Las oxazolidinonas son una nueva clase de antimicrobianos que producen una inhibición de la síntesis proteínica, fijándose a la subunidad 50S ribosómica, y de la formación del complejo de iniciación 70S 1–14. Son activos contra bacterias grampositivas e inicialmente fueron abandonadas por problemas de toxicidad 1. Posteriormente se sintetizó el linezolid, cuya estructura tricíclica (fig. 1) le confiere actividad contra estafilococos resistentes a la meticilina.
Figura 1. Estructura y función del linezolid.
Farmacocinética1–4La absorción de linezolid es del 100%. Aunque los alimentos enlentecen ligeramente la absorción y disminuyen la concentración plasmática máxima (Cmáx) un 20%, el área bajo la curva (ABC) no se modifica. Con 600 mg por vía oral, la Cmáx es 13 mg/l (21 mg/l en fase de equilibrio) y la concentración plasmática mínima (Cmín), aproximadamente 4 mg/l. El ABC es de 90 mg/l para la dosis oral única y 138 mg/l para dosis múltiples. La vida media es de aproximadamente 5 h, el volumen de distribución es de unos 50 l y la fijación a las proteínas plasmáticas, del 30–35%.
El metabolismo realiza un 60% por vía hepática, un 30% por vía renal y del 10% restante por heces. Aunque en pacientes con insuficiencia hepática se ha descrito un modesto incremento del ABC y de la semivida de eliminación y en pacientes con insuficiencia renal se podrían acumular dos metabolitos del linezolid, en pacientes con insuficiencia moderada de estos órganos no se requiere ajustar la dosis del fármaco. El fármaco es dializable, por lo cual se aconseja administrar una dosis después de la diálisis. Se desaconseja su uso en la gestación y la lactancia.
El linezolid difunde bien al sudor, la saliva, el músculo, la cámara vítrea11 y los tejidos blandos5,6,9,10, así como al epitelio alveolar pulmonar, donde alcanza concentraciones del 100 al 450% respecto a la sérica. La penetración ósea es del 60%10; en el líquido cefalorraquídeo, del 70%5, y en un modelo de meningitis en conejos, la concentración meníngea fue del 38%, lo cual le confiere una potencial utilidad en estas infecciones. Linezolid no interacciona con las isoenzimas del citocromo P450 y tiene un efecto postantibiótico de 3–4 h contra estafilococos y estreptococos1.
Espectro de actividad y características faramacodinámicas1,4,12–14El linezolid es activo contra estafilococos (Staphylococcus aureus y especies coagulasa negativos) —tanto sensibles como resistentes a la meticilina o a los glucopéptidos—, estreptococos —incluidos Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae (con independencia del patrón de resistencia a betalactámicos y/o a macrólidos)— y enterococos, tanto Enterococcus faecalis como E. faecium, con independencia del patrón de resistencia a la ampicilina y los glucopéptidos1–4 (tabla 1). La resistencia de los enterococos y los estafilococos a linezolid es infrecuente y se debe a una mutación ribosómica4. Recientemente se ha sintetizado una nueva familia de oxazolidinonas, las Rx-1, cuya mayor afinidad para unirse al ribosoma logra vencer este mecanismo de resistencia5. Aunque se han estudiado menos cepas, linezolid también es activo contra otros grampositivos, tales como Corynebacterium spp., Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Rhodococcus spp., Erysipelothrix rhusopathiae y Nocardia spp.
Tabla 1. Actividad in vitro de linezolid contra distintos patógenos1
| MIC90 (μg/ml) | |
| Staphylococcus aureus | |
| Sensibles a meticilina | 1–4 |
| Resistentes a meticilina | 1–4 |
| Estafilocococos coagulasa negativos | |
| Sensibles a meticilina | 1–4 |
| Resistentes a meticilina | 1–2 |
| Streptococcus pneumoniae | |
| Sensibles a penicilina | 1 |
| Resistentes a penicilina | 1 |
| Estreptococos betahemolíticos | 2 |
| Enterococcus spp. | |
| Sensibles a vancomicina | 1–4 |
| Resistentes a vancomicina | 1–4 |
| Moraxella catharralis | 4–8 |
| Haemophilus influenzae | 4–16 |
| Legionella pneumophila | 4–16 |
| Eikenella corrodens | 16 |
| Enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa | >32 |
| Bacteroides fragilis | 2–4 |
| Clostridium difficile | 2 |
| Clostridium perfringens | 2 |
| Fusobacterium spp. | 1–8 |
| Peptostreptococcus spp. | 2 |
| Listeria monocytogenes | 2 |
| Mycobacterium tuberculosis | 1 |
El linezolid es inactivo o poco activo frente a bacterias gramnegativas y tiene escasa actividad sobre Chlamydia spp. y Mycoplasma pneumoniae. Sin embargo, es activo contra algunas bacterias anaerobias, tales como Clostridium difficile, C. perfringens, Peptostreptococcus spp., Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum y Prevotella spp.1–4. El linezolid es activo frente a Mycobacterium tuberculosis, M. avium complex y otras micobacterias de crecimiento rápido, lo cual permite utilizarlo en pacientes con infecciones producidas por cepas multirresistentes6.
Como la mayoría de los antimicrobianos que inhiben la síntesis proteínica, las oxazolidinonas son bacteriostáticas, aunque se comportan como bactericidas contra B. fragilis, C. perfringens y algunas cepas de estreptococos. El linezolid es un fármaco cuya actividad depende del tiempo. Estudios in vitro han evidenciado que un tiempo (T) superior a la concentración mínima inhibitoria (CMI) superior al menos el 40% puede ser predictivo de su eficacia13. Por otro lado, en un modelo animal de endocarditis un T>CMI superior al 75% se asociaba con actividad bactericida. Otros estudios realizados con modelos animales demuestran que la eficacia del antibiótico depende de la relación ABC/CMI, y se precisa de unos índices de 50 para el neumococo y de 80 para el estafilococo14. Estos datos indican que, a las dosis habituales, el linezolid puede ser eficaz contra grampositivos con CMI ≤4 μg/ml (estafilococos y enterococos) o ≤2 mg/l contra estreptococos14.
Indicaciones clínicas y dosificaciónLa eficacia del linezolid ha sido estudiada fundamentalmente en infecciones de piel y tejidos blandos, neumonía e infecciones por grampositivos multirresistentes. La dosificación habitual es de 600 mg/12 h, excepto en infecciones cutáneas (400 mg/12 h). La dosis pediátrica es 10 mg/kg cada 8 o 12 h.
Infecciones de piel y tejidos blandos (IPTB)La experiencia con linezolid en el tratamiento de estas infecciones es muy extensa y también incluye a pacientes pediátricos7,8. En infecciones no complicadas se ha comparado con claritromicina y cefadroxilo, con tasas de curación similares (alrededor del 95% contra S. aureus) y en infecciones complicadas con oxacilina o dicloxacilina, vancomicina y teicoplanina, con tasas de curación clínica y microbiológica prácticamente idénticas (>90% contra S. aureus)15.
En pacientes con infecciones del pie diabético, que incluían IPTB y osteomielitis, las tasas de curación clínica con linezolid fueron superiores a la pauta de ampicilina-sulbactam endovenosa seguida de amoxicilina-ácido clavulánico por vía oral, del 87 frente al 72%, aunque los efectos adversos fueron más frecuentes16.
Aunque linezolid en un estudio aleatorizado fue superior a vancomicina en infecciones cutáneas causadas por S. aureus resistente a la meticilina (SARM), tanto en la curación clínica como en la supresión bacteriológica, es destacable que ambos parámetros de evolución fueron similares en los pacientes con infección por S. aureus sensible a meticilina (SASM), hecho que se ha intentado explicar por la mayor gravedad o las mayores tasas de heterorresistencia a la vancomicina que presentan las cepas de los pacientes infectados por SARM7,8. Por otro lado, analizando los datos con los criterios estadísticos de las guías CONSORT, en las infecciones por SARM el porcentaje de supresión microbiológica fue superior en el grupo de linezolid, pero los porcentajes de curación clínica fueron similares con ambos antibióticos17. Estos datos, unidos al hecho de que el estudio era abierto y la mayor incidencia de efectos secundarios en el grupo del linezolid (diarrea y trombocitopenia), no permiten concluir de una forma definitiva que linezolid sea superior a vancomicina en el tratamiento de estas infecciones. Además, en un estudio similar de infecciones por SARM de herida quirúrgica, aunque la eliminación microbiológica fue superior en el grupo del linezolid, las tasas de curación clínica fueron similares18.
En resumen, el linezolid puede ser una buena alternativa a la vancomicina en pacientes con insuficiencia renal para el tratamiento de IPTB producidas por SARM con CMI de dicho antibiótico elevadas. Por su buena biodisponibilidad oral, puede usarse como terapia secuencial o en infecciones asociadas a osteomielitis subyacente o afección pulmonar. Otras opciones con un perfil farmacoeconómico mejor, como cotrimoxazol combinado o no con rifampicina o clindamicina si el microorganismo es sensible, deberían considerarse antes del empleo del linezolid para la mayoría de estas infecciones.
La eficacia del linezolid parece similar a la de la vancomicina en un grupo reducido de pacientes con bacteriemia estafilocócica19, y en concreto en IPTB complicadas en relación con bacteriemias relacionadas con catéteres endovenosos20. Sin embargo, el hecho de tratarse de un agente bacteriostático y la observación de una mayor mortalidad en el grupo de pacientes con bacteriemia por bacterias gramnegativas o con sospecha de infección y cultivo negativo, hacen que tengamos que ser cautelosos en su utilización como tratamiento empírico de las bacteriemias. El linezolid podría ser una opción razonable una vez identificado que la bacteriemia está causada por microorganismos grampositivos.
NeumoníaEn la neumonía extrahospitalaria linezolid tiene una eficacia similar a la de los betalactámicos1, aunque se dispone de otras alternativas en el paciente alérgico a dichos antibióticos. En la agrupación de dos estudios sobre neumonía nosocomial, el linezolid no fue inferior a la vancomicina, ambos combinados con aztreonam, en eficacia clínica y eliminación microbiológica9,21. En un análisis posterior, en los que se evaluaron conjuntamente los datos de ambos estudios, se observó que en la neumonía por SARM el linezolid fue superior a la vancomicina, tanto en las tasas de curación clínica como en la eliminación microbiológica, y que el uso de linezolid fue un factor predictivo independiente de supervivencia21. Sin embargo, el diseño inicial de ambos estudios (de no inferioridad entre ambas modalidades de tratamiento), los sesgos debidos a la eliminación de los casos no valorables y la dudosa optimización de las concentraciones de vancomicina han restado potencia a las conclusiones de dicho estudio. Un estudio prospectivo reciente, realizado con la intención de confirmar o no la superioridad del linezolid sobre la vancomicina en la neumonía por SARM, tampoco es concluyente ya que, de los 149 pacientes con sospecha clínica, sólo fueron evaluables 42 casos y no se disponía de la CMI de la vancomicina22. En ese estudio, aunque las tasas de curación clínica (el 66,7 frente al 52,9%), eliminación bacteriológica (el 56,5 frente al 47,4%), supervivencia (el 86,7 frente al 70%), duración media de la ventilación (10,4 frente a 14,3 días), estancia en la unidad de cuidados intensivos (12,2 frente a 16,2 días) y duración de la hospitalización (18,8 frente a 20,1 días) fueron ligeramente superiores, en el grupo del linezolid las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Por lo tanto, y a falta de estudios más amplios, el linezolid y la vancomicina son opciones válidas para el tratamiento de la neumonía nosocomial producida por SARM. El linezolid sería una opción que considerar en pacientes con insuficiencia renal, riesgo elevado de nefrotoxicidad (edad avanzada, administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos, vasculopatía) o fracaso terapéutico con vancomicina (CMI de vancomicina >1,5 μg/ml) esperable o constatado.
Infecciones osteoarticularesLa actividad, que se mantiene cuando el microorganismo forma biopelículas como sucede en las infecciones osteoarticulares asociadas a implantes, su buena biodisponibildad oral y la difusión ósea hacen del linezolid una opción atractiva para el tratamiento de estas infecciones. Desafortunadamente, no existen trabajos comparativos que evalúen la eficacia del linezolid frente a otras alternativas terapéuticas. La eficacia general del linezolid, que en las distintas series se sitúa entre el 50 y el 80%, es difícil de analizar, ya que varían los porcentajes de pacientes con infección aguda o crónica, con o sin implantes protésicos y si éstos han sido retirados o no10. En la osteomielitis no asociada con implantes, la tasa de curación se sitúa entre el 76 y el 85%; en la relacionada con implantes, alrededor del 90% cuando se le retira (el 66,6% en nuestra experiencia24), y del 69% cuando éste se mantiene23. Sin embargo, cuando la infección es crónica y se mantiene el implante, las tasas de curación bajan al 43% en el estudio de Soriano et al23 y al 30% en nuestra experiencia24.
En las osteomielitis por microorganismos sensibles a la cloxacilina, el papel del linezolid es escaso, ya que habitualmente se dispone de otras alternativas terapéuticas (quinolonas fluoradas o cotrimoxazol más rifampicina o clindamicina) que son menos tóxicas y más económicas. Por lo tanto, el papel del linezolid se centraría en el tratamiento de pacientes con microorganismos grampositivos multirresistentes o con intolerancia a los antibióticos anteriormente mencionados. En un estudio reciente que revisa la eficacia de la vancomicina en el tratamiento de infecciones por SARM, se detectó un 46% de fracasos en los pacientes con osteomielitis25.
Infecciones del sistema nervioso centralSi bien el linezolid tiene una aceptable penetración en el líquido cefalorraquídeo, que supera a la concentración mínima bactericida en el líquido cefalorraquídeo contra los cocos grampositivos multiresistentes, y existen casos aislados, notas clínicas y series con un pequeño número de pacientes con meningitis causadas por estos patógenos con elevados porcentajes de curación, la limitada capacidad bactericida obliga a reservar el fármaco para situaciones en las que no se disponga de otras alternativas terapéuticas, como las infecciones por SARM o estafilococos coagulasa negativos, cuando no se pueda utilizar vancomicina intratecal, o en las raras infecciones causadas por enterococos resistentes a la vancomicina1.
Bacteriemia y endocarditisAunque el linezolid es bacteriostático, la experiencia acumulada en pacientes con bacteriemia permite su uso en pacientes con infecciones por grampositivos multirresistentes, cuando no se disponga de otras alternativas terapéuticas19,20 por intolerancia o resistencias a los antibióticos convencionales, entre las que se incluye las bacteriemias por SARM con CMI de vancomicina >1,5 μg/ml, dadas las elevadas tasas de fracaso observadas en varios estudios cuando se utiliza este antibiótico26,27. Su buena biodisponibilidad abre la posibilidad de su uso por vía oral como terapia secuencial. La reciente publicación de una mayor mortalidad en pacientes con bacteriemia de catéter causada por gramnegativos, infecciones mixtas o con cultivos negativos limita su uso como tratamiento empírico de este tipo de infecciones20.
La experiencia con el linezolid en la endocarditis es escasa y se basa en la publicación de casos aislados, mayoritariamente por microorganismos multirresistentes (SARM y enterococos resistentes a la vancomicina). En una revisión reciente de la literatura, en 33 casos evaluables de 56, la tasa de curación en los 18 casos causados por SARM fue del 56%28. Cabe mencionar que en todos los pacientes el fármaco se administró por fracaso o toxicidad relacionada con un tratamiento previo, que en un tercio de los casos fueron rifampicina, aminoglucósidos o ácido fusídico y que la frecuencia de efectos adversos no es despreciable. Por lo tanto, en esta indicación el linezolid ha de reservarse para casos seleccionados.
Otras indicacionesPor su actividad contra las micobacterias, el linezolid se ha utilizado como fármaco alternativo en infecciones de difícil tratamiento, con tasas de respuesta del 60%1. Sin embargo, la reciente descripción de la aparición de resistencias al fármaco y su elevada toxicidad en tratamientos prolongados son un motivo de preocupación. El linezolid se ha utilizado para eliminar la colonización nasal por S. aureus, aunque el efecto supresor parece transitorio.
El linezolid es uno de los pocos antibióticos con capacidad para penetrar en la cámara vítrea y, por lo tanto, una opción en el tratamiento de la endoftalmitis causada por microorganismos grampositivos, cuyo tratamiento convencional es la administración intraocular de vancomicina. Sin embargo, prácticamente no hay evidencia de su eficacia en la endoftalmitis, ya que la mayoría de los pacientes tratados con este antibiótico han recibido vancomicina por vía intraocular29.
El linezolid en formulación oral se ha utilizado como terapia secuencial tras glucopéptido en el tratamiento de infecciones por grampositivos, con lo que se reducen los riesgos de una cateterización y la estancia hospitalaria.
Efectos adversosLinezolid es un fármaco seguro, y la intolerancia gastrointestinal, la erupción cutánea y la cefalea son los efectos secundarios más comunes. Aunque inicialmente un 3–5% de los pacientes presentaban trombocitopenia, la aparición de anemia es más frecuente (el 43% en nuestra experiencia7), especialmente en pautas prolongadas y en pacientes de edad avanzada y/o con insuficiencia renal, por lo que se requiere de controles periódicos. La trombocitopenia y la anemia revierten al retirar el fármaco.
Aunque el linezolid es un inhibidor débil de la monoaminooxidasa, la aparición de hipertensión o un síndrome serotoninérgico (hiperpirexia y alteraciones de la función cognitiva) son excepcionales y se han observado cuando se administra con otros agentes serotoninérgicos1–4. Puede causar acidosis láctica, neuropatía periférica y neuritis óptica, especialmente en pacientes con tratamiento prolongado, e hiperpigmentación lingual (lingua villosa nigra), relacionada con sobrecrecimiento bacteriano por microorganismos cromogénicos. En el embarazo, el linezolid se ha clasificado como categoría C. No se aconseja su administración durante la lactancia.
GlucopéptidosLos glucopéptidos son unas moléculas de estructura compleja que actúan en la pared bacteriana inhibiendo la síntesis del peptidoglucano. Estos antimicrobianos se han considerado el tratamiento de elección de las infecciones por microorganismos grampositivos multirresistentes1.
A los fármacos clásicos, vancomicina y teicoplanina, se han añadido nuevos derivados semisintéticos, aún no comercializados en España, como telavancina, oritovancina y dalbavancina11, con un espectro de actividad similar pero más activos que vancomicina (aunque la dalbavancina no es activa contra enterococos Van A) y con una vida media más prolongada.
Farmacocinética1Los principales parámetros farmacocinéticos de los glucopéptidos se muestran en la tabla 2. La vancomicina no debe administrarse por vía intramuscular, ya que produce necrosis muscular.
Tabla 2. Farmacocinética de los glucopéptidos1,11
| Vancomicina | Teicoplanina | Dalbavancina | |
| Absorción oral | Mala | Mala | Mala |
| Máximo sérico (mg/l) vía i.v. | 20–50 | 20–>120 | 153–325 |
| Valle (mg/l) | 5–12 | 4–8 | – |
| Vida media (h) | 6–8 | >70 | >150 |
| Administración intramuscular | No | Sí | – |
| Unión a proteínas (%) | 30 | 90 | >95 |
| Eliminación renal (%) | 90 | 80 | 42 |
| Penetración en tejidos | Buena | Buena | Buena |
| Penetración en LCR | Mala | Mala | ? |
| Penetración ósea (%) | 15–20 | 15–20 | ? |
| Eliminación fecal (vía i.v.) | Mala | Mala | ? |
i.v.: intravenosa; LCR: líquido cefalorraquídeo.
La vancomicina y la teicoplanina se eliminan por vía renal, por lo que deberá ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que ambos fármacos no se dializan, no es necesario administrar dosis suplementarias. No se requiere ajustar la dosis de dalbavancina en la insuficiencia renal. Los glucopéptidos no interaccionan con fármacos metabolizados por la vía del citocromo P450.
La escasa penetración en el sistema nervioso central (SNC) limita su uso para el tratamiento de la meningitis, por lo que en caso de necesidad ha de administrarse la vancomicina por vía intratecal. Aunque el porcentaje de penetración en hueso es similar en ambos glucopéptidos (15–20%), la concentración de teicoplanina en hueso es más elevada, ya que sus valores séricos son superiores.
La eliminación fecal de los glucopéptidos cuando se administran por vía parenteral es escasa, por lo que en la diarrea por Clostridium difficile es preferible su administración por vía oral.
Espectro de actividad1Los glucopéptidos son activos contra cocos y bacilos grampositivos, incluidos algunos anaerobios. Contra S. aureus la actividad de vancomicina y la de teicoplanina son similares e incluyen SARM. La teicoplanina es menos activa que la vancomicina contra algunos estafilococos coagulasa negativos, pero más activa contra los estreptococos.
Entre los aislados de S. aureus hay diversos grados de resistencia o sensibilidad disminuida a la vancomicina30: a) resistentes (CMI=16 μg/ml); b) intermedios (CMI entre 4 y 8 μg/ml); c) heterorresistentes (CMI entre 2 y 8 μg/ml); d) CMI en el límite superior del intervalo de sensibilidad (CMI de 1,5 o 2 μg/ml), y e) cepas con tolerancia a la actividad bactericida de la vancomicina. Cuando la CMI es >1 μg/ml con las dosis convencionales de vancomicina (1 g/12 h), se ha observado que no se alcanzaría el parámetro farmacodinámico que predice la eficacia de la vancomicina, es decir, una relación ABC/CMI >345 mg/h/l30. Por otro lado, en los últimos años se ha demostrado una elevada tasa de fracasos terapéuticos con vancomicina en cepas con CMI intermedias y también una reducción en la eficacia de la vancomicina en cepas con CMI de 1,5 μg/ml, y especialmente cuando ésta es de 2 μg/ml26,27,30–32. Además, en pacientes con bacteriemia por SARM, una CMI de 2 μg/ml fue un factor independiente de mortalidad cuando el paciente era tratado con vancomicina27. Por lo tanto, en la actualidad se recomienda determinar la CMI de vancomicina y considerar tratamiento posiblemente subóptimo cuando el valor es>1 μg/ml30. Para la determinación de la CMI de vancomicina se han detectado discrepancias muy relevantes entre los resultados obtenidos por las técnicas de ε-test y de microdilución en caldo, por lo que en un documento de consenso reciente se ha recomendado utilizar como método de referencia el de microdilución en caldo por su mayor estandarización30.
La descripción de Enterococcus faecium resistente a glucopéptidos y SARM intermedios o resistentes a la vancomicina y la reciente observación de elevadas tasas de fracasos contra infecciones por S. aureus con CMI>1,5 μg/ml a la vancomicina tratadas con este antibiótico harán replantear si los glucopéptidos siguen siendo el tratamiento de elección de las infecciones causadas por grampositivos multirresistentes.
Los glucopéptidos son activos contra L. monocytogenes, Bacillus spp., corinebacterias, algunos actinomicetos y bacterias anaerobias (Clostridium spp., entre ellos C. difficile, y Peptostreptococcus spp.).
Indicaciones clínicas y dosificaciónLos glucopéptidos deberían ser antibióticos de uso restringido, y sus principales indicaciones serian:
- Tratamiento de las infecciones graves (en general bacteriémicas) causadas por microorganismos grampositivos resistentes a los betalactámicos (SARM, estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina, entre otros) o en pacientes alérgicos a los betalactámicos. Ha de recordarse que en la endocarditis por SASM la respuesta a los betalactámicos es superior que a vancomicina, por lo que puede utilizarse cefazolina si la alergia a dichos antibióticos no es grave.
- La detección de una CMI a la vancomicina >4 μg/ml hace necesario utilizar otro antibiótico. En los pacientes con infecciones causadas por cepas con una CMI en el límite superior del intervalo de sensibilidad (CMI de 1,5 o 2 μg/ml), si la evolución clínica es favorable, los hemocultivos de control son negativos y ha podido solucionarse el foco de la bacteremia (p. ej., retirada del catéter), podría continuarse con la misma dosis de vancomicina30. En los casos en que es difícil solucionar el foco de la sepsis (osteomielitis) o hay fiebre o bacteriemia persistente, se ha de considerar una modificación terapéutica30, bien optimizando la dosis de vancomicina aumentando la dosis hasta conseguir un valle > 15 μg/ml, lo cual aumentaría el cociente del ABC/CMI por encima de 600 μg/h/l y teóricamente la eficacia —aunque en un estudio reciente ésta seguía siendo inferior a la observada en infecciones con CMI≤1 μg/ml33—, pero la mayor toxicidad renal observada con esta posología hace recomendable considerar otras alternativas34; bien agregando otro antibiótico, como rifampicina o gentamicina, cuya actividad es sinérgica. Se desconoce la utilidad de esta combinación, excepto en la endocarditis, en la que no se ha observado beneficio clínico. También puede considerarse un antibiótico alternativo, básicamente daptomicina o linezolid, ya que en un estudio clásico cotrimoxazol era inferior a vancomicina en la bacteriemia estafilocócica35.
- Colitis seudomembranosa por C. difficile: por vía oral es el fármaco de elección en las formas graves, sin megacolon tóxico asociado, ya que por vía endovenosa no se secreta en la luz intestinal y por vía oral no alcanzaría el lugar de acción.
- Profilaxis de endocarditis en pacientes alérgicos a los betalactámicos y de implantación de materiales protésicos (si la incidencia de infecciones por SARM es elevada).
- Endocarditis. Aunque los glucopéptidos se han considerado los fármacos de elección para las infecciones por estafilococos resistentes a la meticilina, se debe realizar una serie de consideraciones. En la endocarditis por SARM las tasas de respuesta no son idóneas, ya que la vancomicina tiene un efecto bactericida lento y penetra mal en las vegetaciones cardíacas. Con frecuencia se ha utilizado combinada con aminoglucósidos y/o rifampicina, especialmente en la relacionada con válvulas protésicas, aunque se desconoce la eficacia real de esta combinación30 y si es superior a linezolid o daptomicina u otras combinaciones. En esta indicación vancomicina es superior a la teicoplanina. En la endocarditis por estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina, la combinación de vancomicina con aminoglucósidos y rifampicina se ha considerado el tratamiento de elección.
- En las infecciones del SNC causadas por grampositivos resistentes, debido a la mala penetración de los glucopéptidos, deberían considerarse otras alternativas terapéuticas como cotrimoxazol o linezolid, o administrar la vancomicina por vía intratecal.
- En las infecciones osteoarticulares, la teicoplanina sería preferible por su menor toxicidad, la posibilidad de utilizar la vía intramuscular y la vida media más prolongada (una sola aplicación al día)10. El cotrimoxazol combinado con rifampicina, linezolid o clindamicina, dada la buena difusión ósea de estos fármacos, probablemente sea la terapia de elección si el agente causal es sensible a ellos. En las infecciones estafilocócicas causadas por especies sensibles, la combinación de quinolonas y rifampcina es la pauta más utilizada.
- En las IPTB por SARM, el papel de los glucopéptidos es escaso si el paciente no presenta bacteriemia asociada, ya que se dispone de otras alternativas terapéuticas. El cotrimoxazol ha mostrado su utilidad y podría ser de elección en cepas sensibles7. La clindamicina sería una buena alternativa, especialmente en las infecciones por SARM extrahospitalarias, ya que a menudo estas cepas son sensibles7. Linezolid, por su posología oral, podría ser utilizado como terapia secuencial tras glucopéptido.
La dosis habitual de vancomicina es de 15 mg/kg cada 12 h endovenosa, que se administrará durante un mínimo de 1 h para evitar el síndrome histaminérgico denominado «del hombre rojo». La dosis ha de ajustarse en el paciente con insuficiencia renal y no se requiere una dosis después de la diálisis. Aunque en el paciente en hemodiálisis se aconsejó inicialmente una dosis de 1 g semanal cuando se utilizan membranas de alto flujo o sistemas de hemodiafiltración continua, en la actualidad se aconseja monitorizar la concentración cada 3 días tras la administración de la última dosis.
Dado el estrecho margen terapéutico respecto a la toxicidad, se aconseja determinar la concentración de vancomicina en los pacientes con insuficiencia renal o con riesgo de contraerla (ancianos, pacientes críticos, con anasarca o con insuficiencia hepática), en obesos y siempre que se utilicen dosis elevadas. También se recomienda determinarla en los niños y los grandes quemados, ya que el aclaramiento del antibiótico es superior1.
La dosis de vancomicina por vía intratecal es de 10–20 mg/día y en los pacientes con colitis por C. difficile la dosis oral es de 125–500 mg/6 h.
La teicoplanina puede administrarse por vía intravenosa o intramuscular, lo cual posibilita el tratamiento en régimen ambulatorio. La dosis habitual es de 6 mg/kg de peso cada 12 h las primeras 3 dosis y después 6 mg/kg/24 h. En infecciones cutáneas y urinarias, la dosis puede reducirse a 3 mg/kg/día. En infecciones graves o de difícil tratamiento (osteomielitis), se aconsejan 10–12 mg/kg/día y en la endocarditis, hasta 20 mg/kg/día.
La oritovancina y la telavancina no están comercializadas en nuestro país y no se considera que puedan aportar una ventaja significativa sobre la teicoplanina. La dalbavancina es un nuevo lipoglucopéptido de espectro similar pero más activo que la vancomicina. Tiene un perfil farmacocinético que permite su administración intravenosa en dosis única semanal (1 g inicial y 0,5 g al cabo de 1 semana). En el tratamiento de las IPTB de origen estafilocócico y estreptocócico4,12,29 su eficacia es similar a la de los betalactámicos; en las IPTB por SARM su eficacia es similar a la del linezolid (el 90% frente al 91%) pero superior a la de vancomicina12,36. Por su facilidad posológica, es posible que pueda ser una opción terapéutica en régimen ambulatorio para casos seleccionados de IPTB causadas por microorganismos multirresistentes. En un ensayo clínico multicéntrico, abierto y aleatorizado de sepsis por catéter, la eficacia clínica de la dalbavancina fue superior a la de 14 días de vancomicina (el 87 frente al 50%)12,29. La confirmación de estos resultados podrían situar a la dalbavancina como una alternativa para el tratamiento ambulatorio de algunos pacientes con estas infecciones. No se requiere ajustar la dosis de dalbavancina en pacientes con insuficiencia renal.
Efectos adversosLa infusión rápida de vancomicina (menos de 60 min) puede dar lugar al denominado «síndrome del hombre rojo» (prurito y eritema, acompañado ocasionalmente de hipotensión y excepcionalmente de parada cardíaca), que se ha relacionado con la liberación de histamina de los basófilos y puede evitarse enlenteciendo la perfusión y administrando un antihistamínico1. La aparición de flebitis es frecuente (10%) si se administra el fármaco por una vía periférica. La nefrotoxicidad es en la actualidad menos frecuente tras la introducción de preparados más purificados y la determinación de la concentración sérica del fármaco, y se incrementa en tratamientos prolongados, si la concentración valle es >10 μg/ml, en ancianos y/o en pacientes que reciben concomitantemente otros fármacos nefrotóxicos (anfotericina B, aminoglucósidos, ciclosporina, etc.)1. La ototoxicidad actualmente es excepcional y se ha relacionado con Cmáx >50 μg/ml. La vancomicina puede producir trombocitopenia y/o neutropenia generalmente reversibles tras la retirada del fármaco.
La teicoplanina tiene menos efectos secundarios que la vancomicina. La flebitis es poco frecuente y el síndrome del hombre rojo, la ototoxicidad y la nefrotoxicidad son excepcionales. También puede producir neutropenia y/o trombocitopenia reversibles al retirar el antibiótico. No es infrecuente que pueda causar fiebre, cuya incidencia es del 2% con dosis bajas (3 mg/kg de peso) y hasta del 8% si se administran dosis de 20 mg/kg de peso.
Los efectos secundarios de la dalbavancina son escasos, la mayoría gastrointestinales y generalmente leves o moderados. No hay evidencia de que cause insuficiencia renal ni hepática29.
Los glucopéptidos pertenecen a la categoría C y, por lo tanto, debería evitarse su uso en el embarazo.
Lipopéptidos cíclicosLos lipopéptidos cíclicos son una nueva clase de antimicrobianos que se desarrollaron durante la década de los años setenta, aunque no se llegó a usarlos en humanos, como una alternativa potencialmente de mayores actividad y seguridad que los glucopéptidos para el tratamiento de infecciones producidas por bacterias sensibles. Hasta ahora, el único agente aprobado para su uso en humanos es la daptomicina. Este antibiótico, rápidamente bactericida, posee un potente efecto contra una amplia variedad de bacterias grampositivas. Actúa penetrando en la pared celular bacteriana, mediante la presencia de iones calcio en el medio, con la consiguiente formación de poros, pérdida del potencial eléctrico de membrana e inhibición de la síntesis de peptidoglucano. La salida de iones del espacio intracelular bacteriano produce una rápida muerte celular37.
En diferentes ensayos clínicos se ha evaluado la eficacia de este antibiótico contra una variedad de infecciones locales y sistémicas producidas por bacterias grampositivas, incluidas las resistentes a los betalactámicos. La actividad clínica y su perfil de seguridad convierten a la daptomicina en una buena opción terapéutica para este tipo de infecciones.
FarmacocinéticaLa daptomicina tiene un modelo farmacocinético plasmático de tipo bicompartimental, con una eliminación de primer orden. La farmacocinética de la daptomicina, administrada por vía intravenosa, generalmente es de tipo lineal e independiente de la dosis diaria única o múltiple (con unos límites de entre 0,5 y 12 mg/kg de peso). En la tabla 3 se especifican los parámetros farmacocinéticos más relevantes de la daptomicina a las dosis actualmente recomendadas para su uso clínico en humanos38. La daptomicina, según su volumen de distribución, tiene una distribución predominantemente extracelular (plasma y fluido intersticial) y una intensa unión, reversible y no dependiente de la concentración, a las proteínas plasmáticas. La distribución de la daptomicina se produce sobre todo hacia órganos bien vascularizados, y la penetración en los tejidos o líquidos inflamatorios es cercana al 70% de la concentración plasmática. La fase de distribución del fármaco es de unas 4–6 h38,39. La daptomicina interacciona con el surfactante pulmonar, ocasionando una inhibición de su actividad antibacteriana, por lo que no se recomienda su uso como monoterapia de la neumonía producida por patógenos sensibles al fármaco37–39.
Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos de la daptomicina administrada a diferentes dosis en voluntarios sanos
| Dosis (mg/kg) | 4 | 6 | 8 |
| Cmáx (mg/l) | 57,8 | 98,6 | 133 |
| Tmáx | 0,8 | 0,5 | 0,5 |
| ABC0–24 (mg×h/l) | 494 | 747 | 1.130 |
| t1/2 (h) | 8,1 | 8,9 | 9 |
| V (l/kg) | 0,096 | 0,104 | 0,092 |
| CLT (ml/h/kg) | 8,3 | 8,1 | 7,2 |
| CLR (ml/h/kg) | 4,8 | 4,4 | 3,7 |
| Ae24 (%) | 53 | 47,4 | 52,1 |
ABC 0–24: área bajo la curva de la concentración plasmática respecto al tiempo desde el momento 0 a las 24 h en la fase de estado; Ae 24: porcentaje de daptomicina sin modificaciones recuperada en orina después de 24 h de administrada la primera dosis; CLR: aclaramiento renal; CLT: aclaramiento sistémico; C máx: concentración máxima plasmática; t 1/2: vida media de eliminación terminal; T máx: tiempo en alcanzar la concentración máxima; V: volumen de distribución.
La daptomicina tiene poca capacidad para cruzar las membranas celulares, incluidas las eritrocitarias o la barrera hematoencefálica de sujetos sanos, debido a su elevado tamaño molecular (fig. 2) y su intensa unión a las proteínas plasmáticas. Sin embargo, en el modelo experimental en conejos de meningitis neumocócica, se ha comprobado una penetración a través de las meninges inflamadas de alrededor de un 6% respecto a la concentración en plasma, suficiente para obtener la esterilización del líquido cefalorraquídeo en este modelo de infección40–42.
Figura 2. Estructura química de la daptomicina.
La daptomicina probablemente carece de metabolismo sistémico y, por ello, no tiene ninguna relación con la actividad del citocromo P450. La eliminación del fármaco es renal, y se recupera en orina hasta un 60% del antibiótico en su forma activa. La vida media de eliminación no varía con la dosis administrada. La función renal tiene una relevancia importante en los parámetros farmacocinéticos. El aclaramiento plasmático y la curva del área bajo la concentración respecto al tiempo, desde cero al infinito, se modifican de forma sustancial en pacientes con insuficiencia renal grave o en programa de hemodiálisis, por lo que en estas situaciones se aconseja un incremento del intervalo de dosificación hasta las 48 h38. Otras situaciones, como la edad, el sexo, la obesidad mórbida o la insuficiencia hepática, no condicionan alteraciones valorables de la farmacocinética de la daptomicina37.
La ausencia de metabolismo hepático hace que la daptomicina no interaccione con ningún fármaco que precise del sistema del citocromo P450. La utilización simultánea de fármacos que puedan alterar la filtración glomerular (como los antiinflamatorios no esteroideos o los inhibidores de la ciclooxigenasa 2) puede condicionar un aumento de la concentración plasmática de daptomicina, aunque su relevancia clínica seguramente es escasa. La interacción entre la simvastatina y la daptomicina no está demostrada, aunque parece razonable la monitorización estrecha de la concentración plasmática de creatincinasa cuando se administran ambos fármacos37–39.
Espectro de actividad y características farmacodinámicasLa daptomicina tiene un amplio espectro de actividad contra bacterias grampositivas, pero carece de actividad contra las bacterias gramnegativas. La detección de su actividad in vitro requiere que en el medio haya una concentración de calcio de 50 μg/ml43–45.
La daptomicina posee una actividad rápidamente bactericida contra la mayoría de las bacterias grampositivas, con independencia de su espectro de sensibilidad a otros antimicrobianos. En estudios recientes de aislados clínicos procedentes de diferentes continentes46–48, se ha observado que todas las cepas de S. aureus fueron inhibidas con una CMI de daptomicina ≤1 μg/ml (sensibilidad del 100%), con CMI50 de 0,25 μg/ml y CMI90 de 0,5 μg/ml. Los correspondientes valores de CMI50 y CMI90 fueron casi idénticos en las cepas sensibles a los betalactámicos que en las resistentes a ellos. La actividad de daptomicina contra especies coagulasa negativas de estafilococos es similar a la observada contra S. aureus (tabla 4). La daptomicina muestra una intensa y rápida actividad bactericida tanto en las fases de crecimiento exponencial de S. aureus como en las estacionarias, característica que podría ser de utilidad para el tratamiento de determinadas infecciones, como la endocarditis infecciosa49. De igual manera, la actividad bactericida del fármaco contra S. aureus no parece afectarse por el denominado efecto inóculo en un modelo in vitro de simulación farmacodinámica de vegetaciones endocárdicas50.
Tabla 4. Actividad in vitro de la daptomicina contra aislados clínicos recientes procedentes de diferentes países europeos46
| Valor de la CMI a la daptomicina (μg/ml) | ||||
| Organismo (número de aislados) | 50% | 90% | Intervalo | Sensibilidad (%) |
| Staphylococcus aureus | ||||
| Sensible a la cloxacilina (1.946) | 0,25 | 0,5 | ≤0,06–1 | 100 |
| Resistente a la cloxacilina (800) | 0,25 | 0,5 | ≤0,06–1 | 100 |
| Estafilococos coagulasa negativos | ||||
| Sensibles a la cloxacilina (268) | 0,25 | 0,5 | ≤0,06–4 | 99,6 |
| Resistentes a la cloxacilina (673) | 0,25 | 0,5 | ≤0,06–1 | 100 |
| Enterococcus faecalis | ||||
| Sensibles a la vancomicina (640) | 0,5 | 1 | ≤0,06–2 | 100 |
| Resistentes a la vancomicina (6) | 0,5 | – | 0,25–1 | 100 |
| Enterococcus faecium | ||||
| Sensibles a la vancomicina (252) | 2 | 4 | 0,12–4 | 100 |
| Resistentes a la vancomicina (55) | 2 | 4 | 0,5–4 | 100 |
CMI: concentración mínima inhibitoria.
La actividad de daptomicina contra diferentes especies de enterococos, sensibles y resistentes a los glucopéptidos, es excelente. En la tabla 4 se puede apreciar los valores de CMI50 y CMI90 para un número importante de aislados recientes de países europeos46. La daptomicina muestra una intensa actividad in vitro contra neumococos y otras especies de estreptococos, tanto del grupo viridans como betahemolíticos, con una CMI90 que en ningún caso supera el valor de 1 μg/ml y una sensibilidad del 100%39. Otros patógenos grampositivos aerobios menos frecuentes, como Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, Corynebacterium spp., Abiotrophia/Granulicatella sp., Rothia mucilaginosus y Gemella morbillorum, también muestran sensibilidad a daptomicina, con unos valores de CMI que oscilan entre ≤0,125 y 2 μg/ml51. La daptomicina también es activa in vitro contra determinadas bacterias anaerobias grampositivas como Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Peptostreptococcus spp., Eubacterium spp., Propionibacterium spp., Leuconostoc spp., Finegoldia magna y Pediococcus spp.52.
La daptomicina muestra una rápida actividad bactericida, dependiente de la concentración, contra las bacterias grampositivas. Para S. aureus (incluidas las cepas resistentes a cloxacilina) la daptomicina, a concentraciones de 2 a 4 veces la CMI, obtiene una reducción >3 log10 de organismos viables al cabo de 1 h53. La daptomicina posee un efecto antibiótico prolongado, también dependiente de la dosis, contra Enterococcus faecalis (de 0,6 a 6,7 h) y a S. aureus (de 1 a 6,3 h) en presencia de concentraciones fisiológicas de calcio libre54. Recientemente se ha comprobado que este fármaco tiene buena eficacia contra las variantes pequeñas de colonias de S. aureus, tanto extracelular como intracelular (en este caso combinado con gentamicina o rifampicina)55. Esta característica permite valorar su utilización para el tratamiento de determinadas infecciones como la osteomielitis, la endocarditis y las relacionadas con los materiales protésicos o la fibrosis quística.
La daptomicina produce una marcada reducción de la producción in vitro de biopelículas, tanto en S. aureus como en S. epidermidis56. Asimismo se ha comprobado una excelente y rápida actividad in vitro sobre catéteres57 o diferentes materiales protésicos vasculares58. Estos hallazgos in vitro concuerdan con la excelente eficacia de la daptomicina, comparada con la vancomicina, en el modelo experimental de endocarditis causada por S. aureus (resistentes a meticilina y heterorresistentes o resistentes a glucopéptidos)59.
El parámetro farmacodinámico que se correlaciona de manera más precisa con la eficacia de la daptomicina es la relación entre el ABC de la concentración plasmática y la CMI del microorganismo (ABC:CMI). Cuando el resultado de este cociente supera el valor de 400 se obtiene un efecto bactericida contra S. aureus. A las dosis habituales en la práctica clínica (4–6 mg/kg/día) la probabilidad de superar esta cifra es cercana al 100% para aislados con una CMI que no sea >1 μg/ml39.
La resistencia a la daptomicina es excepcional, aunque se han descrito fracasos terapéuticos en determinados pacientes con detección de aumentos de la CMI del microorganismo causal60. Aunque el mecanismo preciso de la resistencia es desconocido, en el modelo in vitro de mutagénesis química se ha comprobado el aumento de los valores de CMI tras la exposición de cepas de S. aureus a concentraciones subinhibitorias de daptomicina o vancomicina. La obtención de un cociente ABC:CMI ≥200 parece relacionarse con una prevención de la aparición de mutantes resistentes a la daptomicina61. Los cambios morfológicos de la pared celular que podría presentar S. aureus tras la exposición prolongada a la vancomicina, y que se relacionarían con un aumento de la CMI de dicho antibiótico, podrían justificar también la menor sensibilidad a la daptomicina, a pesar de que hasta la fecha el significado de este fenómeno sigue siendo incierto62.
Indicaciones clínicas y dosificaciónInfecciones de piel y tejidos blandosLa daptomicina a dosis de 4 mg/kg de peso durante 7–14 días ha sido comparada, en dos estudios internacionales de fase III aleatorizados y ciegos para los investigadores, con el tratamiento estándar de este tipo de infecciones (vancomicina o penicilinas resistentes a las penicilinasas). La agrupación de los dos ensayos proporcionó 1.092 pacientes con diversos tipos de infecciones, de las que las más comunes eran las de herida operatoria (44%), los abscesos (24%) o las úlceras infectadas (25%). La etiología de estas infecciones fue SASM en el 52% de los casos, SARM en el 10% y Streptococcus pyogenes en el 22%. Las frecuencias de curación en el grupo de pacientes tratados con daptomicina (el 71,5, el 83,4 y el 84,7%) no mostraron diferencias estadísticamente significativas con las observadas en los pacientes del grupo comparador (el 71,1, el 84,2 y el 85,9%), en las diferentes modalidades de análisis de eficacia (por intención de tratamiento, de pacientes clínicamente evaluables o microbiológicamente evaluables)63. La respuesta clínica fue más rápida en los pacientes tratados con daptomicina. Posteriormente, se han realizado diversos subanálisis de estos ensayos en los que se han comprobado resultados similares en pacientes con úlceras diabéticas infectadas o en aquellos con alguna comorbilidad64,65.
En el registro CORE correspondiente a 2004 y 2005, se ha incluido a alrededor de 1.000 pacientes66, de los que más del 50% tenían una infección por SARM. Los pacientes recibieron una dosis algo superior a 4 mg/kg de peso durante un periodo de 10 a 14 días. Las frecuencias de curación son superiores al 80%, con independencia de la sensibilidad a la meticilina de la cepa de S. aureus causante del proceso infeccioso.
En resumen, de la experiencia clínica publicada puede asumirse que la daptomicina es una opción equivalente a la terapia estándar para el tratamiento de una amplia variedad de infecciones de piel y tejidos blandos, tanto complicadas como no complicadas, producidas por bacterias grampositivas sensibles a este antibiótico. La dosificación del fármaco ha de ser >4 mg/kg de peso en casos de síndrome séptico, infección rápidamente progresiva (incluida la fascitis necrosante), bacteriemia o sospecha de afección del tejido óseo67. En determinados pacientes, la pauta terapéutica puede administrarse total o parcialmente en régimen ambulatorio.
Bacteriemia y endocarditisLa daptomicina posee una rápida e intensa actividad bactericida contra estafilococos y enterococos53,68, por lo que es un excelente fármaco para su inclusión en el tratamiento de las infecciones graves con bacteriemia acompañante. En un modelo experimental murino de bacteriemia causada por S. aureus, la daptomicina mostró una eficacia similar a la de vancomicina utilizando dos dosis diferentes de ambos antibióticos69.
Recientemente se han publicado los resultados de un amplio estudio abierto, controlado y aleatorizado en el que se comparó la eficacia de la daptomicina administrada a dosis de 6 mg/kg/día, frente al tratamiento estándar asociado a la gentamicina en la bacteriemia por S. aureus70. Se incluyó a 235 pacientes evaluables, de los que 182 tenían una bacteriemia complicada o no complicada. El 48% de los pacientes del grupo de la daptomicina cumplieron criterios de curación, comparado con el 43% del grupo con terapia estándar más gentamicina (diferencias no significativas) a las 6 semanas de finalizar el tratamiento antibiótico. Aunque los pacientes con bacteriemia por SARM tratados con daptomicina mostraron una tasa superior de curación clínica, esta diferencia no alcanzó valores estadísticamente significativos. Las diferencias en la evolución fueron mínimas en el tratamiento de bacteriemias por cepas sensibles a la cloxacilina. Las causas de los fracasos terapéuticos fueron similares en ambos grupos de tratamiento, aunque destaca que el tratamiento estándar tuvo una cifra superior de efectos adversos, especialmente insuficiencia renal. La toxicidad por daptomicina fue escasa, aunque se observó un significativo incremento de la cifra de creatincinasa (el 6,7 frente al 0,9% en los comparadores) que obligó a su retirada únicamente en 3 de los 120 pacientes incluidos. Los porcentajes de fracasos clínicos y/o microbiológicos fueron similares, aunque se ha de señalar que en seis cepas de S. aureus (cinco con CMI de daptomicina basal de 0,25 μg/ml y una de 0,5 μg/ml) de pacientes con fracaso microbiológico se observaron aumentos de la CMI de daptomicina de 2 y 4 μg/ml, respectivamente.
A pesar de la existencia de importantes limitaciones, derivadas en gran parte de la rigidez metodológica del ensayo clínico, los resultados de ese estudio demuestran claramente que la eficacia de la daptomicina es similar a la del tratamiento estándar de la bacteriemia por S. aureus y que, por lo tanto, puede ser considerada una terapia de primera elección en determinados pacientes. Además hay múltiples casos publicados y pequeñas series de pacientes con bacteriemia por grampositivos en los que se comprueba la eficacia de la daptomicina para este tipo de infecciones71.
En el registro CORE 2004 se incluyó a 126 pacientes con bacteriemias (producidas fundamentalmente por SARM, enterococos resistentes a los glucopéptidos y ECN de estafilococos) tratadas con daptomicina, durante un promedio de 12,5 días, con una tasa de respuesta cercana al 90% de los pacientes evaluables72.
La eficacia de la daptomicina para el tratamiento de la endocarditis infecciosa por S. aureus, causada tanto por cepas sensibles como por resistentes a la cloxacilina, ha sido evaluada en diferentes estudios de modelos experimentales en ratas y conejos73–78. En todos ellos, la administración de daptomicina obtuvo una reducción significativa del número de colonias bacterianas en las vegetaciones aórticas, en comparación con los animales no tratados.
En el estudio reciente de Fowler et al70 sobre la eficacia de la daptomicina para el tratamiento de la bacteriemia por S. aureus, se incluyó a 55 pacientes con el diagnóstico final de endocarditis infecciosa definida (35 de ellas afectando a las válvulas derechas y 18 a las izquierdas). SARM causaba alrededor de un tercio de los casos. La eficacia de la daptomicina a los 42 días de finalizado el tratamiento antibiótico para el tratamiento de la endocarditis derecha por S. aureus fue del 42%, idéntica a la obtenida con el tratamiento convencional comparador con vancomicina o cloxacilina, combinadas con gentamicina en ambos casos. La eficacia en la endocarditis izquierda también fue similar, aunque se incluyó un número muy reducido de pacientes y, por ello, no es posible obtener conclusiones al respecto. El tratamiento con daptomicina sola o con vancomicina y gentamicina combinadas fue ineficaz para el tratamiento de la endocarditis izquierda por SARM79.
En los datos publicados del registro CORE 2004 la daptomicina mostró una tasa de respuesta favorable superior al 60% en un total de 38 pacientes con endocarditis izquierda, derecha o mixta causada por fundamentalmente por SARM o enterococos resistentes a vancomicina. En casi la mitad de los casos la daptomicina se administró a dosis >6 mg/kg de peso80.
La experiencia clínica publicada sobre el tratamiento de las bacteriemias o las endocarditis, tanto en ensayo clínico como en estudios observacionales, permite considerar a la daptomicina como una excelente opción para el tratamiento de estas infecciones cuando las causan patógenos sensibles a ella. La administración de dosis >6 mg/kg de peso en determinadas circunstancias puede contribuir a aumentar las tasas de curación, con un perfil de seguridad aceptable30,81,82.
Infecciones óseas y articularesLa experiencia clínica publicada sobre el uso de daptomicina para el tratamiento de las infecciones óseas y articulares es escasa. En el registro CORE se ha evaluado su eficacia en 67 pacientes con osteomielitis y en 31 con artritis tratados con dosis variables de daptomicina durante alrededor de 4 semanas. Las frecuencias de curación o mejoría superan el 80%, aunque se ha de señalar que la mayoría de los pacientes analizados habían recibido previamente otros antimicrobianos. Los fracasos terapéuticos se han relacionado con desbridamiento inadecuado (en las formas crónicas de la osteomielitis), la administración de dosis <6 mg/kg de peso y la duración del tratamiento <4 semanas83,84.
En un subanálisis del ensayo clínico de eficacia de la daptomicina para la bacteriemia por S. aureus70 se ha evaluado la actividad del fármaco en 32 pacientes con diversas infecciones osteoarticulares (la mayoría artritis séptica u osteomielitis vertebral). La eficacia general fue superior al 60%, y los mejores resultados se obtuvieron cuando había una terapéutica quirúrgica asociada. En 2 pacientes se detectó un aumento de la CMI de la daptomicina contra S. aureus85.
En 12 pacientes con infecciones de prótesis articulares causadas por grampositivos se ha analizado prospectivamente la eficacia de la daptomicina administrada durante 6 semanas. La tasa de curación, después de un seguimiento prolongado, fue del 50%, y se observó que la mayoría de los fracasos estaban relacionados con el mantenimiento del material protésico o con la infección por SARM86.
Se podría concluir que para esta indicación la daptomicina, a dosis de al menos 6 mg/kg de peso, podría ser una opción adecuada para su tratamiento, siempre que se administre durante no menos de 4–6 semanas, se evalúe siempre la procedencia de realizar un desbridamiento adecuado o una retirada del material protésico cuando esté indicado y se mantenga un nivel de atención importante a la aparición de disminuciones de la sensibilidad antimicrobiana en las cepas de S. aureus causales87.
Futuras indicacionesActualmente se está realizando un número relevante de ensayos clínicos para evaluar la eficacia de la daptomicina en nuevas indicaciones ( http://www.clinicaltrials.gov ). Entre ellos, los de mayor interés incluyen a pacientes con endocarditis enterocócica o neutropénicos con episodios febriles asociados, situaciones ambas que podrían beneficiarse de la intensa y rápida acción bactericida del fármaco. Por último, están en marcha ensayos clínicos aleatorizados para valorar la eficacia en pacientes con bacteriemia relacionada con catéteres vasculares y en infecciones ortopédicas causadas por SARM, así como ensayos de seguridad de dosis de hasta 12 mg/kg de peso88.
Efectos adversosAunque en los diferentes ensayos clínicos se ha documentado una serie de efectos secundarios a la administración de daptomicina, como anemia leve, constipación, diarrea, naúseas y vomitos, reacciones en el punto de inyección y cefalea, la mayoría de ellos son de escasa relevancia y sólo excepcionalmente obligan a la interrupción del tratamiento. El efecto adverso de mayor importancia, a pesar de su infrecuencia, afecta al tejido muscular esquelético y se puede poner en evidencia por el aumento de los valores de creatincinasa, dolor o debilidad muscular. En circunstancias excepcionales, si no se detecta y se interrumpe la administración del fármaco, puede producirse miositis y rabdomiólisis. El mecanismo de la afección muscular es desconocido. Es recomendable la práctica de una determinación sanguínea de los valores de creatincinasa antes de iniciar el tratamiento y control semanal. La daptomicina ha de suspenderse en casos de aparición de signos de miopatia no explicada y valores de creatincinasa > 1.000 UI/l o, en casos de elevaciones importantes de la creatincinasa (superiores a 5 o 10 veces los valores basales) aun en ausencia de síntomas musculares relevantes. Es conveniente evitar el uso concomitante con otros fármacos que pudieran incrementar el efecto tóxico en los músculos, como inhibidores de la HMG-CoA reductasa, ciclosporina o fluoroquinolonas37,39. La administración de dosis elevadas del fármaco, hasta 12 mg/kg de peso, no comporta más riesgo de toxicidad, tanto en voluntarios sanos81 como en pacientes89.
Autor para correspondencia.
Carlos Pigrau
Dirección: cpigrau@vhebron.net
