Los enterococos han atraído una gran atención en los últimos años como una causa importante de infecciones nosocomiales debido al aumento de su resistencia a gran variedad de agentes antimicrobianos, entre ellos los glucopéptidos 1. Los enterococos resistentes a vancomicina (ERV), o más genéricamente a glucopéptidos, se aislaron primero en Europa en 1986 y poco después en Estados Unidos 2,3. En los últimos 10 años se han descrito ERV como causantes de infecciones nosocomiales, sobre todo en Estados Unidos, donde los ERV constituyen un problema particularmente grave 3-6.
Los posibles factores asociados a la aparición de resistencia a vancomicina son el uso de antibióticos en veterinaria y la adición de los mismos a los piensos animales como promotores de crecimiento y el aumento significativo en el uso de la vancomicina a causa de una mayor incidencia de infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) en la mayoría de los hospitales 1,3,7,8.
Hoy en día los ERV se han convertido en un problema clínico importante debido a su rápida diseminación, posibilidades terapéuticas limitadas y la posible transferencia de la resistencia a vancomicina a patógenos más virulentos, como de hecho ya ha ocurrido. Se han publicado tres aislados esporádicos de SARM resistente a vancomicina, en dos de los cuales un ERV se aisló del mismo foco de infección, lo que sugiere transferencia de la resistencia a vancomicina directamente desde el enterococo 9-13.
Actualmente, se conocen seis tipos de resistencia a vancomicina, cada uno asociado con un gen ligasa diferente (vanA, vanB, vanC, vanD, vanE y vanG) 3,8. La resistencia proporcionada por vanC (bajo nivel de resistencia a vancomicina y sensibilidad a teicoplanina) es una propiedad intrínseca pero no transferible de Enterococcus gallinarum y Enterococcus casseliflavus/flavescens, relacionada con la presencia de genes específicos vanC1 y vanC2/C3, respectivamente. El resto de los tipos son adquiridos, presumiblemente transferibles, inducibles y codificados por operones de genes. Los enterococos con fenotipo VanA son típicamente resistentes a vancomicina y teicoplanina mientras que los tipos VanB y los recientemente descritos VanD, VanE y VanG están asociados con niveles entre moderados y altos de resistencia a vancomicina y sensibilidad a teicoplanina 8. Los fenotipos VanA y VanB son los más comunes y representan el 60 y el 40% respectivamente de los aislados de ERV en Estados Unidos 3,7,8. Ambos fenotipos se han encontrado entre enterococos aislados de muestras clínicas, veterinarias y productos alimenticios para consumo humano.
El gen vanA se localiza en un transposón denominado Tn1546 o en elementos relacionados referidos en la literatura médica como Tn1546-like8,14. El Tn1546 está frecuentemente localizado en plásmidos y puede diseminarse fácilmente entre especies de enterococos e incluso se ha demostrado transferencia de enterococos a S. aureus13. Asimismo, se ha documentado la transferencia in vivo de este transposón en el tracto intestinal de mamíferos, lo que indica que la resistencia codificada por cepas de ERV de animales (que colonizan temporalmente el tracto gastrointestinal humano tras su ingestión) podría diseminarse a cepas de enterococos sensibles de la flora intestinal humana residente 15. El gen vanB reside normalmente en el transposón Tn1547 (transposón compuesto de 64 kb flanqueado por dos secuencias de inserción, IS256-like y IS16) o en el transposón Tn5382 (transposón conjugativo frecuentemente insertado cerca del gen pbp5 que confiere resistencia a penicilina) 14,16. Se ha demostrado cotransferencia de resistencia a vancomicina y ampicilina entre cepas de E. faecium asociada con elementos aún no caracterizados que exceden de 130 kb de tamaño 17. Un elemento relacionado, el transposón Tn1549 (o Tn5382-like) se ha encontrado insertado en un plásmido conjugativo de respuesta a feromonas similar a pAD1 14. Actualmente, no se dispone de datos acerca de la localización genética de los operones VanD, VanE y VanG.
Entre las especies de enterococos más comunes, la resistencia a glucopéptidos está fundamentalmente diseminada entre aislados de E. faecium, que han causado numerosos brotes de infecciones hospitalarias 5,8,18. Se han detectado también cepas de E. faecalis resistentes a glucopéptidos, pero su prevalencia es generalmente baja y sólo muy ocasionalmente se han descrito brotes nosocomiales por esta especie 5,19,20.
La epidemiología de ERV depende de la situación geográfica 6. Se ha sugerido que en Europa los ERV pueden haber aparecido en la comunidad como consecuencia del uso frecuente y casi generalizado de avoparcina en animales, mientras que en Estados Unidos podría estar más asociado al amplio uso de vancomicina oral en los hospitales 15,21,22. La colonización fecal por ERV es bastante frecuente en algunas áreas de Europa, pero casi inexistente en individuos en la comunidad en Estados Unidos. Por el contrario, los grados de colonización e infección con ERV en hospitales son mucho mayores en ese país, donde constituyen uno de los principales problemas de resistencia a los antimicrobianos que incluso han llegado a establecerse endémicamente en muchos hospitales 3,6.
Varios estudios multicéntricos indican que en España los aislados de ERV son todavía infrecuentes representando el 1,8% de todos los aislados de enterococos hospitalarios 23-25. Esta situación es similar a la obtenida para el resto de Europa, donde en general la frecuencia de cepas hospitalarias de ERV es baja (< 5%) y estas cepas no suelen ser multirresistentes 24,26. Sin embargo, esta situación está cambiando 22,24. Los estudios realizados por el Sistema Europeo de Vigilancia de Resistencias a Antibióticos (EARSS) en los años 2001, 2002 y 2003 (http://www.earss. rivm.nl), y diferentes trabajos multicéntricos, muestran una clara tendencia creciente de aislados clínicos de ERV 27-29. Así, valores promedio del 6,7% obtenidos recientemente para el norte y 4,5% para el sur de Europa 27, respectivamente, representan un aumento significativo en los grados de prevalencia de ERV en Europa que estaban en torno al 3% en 1999 y eran menores al 1% en 1995 4,25,30. Incluso en algunos países europeos ya se describen proporciones de ERV epidémicas (> 10%) 27,29. De forma interesante estos países se encuentran también entre los que informan un mayor grado de aislados de SARM (EARSS, 2002), lo que sugeriría una relación epidemiológica entre SARM y ERV (quizá debido al uso de la vancomicina como antibiótico de elección en sus hospitales). La coexistencia de estos patógenos en las mismas poblaciones es preocupante como se ha demostrado por la transferencia de la resistencia a vancomicina a S. aureus promovida en el caso de coinfección de pacientes con ambos gérmenes, ERV y SARM. Los estudios realizados por otros autores no muestran una distribución geográfica especial para la prevalencia de ERV en contraste a lo que observan con SARM 26, por lo que siguen siendo necesarios nuevos estudios. Cuatro países europeos, Portugal, Italia, Grecia e Irlanda, presentan índices de resistencia a vancomicina altos, superiores al 15% (EARSS, 2003), debido a la aparición de brotes de ERV en varios hospitales 27,29. Entre los ERV europeos, la especie predominante es E. faecium29 (a diferencia de lo que sucede en las cepas sensibles, donde predomina E. faecalis) y el fenotipo más común es el VanA. Estas cepas, además, son con frecuencia resistentes a ampicilina y presentan alto nivel de resistencia a gentamicina y estreptomicina. Esta situación es muy similar a la observada en muchos hospitales de Estados Unidos. A diferencia de lo que ocurre en ese país donde el problema de la resistencia a glucopéptidos en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) es especialmente grave (al menos la mitad de las infecciones por ERV han afectado a pacientes en UCI), la mayoría de los brotes en Europa han ocurrido en Unidades de Nefrología y Hematología y sólo unos pocos brotes han ocurrido en UCI 29. En los estudios en los que se ha analizado la prevalencia de colonización gastrointestinal con ERV esta es mayor que la incidencia de infección por estos organismos.
A pesar que los modos exactos de transmisión nosocomial son difíciles de probar, la evidencia microbiológica y epidemiológica molecular sugiere fuertemente la diseminación entre pacientes, probablemente mediante las manos del personal sanitario o por instrumental médico contaminado y la diseminación entre hospitales, a través de pacientes con prolongada colonización intestinal 3,31. Cuando se han analizado molecularmente los aislados de un brote por enterococos multirresistentes, más de la mitad implican aislados relacionados desde el punto de vista genético. En vista de la transmisión eficiente de ERV en un ambiente hospitalario y la dificultad de control efectivo una vez que la colonización con ERV se hace endémica (como se ha demostrado en los hospitales americanos), se requieren una serie de medidas para contener la diseminación de estos problemáticos organismos. Entre ellas destacan los cultivos de vigilancia en pacientes de alto riesgo tras su admisión, el aislamiento de los pacientes ERV positivos y las políticas apropiadas de uso antibiótico 3,20,31. Asimismo es interesante determinar la presencia de islas de patogenicidad que codifican varios factores de virulencia, como Esp (proteína de superficie de enterococos), en estos aislados como apunta el reciente estudio publicado por Willems et al 32. Como ya se practica en algunos hospitales europeos, para realizar el control de diseminación sería preferible utilizar estrategias basadas en la genotipificación 33. Si los responsables de la mayoría de los brotes epidémicos en diferentes continentes son en gran medida genotipos relacionados de ERV (como apuntan varios artículos recientes) se podrán desarrollar métodos de genotipificación fiables y rápidos que permitan implantar medidas de control de infección estrictas sólo para aquellos pacientes que porten estos clones específicos en vez de para todos los pacientes en los que se detecte cualquier cepa de ERV, lo cual abarataría mucho los gastos asociados del estudio. Sería aconsejable también que se adopte un consenso europeo sobre las medidas de control que se deben adoptar y sobre cómo abordar los brotes por ERV antes de que estas bacterias lleguen a hacerse endémicas 33.
Hoy en día no hay datos suficientes con respecto a la colonización con ERV entre individuos sanos y pacientes hospitalizados en España. Específicamente, los enterococos resistentes a glucopéptidos todavía representan una experiencia poco común para la mayoría de los laboratorios clínicos de microbiología. Se ha descrito el aislado puntual en hospitales españoles de varias cepas de E. faecium con fenotipos VanA y VanB 23,34,35. El resto de los aislados publicados en España pertenecen a cepas de E. faecalis VanA o VanB 23,36-39, incluidos los dos brotes nosocomiales por ERV caracterizados hasta ahora (E. faecalis VanA) 40,41. El primer brote nosocomial por E. faecium VanA ocurrido en un hospital español se ha presentado recientemente en el Congreso Internacional de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas 42. A pesar de que el grado de resistencia en nuestro país es bajo, España es reconocida por la comunidad científica como uno de los países con rangos más amplios de resistencia a antibióticos, lo que indica la necesidad de controlar la aparición de nuevos tipos de resistencia 43. Esto unido a la facilidad con la que ERV se disemina (sobre todo la línea clonal perteneciente al complejo 17 32) y su propensión para la colonización crónica del tracto gastrointestinal, confiere un riesgo significativo que subraya la instauración de políticas de control de infección y la necesidad de vigilar y evitar la aparición de brotes nosocomiales de infección/colonización por ERV en España. En este sentido, es interesante el estudio que se incluye en este número de la revista sobre la caracterización molecular de un nuevo brote por ERV en un hospital español 44. Maciá et al describen un brote de 8 casos de infección/colonización por E. faecalis resistente a glucopéptidos producido en la UCI del Hospital Universitario Son Dureta de Palma de Mallorca. Tras los primeros casos detectados, se instauraron medidas estrictas de control, a pesar de las cuales unos meses más tarde volvieron a aislarse ERV pertenecientes al mismo clon. Ello pone de manifiesto el grave problema epidemiológico que se avecina si estas situaciones no son controladas, tal y como los autores apuntan. Igualmente, se enfatiza la utilización de las técnicas de epidemiología molecular para la detección, seguimiento y control de los brotes, y la identificación del elemento de diseminación, bien la propagación de un mismo clon epidémico o la transferencia horizontal de genes de resistencia a través de elementos genéticos móviles como plásmidos o transposones. Dependiendo de cada caso particular, serán aplicables diferentes medidas de control.
Los datos más recientes sugieren, pues, que la epidemiología en Europa, por lo menos en algunos países, está cambiando rápidamente y está evolucionando a una situación que asemeja la ocurrida en Estados Unidos. Parece necesario continuar realizando estudios de vigilancia de la resistencia a glucopéptidos en Enterococcus, con el fin de monitorizar las tendencias de dicha resistencia y, en su caso, limitar la aparición de ERV aplicando un uso racional de antibióticos en la práctica clínica y desarrollando programas locales para el control de las infecciones por estos agentes.
