calidad (AVAC) ganado18. Sin embargo, en ICD recurrente, fue fidaxomicina la opción más coste-efectiva cuando no hubo posibilidad de implantar el trasplante fecal en un centro determinado, a un coste adicional de 25.968 $ por AVAC ganado, comparada con metronidazol.
Una alternativa al trasplante es el uso de vancomicina por vía oral en dosis más elevadas en un régimen de descenso progresivo hasta hacer tratamientos de 4 o más semanas de duración, finalizando con dosis intermitentes para favorecer la eliminación de C. difficile del intestino, tanto en sus formas vegetativas como esporuladas. El principal inconveniente de este tratamiento que se ha invocado, pero no siempre comprobado, es que puede inducir la aparición de cepas de enterococo resistentes a vancomicina. Por ello, la consideración de nuevos fármacos frente a C. difficile, como fidaxomicina, que ha demostrado reducir la tasa de recurrencias en el tratamiento de un primer episodio de ICD respecto a vancomicina, e incluso el diseño y comprobación de nuevas estrategias de uso, como el tratamiento extendido en pulsos con este fármaco, permite alcanzar una mayor eficacia respecto a los tratamientos estándar, logrando no solo una tasa de curación sostenida de la ICD mucho mayor, sino además una capacidad superior en la prevención de las recurrencias, como recientemente se ha comunicado en la exposición de los datos del Estudio EXTEND19. Aparte de los estudios pivotales de registro de fidaxomicina, los estudios «en vida real» han sido muy favorables para este fármaco en la perspectiva de disminuir el número de recurrencias en pacientes a riesgo elevado de las mismas. En un reciente trabajo cuyo objetivo del sistema de salud inglés era poder reducir la incidencia de ICD para disminuir la morbimortalidad, se obtuvieron datos consistentes del mundo real sobre la eficacia de fidaxomicina en la práctica rutinaria. La conclusión del estudio (7 hospitales, datos de 12 meses antes y de 12 meses después de la introducción de fidaxomicina) fue que el patrón de adopción del uso de fidaxomicina parecía influir y tener impacto en los resultados y evolución de la ICD, con una reducción máxima en las recurrencias y en mortalidad global en aquellos centros en que era usado como tratamiento de primera línea20. Además se demostró que acortaba el tiempo medio de resolución de síntomas desde el diagnóstico, reducía la duración media de la estancia, disminuía la tasa de reingresos y reducía la tasa de ingresos en UCI (aunque no en todos los centros). Previamente ya se había demostrado incluso una reducción en la contaminación ambiental por C. difficile por el tratamiento con fidaxomicina en pacientes hospitalizados21. También la evaluación económica de fidaxomicina en el tratamiento de la ICD en poblaciones especiales de pacientes con neoplasias, tratamiento antibiótico concomitante o enfermos con enfermedad renal crónica ha demostrado que es un tratamiento coste-efectivo en comparación con vancomicina, de acuerdo con el modelo económico que se diseñó y las premisas consideradas22.
Recientemente han sido dados a conocer también los datos procedentes de los ensayos que han evaluado el uso de un anticuerpo monoclonal, bezlotoxumab, específico de la toxina de C. difficile, adicionado al fármaco central elegido para tratamiento de los episodios de ICD23. Pese a configurar una estrategia atractiva de tratamiento de combinación (bezlotoxumab sumado a metronidazol, vancomicina o incluso fidaxomicina), con lo que ello pueda conllevar de costes aditivos, los resultados aún mostraron que la tasa de recurrencias se establecía en el 17%, una cifra en nada cercana a las expectativas creadas a priori y que deberá influir en la actualización de las guías de recomendaciones en el manejo de la ICD. No olvidemos que los 2 principales objetivos del tratamiento de la ICD deben ser la curación del episodio agudo, en primer lugar, y la disminución de la tasa, retraso o evitación de las recurrencias.
Con todo ello, haciendo balance e intentando conseguir un apropiado focus and scope en el tratamiento de la ICD, los clínicos que manejan casos de pacientes complicados, graves, o de alto riesgo de recurrencia de ICD, deberán optar por una estrategia24 que pueda alcanzar la mejor tasa de cura clínica sostenida junto a la menor tasa de recurrencias posibles, con el menor coste ecológico asumible sobre la microbiota fecal y la mayor seguridad deseable. Por ello, frente a la estrategia de «restauroterapia» del microbioma intestinal mediante procedimientos de trasplante (o transferencia) de microbiota fecal de donantes sanos, cuya eficacia ha sido demostrada y contrastada, o la opción de la «inmunoterapia» mediante tratamientos biológicos basados en anticuerpos monoclonales neutralizantes de la toxina cuya capacidad deberá ser aún confirmada25, cabe la posibilidad de plantear una estrategia de «extensoterapia», es decir, un tratamiento extendido por pulsos (por ello, también podría ser denominado como «pulsoterapia»). ¿Con cuál fármaco? Probablemente ya no con vancomicina, sino con el fármaco anti-C. difficile más eficaz existente en estos momentos para tratamiento de las primeras recurrencias y para la prevención de las mismas, fidaxomicina, por toda la información acumulada y disponible en ensayos clínicos, estudios de cohortes y datos de «vida real»26. De esta forma, tal vez podamos mejorar el manejo y conseguir una mayor minimización de las recurrencias de la ICD en pacientes de alto riesgo27, en los cuales causa mayor grado de fragilidad, dependencia, pérdida de calidad de vida individual y familiar, problemas en la sostenibilidad del sistema sanitario y una elevada morbimortalidad.
Con el fin de elegir el fármaco más adecuado, o la estrategia más óptima, o de combinarlas adecuadamente, puesto que no tendrían por qué ser excluyentes (recordemos entre otros el tratamiento actual de la tuberculosis, o el de la infección por Helicobacter pylori, por ejemplo), necesitamos de herramientas discriminativas que ayuden a la selección de la mejor opción. Clásicamente, han sido las guías de práctica clínica y sus recomendaciones los instrumentos elegidos para tal fin, pese a su necesidad constante de actualización e incorporación de nuevas evidencias en un mundo en transformación digital constante, lo cual ha podido limitar su versatilidad, adecuación al momento, aplicación al entorno clínico y epidemiológico propio y, en definitiva, idoneidad y fiabilidad que pudiera orientar de forma fiable y segura a los distintos especialistas que abordan el manejo de la ICD. En ocasiones, distintas guías han sembrado recomendaciones antagónicas y contradictorias28, o incluso anacrónicas y desfasadas, que han generado más confusión y perplejidad que verdadera ayuda y consejo práctico. Es más, una de las limitaciones principales de las guías, internamente a ellas y entre sí, es la variabilidad de las definiciones y criterios de gravedad (o levedad) de la ICD, del riesgo de complicaciones, de los factores de riesgo de recurrencia y, en ocasiones, hasta de los mismos factores promotores de la ICD, absolutamente heterogéneos y nada uniformes entre unas y otras. Una potencial manera de subsanar estas limitaciones de las guías ha sido el diseño y la utilización de escalas o clasificaciones de riesgo, los llamados «escores» o sistemas de puntuación, con intención muchos de ellos de tener aplicación útil e inminente «a la cabecera del enfermo», bien se hubieran proyectado en la evaluación de los criterios de gravedad de la ICD como respecto a los factores de riesgo de recurrencia de la misma. Podrían actuar no solo como herramientas discriminativas, sino también disfrutar de un carácter predictivo. No olvidemos que la obtención de un buen «escore» no es nada fácil, requiere mucha observación clínica y conocimiento de la materia, una pericia especial en la selección de los ítems y valores, y especialmente un apoyo matemático y estadístico notables. Además, es aconsejable establecer la necesaria cohorte de derivación, y subsiguientemente la comprobación y buen «rodaje» del «escore» en una adecuada cohorte de validación. Todo ello para hacerlo aplicable, de la forma más fácil posible, a nuestro medio, a nuestros pacientes y al «mundo real». Estas herramientas discriminativas y predictivas podrían ser de ayuda en la mejor elección de un fármaco, o de una estrategia terapéutica, haciendo la decisión más óptima y coste-efectiva, en un momento donde la crisis económica y el gasto sanitario tanto influyen en las decisiones de los gestores de salud y en los propios clínicos asistenciales hacia políticas más bien restrictivas.
Desde esta perspectiva y con esta intención se da cabida en este número de la revista EIMC al artículo de Vivancos-Gallego et al. sobre el uso de un sistema de puntuación para la prescripción de fidaxomicina en la ICD en el tratamiento de pacientes de alto riesgo de recurrencias29. En el sistema de puntuación planteado por los autores, cuando los pacientes con ICD sintomática confirmada microbiológicamente alcanzaban ≥ 4 puntos se consideraba el tratamiento con fidaxomicina. Las variables incluidas eran la edad (> 65 años: 1 punto;>80 años: 2 puntos), la insuficiencia renal (Cr>1,5mg/dl: 1 punto), el índice de Horn modificado 3 o 4 (1 punto), los episodios previos (1 episodio: 1 punto; 2 episodios: 3 puntos) y la necesidad de seguir con antibióticos (1 punto). Pese al escaso número (13) de pacientes analizados en la serie y la indicación muchas veces en segundos o subsiguientes episodios de recurrencia de ICD, se consiguió en el periodo de estudio un 71,4% de no recurrencias de los mismos tras el tratamiento con fidaxomicina. La mediana de edad de los pacientes incluidos era de 80,5 años y un tercio eran clasificados como episodios graves, si bien no se describen casos de ribotipo 027 en la serie, factores todos ellos que podrían haber «estresado» el uso del sistema de puntuación e influido en los resultados del tratamiento con fidaxomicina. Llama la atención la no inclusión de algunos biomarcadores (PCR) o algún parámetro analítico adicional (lactato, albúmina, recuento de leucocitos) entre las variables de evaluación de los episodios que los autores seleccionaron para su escala y la insuficiente justificación de su exclusión en la metodología, aunque probablemente estos factores se relacionan más con la predicción de gravedad y complicaciones que no con el hecho del riesgo de recurrencia. La escala ideada queda como una propuesta interesante aunque pendiente de ratificación en cohortes de validación complementarias por el propio grupo investigador o en otros centros, dado que además no se pudo asegurar que la herramienta de decisión clínica fuera aplicada a toda la cohorte de ICD en ese periodo y todos aquellos con puntuación ≥ 4 puntos fueran tratados con fidaxomicina. Más interesante incluso pudo ser la experiencia aportada en cuanto a la utilidad de fidaxomicina en primeras recidivas (éxito de tratamiento del 100%; 6/6), mientras que el porcentaje de respuesta caía drásticamente (al 55%; 5/9) si se utilizaba en recidivas posteriores, aun en el marco de limitación del tamaño de la serie.
Aunque existen otros varios «escores» en la literatura, con diferente bondad de rendimiento discriminatorio o predictivo, no es objeto de este editorial realizar una comparativa exhaustiva entre los mismos; el objetivo de todo ello debe tener como intención no tanto el proponer un sistema de puntuación concreto sino más bien estimular la implementación del uso razonado de alguno de ellos. Mientras tanto, quedamos a la espera de poder evaluar nuevas herramientas predictivas de recurrencia de ICD más completas, «refinadas» y precisas que calculen este riesgo con mayor exactitud a fin de promover una decisión terapéutica más óptima, segura y sobre todo coste-efectiva para el enfermo, y para nuestro sistema sanitario. ¿Podría ser esta el recientemente publicado GEIH-ICD score?, una genuina y oriunda herramienta clínica predictiva del riesgo de recurrencia30.
