¿Qué es la enfermedad de Whipple?
La enfermedad de Whipple (EW) es una enfermedad multisistémica de origen bacteriano, de la que Tropheryma whippelii es su agente causal. Basado en el estudio de su secuencia ARN-r, este microorganismo ha sido clasificado dentro del grupo Actinomyces1. Morfológicamente el microorganismo tiene forma de hoz y tiñe con las tinciones de PAS, Gram y Giemsa.
¿Cuál es la epidemiología de esta enfermedad?
Esta rara enfermedad de la que se han descrito unos 1.000 casos en el mundo2 desde su descripción por Whipple en 19073, suele afectar a varones (73%-95%) de raza blanca, con un pico de máxima incidencia entre los 40 y 50 años4,5.
¿Cómo se adquiere la enfermedad?
Aunque no se conoce con certeza la vía de adquisición de la EW, existe un alto índice de sospecha de que la principal vía de entrada se realiza a través del tracto digestivo2. En este sentido las lesiones se localizan fundamentalmente en el intestino delgado, y con mayor frecuencia a nivel duodenal. No obstante, la presencia de alteraciones sugestivas de EW se pueden encontrar en otras localizaciones (líquido articular, líquido cefalorraquídeo [LCR], endocardio, etc.). Un dato que refuerza la teoría de la adquisición mediante la vía digestiva es la presencia del ADN bacteriano en el agua, lo que puede explicar su origen ambiental, y la afectación del tracto digestivo6. En contra de esta hipótesis nos encontramos con que la manifestación inicial de la enfermedad es la articular en el 67% de los pacientes. Además, esta afección puede preceder hasta en diez años al resto de los síntomas de la EW, mientras que las manifestaciones digestivas están presentes sólo en el 15% de los pacientes como primeros síntomas4,5.
¿Cuáles son las manifestaciones clínicas de la enfermedad?
Como muchas enfermedades infecciosas, la EW cursa con signos y síntomas poco específicos, siendo muy variadas sus formas de presentación. Enzinger establecía tres estadios en la EW7. El estadio inicial es muy inespecífico y cursa con anorexia, poliartralgia, tos, dolor abdominal, fiebre, etc. En un segundo estadio predomina la diarrea de características esteatorreicas, los datos de malabsorción con pérdida de peso, y el dolor abdominal. Por último, aparecería la caquexia, el deterioro neurológico, las linfadenopatías y la hiperpigmentación cutánea. A pesar de que la fiebre, las diarreas y las artralgias suelen constituir la tríada clásica de la EW, los cuatro síntomas más frecuentes de la EW son pérdida de peso (85%-100%), diarrea (72%-85%), artralgias (65%-90%) y dolor abdominal (60%-72%)4,5. Otras manifestaciones de esta enfermedad son neurológicas (21%-43%), cardíacas (17%), linfadenopatías (52%), hiperpigmentación de las zonas expuestas a la luz solar (15%-47%) y respiratorias, destacando la tos, entre otras4,5,8-10.
Las artralgias, que como ya se ha comentado preceden incluso en años al resto de los síntomas de la enfermedad4,5, suelen ser simétricas y migratorias, con cursos intermitentes durante los cuales el paciente puede estar asintomático. Se puede afectar cualquier tipo de articulación, si bien las más afectadas son las extremidades inferiores2,5.
En el aparato digestivo, la manifestación más típica es la presencia de diarrea con signos de malabsorción (72%-85%).
Otras de las alteraciones descritas son las cardiovasculares. Entre éstas destacan la pericarditis (30%-79%), la endocarditis (30%-50%) y la miocarditis (10%-30%)4,11. Respecto a la endocarditis, ésta cursa con cultivo negativo12, motivo por el que la EW se ha de incluir en la lista de entidades a excluir ante una endocarditis infecciosa con cultivo negativo13,14. Asimismo, debemos destacar que aun cuando la endocarditis por T. whippelii aparece junto a manifestaciones clínicas gastrointestinales 15,16, recientemente Gubler et al12 han descrito en pacientes con endocarditis por este microorganismo la ausencia de evidencia clínica, microscópica y microbiológica de EW en el tracto gastrointestinal. Por último, se han descrito manifestaciones visuales como uveítis, queratitis o papiledema, y neurológicas, que pueden cursar con cefalea, somnolencia e incluso con meningitis, si bien se ha descrito una tríada neurológica, presente en el 25%-50% de los pacientes, que consiste en demencia, oftalmoplejía supranuclear y mioclonías2,4,5.
¿Cuándo debemos sospechar la enfermedad?
Además de en los cuadros de diarrea crónica con síndrome de malabsorción, la EW debe ser tenida en cuenta en los diagnósticos diferenciales de fiebre de origen desconocido, pericarditis, demencia, alteraciones visuales, artropatía, dolor torácico recurrente con tos, linfadenopatía periférica generalizada y sarcoidosis con mala evolución17.
¿Cómo se diagnostica la enfermedad?
En la analítica podemos encontrar signos inespecíficos de la enfermedad como anemia (normocítica e hipocroma), aumento de la velocidad de sedimentación globular, leucocitosis y/o aumento de los reactantes de fase aguda. En las fases avanzadas de la enfermedad son patentes los datos analíticos que apuntan a la malabsorción (hipoalbuminemia, hipocolesterolemia, etc.)2,4,5. La esteatorrea es otro de los síntomas presentes en esta enfermedad (93%), cursando con una deficiente absorción de la D-xylosa (78%)5. Dado que las lesiones digestivas asientan principalmente a nivel en duodeno y yeyuno, el tránsito intestinal baritado muestra frecuentes alteraciones. Así se observa aumento de los pliegues en estas localizaciones (51%-100%) y dilatación de estos tramos intestinales (22%-33%)4,5. Por desgracia estas alteraciones no son específicas2. Así mismo, en los pacientes con clínica neurológica, la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética nuclear cerebral suelen ser normales18. Tampoco el análisis de los líquidos articulares y del LCR muestran alteraciones específicas19.
Hasta el aislamiento y la implicación de T. whippelii, el diagnóstico de la EW se basa en la sospecha clínica y la presencia de determinados hallazgos anatomopatológicos. Así, la presencia de macrófagos con gránulos citoplasmáticos PAS positivo en la biopsia duodenal era, de forma clásica, la base para el diagnóstico de la enfermedad. Esta práctica apunta el diagnóstico en el 88% de los pacientes4. Sin embargo, este material no es patognomónico de la EW, dado que ha sido descrito en otras patologías como la sarcoidosis, la tuberculosis e incluso en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana5.
La sospecha de que la afección que nos ocupa se trataba de un enfermedad infecciosa data de las primeras observaciones de la misma. En 1907, Whipple describe en un nódulo linfoide mesentérico "numerosos organismos con forma de bastón", sugiriendo la etiología infecciosa3. En 1961 estas estructuras fueron identificadas por microscopía electrónica como bacilos20,21. Estudios posteriores permitieron la identificación del bacilo de Whipple mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)1,22, siendo incluido como un microorganismo con entidad propia dentro del grupo de los Actinomyces1.
En 1997, el microorganismo es aislado y cultivado por primera vez, sin que sus subcultivos resultaran viables23. Y este mismo año, Raoult et al24 lograron cultivar el microorganismo en células HEL y hacer viables sus subcultivos. La importancia de su trabajo radica no sólo en la descripción del medio de cultivo, sino en el desarrollo de una prueba serológica mediante inmunofluorescencia indirecta útil para el diagnóstico de la EW. Estos autores han establecido un punto de corte para la IgG de 1:100, y para la IgM de 1:50. Al parecer la IgM resulta más específica para el diagnóstico de la enfermedad y es además útil en el diagnóstico de la endocarditis por EW24. Como todas las pruebas serológicas, pueden existir falsos positivos en ciertas enfermedades autoinmunes, y habrá que esperar a la estandarización de la prueba.
Dado que los hallazgos histológicos no son patognomónicos, el diagnóstico puede confirmarse mediante la realización de una PCR (sensibilidad 96,6% y especificidad 100%), en los tejidos (biopsia duodenal) o en los fluidos orgánicos (LCR)2,25.
¿Cómo se trata la enfermedad?
Al ser la EW una enfermedad bacteriana con afectación multisistémica, antes del empleo de los antibióticos tenía un pronóstico desfavorable.
El tratamiento recomendado consiste en la administración por vía intramuscular de 1,2 MU de bencilpenicilina (penicilina G) asociado a 1 g de estreptomicina diaria durante dos semanas. Este tratamiento se deberá continuar mediante la administración oral de cotrimoxazol (trimetropin 160 mg y sulfametoxazol 800 mg) cada 12 horas durante un largo período de tiempo2,4,5,9.
Una vez instaurado el tratamiento, las lesiones suelen resolverse en un plazo de un año18, cursando el 90% de los pacientes con una evolución favorable. Las recaídas están íntimamente relacionadas con la duración del tratamiento. Así, aquellos que han cumplimentado menos de seis meses tienen un mayor índice de recidivas, algo que no se observa cuando el tratamiento se ha realizado durante un año o más4. Las recidivas, que surgen de localización cardíaca y del sistema nervioso central, suelen aparecer (como media) en los cuatro primero años (rango entre 2 meses y 20 años)2,4,9. Por este motivo, algunos autores recomiendan su uso de forma indefinida9. Con indipendencia de la duración del tratamiento, los pacientes deberían ser seguidos durante un mínimo de diez años2.
La efectividad del tratamiento puede ser monitorizada mediante la PCR25. Algunos autores aconsejan la realización de análisis del LCR para realizar la PCR antes y una vez finalizado el tratamiento2, dado que el LCR puede estar infectado, a pesar de no presentar manifestaciones clínicas. Si éste estuviera infectado, el tratamiento debe mantenerse hasta que la PCR del LCR se negativice2. En el estudio realizado por Ramzan et al25, siete de los doce pacientes con EW que presentaron PCR positiva después del tratamiento (de éstos, menos de la mitad presentaban hallazgos histológicos compatibles) no respondieron al tratamiento o presentaron una recidiva de su enfermedad. Por el contrario, ninguno de los cinco pacientes en los que la PCR se había negativizado presentó recaídas. Una limitación de la PCR es si su positividad una vez instaurado el tratamiento se debe a la persistencia de la infección o a la persistencia de ADN de los bacilos ya muertos25.
El cultivo del microorganismo sería el mejor medio para comprobar la eficacia de la erradicación. Es de esperar que con la identificación de un medio de cultivo como el descrito recientemente por Raoult24 podamos saber más acerca del microorganismo, cuál es el antibiograma más idóneo, y la opción terapéutica más eficaz en aquellos pacientes que no responden al tratamiento convencional. En este sentido, se ha descrito una respuesta exitosa en un paciente con afección cerebral que no respondía al tratamiento convencional, a la combinación de interferón gamma y cotrimoxazol26.
¿Cuáles son los paradigmas de esta enfermedad?
Si bien T. whippelii ha sido implicado como el agente causal de la enfermedad, otros microorganismos han sido relacionados con la misma. Así, las infecciones por Mycobacterium paratuberculosis y M. avium han sido agentes relacionados con enfermedades similares a la EW27.
¿Por qué esta enfermedad no evoluciona en brotes, ni de forma epidémica? ¿Por qué no existe una asociación intrafamiliar? ¿Por qué presenta un pico entre los 40 y 50 años, y afecta mayoritariamente al sexo masculino?4,5,17.
Alguno de estos interrogantes hablaría a favor de una base genética (mayor prevalencia de HLA-B27)10.
Es de esperar que con la llegada de nuevos métodos diagnósticos, como la serología24, presenciemos un notable aumento de la EW, lo que ayudará al mejor conocimiento epidemiológico de esta enfermedad. Del mismo modo, el cultivo del microorganismo hará posible elegir la mejor opción terapéutica y comprobar la erradicación del microorganismo una vez instaurado el tratamiento.
