¿Qué estamos aprendiendo de Staphylococcus saprophyticus?

Introducción

Staphylococcus saprophyticus es una causa frecuente de infección del tracto urinario en mujeres, por lo que es necesario conocer su epidemiología y sensibilidad antibiótica.

Métodos

Estudio longitudinal retrospectivo de los urocultivos comunitarios procesados en el Laboratorio de Microbiología del C.E. Argüelles, durante 10 años (1997-2006).

Resultados

En 35.136 urocultivos con recuento significativo, se identificaron 331 S. saprophyticus (0,9%); 324 en mujeres y 7 en varones. La edad media de las pacientes infectadas fue 32,7 años. El 83,9% de las cepas se aislaron en mujeres con edades comprendidas entre 15 y 44 años (37 mujeres de este grupo eran gestantes) y en los meses de junio y noviembre se concentraron el mayor número de aislados. Todos los S. saprophyticus fueron sensibles a vancomicina, rifampicina, gentamicina y amoxicilina-ácido clavulánico. Destaca el elevado porcentaje de resistencia a eritromicina (37,7%) (el 96% compatible con fenotipo MS_B), que ha ido aumentando desde 1997 de manera significativa (p de tendencia lineal<0,05). El 1,5% también fue resistente a clindamicina. Únicamente el 0,9% no fue sensible a fluorquinolonas. La resistencia a cloranfenicol, cotrimoxazol y penicilina supuso el 3,9, el 6 y el 55,6%, respectivamente. Siguiendo los criterios del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) de 2006, el 45% de S. saprophyticus se consideró resistente a oxacilina.

Conclusiones

Estos resultados sugieren: primero, debemos pensar en S. saprophyticus ante la infección del tracto urinario (ITU) de mujeres entre 15 y 44 años, incluidas las gestantes, especialmente en primavera y otoño. Segundo, cotrimoxazol puede ser una excelente opción para el tratamiento de estas cistitis en pacientes sin factores de riesgo. Tercero, prácticamente la mitad de S. saprophyticus son considerados resistentes a oxacilina, denegando el beneficio del tratamiento con betalactámicos orales en las ITU. Esta situación es especialmente importante en mujeres gestantes, en las que no se debe emplear cotrimoxazol y quinolonas (grupo C de la Food and Drug Administration [FDA]) y la fosfomicina es resistente in vitro.

Introduction

Staphylococcus saprophyticus is frequent cause of urinary tract infection in women; hence, it is important to know the epidemiology and antibiotic susceptibility of this microorganism.

Method

A retrospective longitudinal study was performed in urine specimens from outpatients in our health area cultured in the Microbiology Laboratory of C.E. Argüelles (Madrid, Spain) over a 10-year period (1997-2006).

Results

Among 35,136 urine cultures with a significant count, we identified 331 S. saprophyticus (0.9%); 324 in women and 7 in men. Mean age of the infected patients was 32.7 years. A total of 83.9% of the strains were in women aged 15 to 44 years (37 women in this group were pregnant) and the largest numbers of isolates were found during the months of June and November. All S. saprophyticus strains were susceptible to vancomycin, rifampin, gentamicin and amoxicillin-clavulanic acid. Of note, there was a high percentage of resistance to erythromycin (37.7%) (96% consistent with the MSB phenotype) which has significantly increased since 1997 (P<0.05); 1.5% were also resistant to clindamycin. Only 0.9% were resistant to fluorquinolones. Resistance to chloramphenicol, trimethoprim/sulfamethoxazole, and penicillin was 3.9%, 6%, and 55.6%, respectively. Based on the 2006 CLSI guidelines, 45% of S. saprophyticus isolates were considered oxacillin-resistant.

Conclusion

These results suggest the following: First, S. saprophyticus should be considered among agents causing urinary tract infection in women 15 to 44 years old, including pregnant women, particularly during spring and autumn. Second, cotrimoxazole may be an excellent option for treating cystitis in patients without risk factors. Third, almost half of S. saprophyticus strains were considered oxacillin-resistant, thereby denying the benefit of treatment with oral beta-lactams in urinary tract infections. This is especially important in pregnant women, who should avoid trimethoprim/sulfamethoxazole and quinolones (FDA Group C), as well as fosfomycin, with in vitro resistance.

Introducción

Staphylococcus saprophyticus es una causa frecuente de infecciones del tracto urinario en mujeres jóvenes, sexualmente activasbb0010, bb0015, por lo que es necesario conocer su epidemiología y sensibilidad antibiótica. También causa infecciones urinarias en niños y niñas³, hombres de todas las edades⁴ y mujeres posmenopáusicas⁵. Existen referencias bibliográficas de otras infecciones ajenas al tracto genitourinario, como endocarditis⁶, bacteriemia⁷ y endoftalmitis tras cirugía de cataratas⁸. Esta bacteria, cuyo mayor reservorio humano se localiza en el recto, la uretra y el cérvix⁹, está capacitada para mantener una adherencia selectiva al epitelio del tracto genitourinario².

S. saprophyticus es sensible a los antibióticos frecuentemente prescritos para el tratamiento de las infecciones del tracto urinario (ITU) a excepción de ácido nalidíxico¹ y fosfomicinabb0055, bb0060, bb0065.

El objetivo de este estudio ha sido conocer la epidemiología e incidencia de la infección urinaria por S. saprophyticus en nuestra área sanitaria y las modificaciones en su sensibilidad antimicrobiana a lo largo de estos años.

Métodos

Se ha realizado un estudio longitudinal, retrospectivo, de las cepas de S. saprophyticus aisladas durante 10 años (1997-2006) a partir de los urocultivos procesados en el Laboratorio de Microbiología del Centro de Especialidades Argüelles (Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Puerta de Hierro), receptor de las muestras de atención primaria del área 6 de Madrid. Se utilizaron los criterios de "bacteriuria significativa" descritos por Kunin¹³. Se midió la leucocituria mediante el examen microscópico de la orina centrifugada; se consideró piuria más de 10 leucocitos/campo (x400)¹³. La identificación y las pruebas de sensibilidad se realizaron con el sistema semiautomático Pasco (Difco) (1997-1999) y Wider (Soria-Melguizo S.A.) (2000-2006). Se aplicaron los criterios de sensibilidad y resistencia recomendados por el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) para estafilococosbb0075, bb0080. Se han evaluado los siguientes antibióticos: gentamicina, vancomicina, rifampicina, cloranfenicol, cotrimoxazol, fosfomicina, ciprofloxacino/ levofloxacino, eritromicina, clindamicina, amoxicilina-ácido clavulánico y penicilina.

En las cepas resistentes a eritromicina se estudió el fenotipo de resistencia con discos de eritromicina (15 mg/l) y clindamicina (2 mg/l) colocados a 15-26 mm de distancia uno del otrobb0080, bb0085, bb0090. Se identificó el fenotipo MLS_B constitutivo cuando existía crecimiento alrededor de los discos de eritromicina y clindamicina; fenotipo MLS_B inducible cuando había crecimiento alrededor del disco de eritromicina y aparecía una rectificación del halo de la clindamicina próxima al disco de eritromicina, y fenotipo MS_B cuando existía resistencia a la eritromicina y sensibilidad a la clindamicina sin alteración de su halo.

Un total de 21 cepas resistentes a oxacilina (cantidad inhibitoria mínima [CIM] ≥ 0,5) aisladas durante 2003 y 2004 se enviaron al Laboratorio de Infección Nosocomial en el Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (Madrid), para estudiar la presencia del gen mecA.

Los datos clínicos se tomaron de los volantes de petición que acompañaron a la muestra clínica (orina).

Para el estudio estadístico de los datos se aplicó la prueba de chi al cuadrado (χ²), con el programa estadístico Epi-Info versión 6.02, y se consideró significativa una diferencia entre los grupos cuando p < 0,05.

Resultados

Durante el período de estudio (1997-2006) se han procesado 283.488 urocultivos de pacientes de atención primaria, y se obtuvieron 35.136 urocultivos con recuento significativo (12,4%); de éstos, 28.647 (81,5%) pertenecían a mujeres. Se han aislado 331 cepas de S. saprophyticus (el 0,1% del total de urocultivos, el 0,9% del total de urocultivos positivos y 1,1% de los urocultivos positivos en mujeres de todas las edades); de estos 331 pacientes, 7 eran hombres (2,1%).

La edad media de las 324 mujeres infectadas fue 32,7 años (rango: de 8 a 85 años); 47 mujeres tenían más de 44 años (21%). Las niñas (0-14 años) representaron el 1,5% (5 pacientes) de los pacientes infectados con S. saprophyticus. El 83,9% (272) de las cepas de S. saprophyticus se aislaron en mujeres con edades comprendidas entre 15 y 44 años; en este grupo de edad, en el que se obtuvieron 9.028 urocultivos positivos, la incidencia de aislado de S. saprophyticus representó el 3%. La posibilidad de aislado de S. saprophyticus en urocultivos positivos femeninos ha sido inversamente proporcional a la edad de las pacientes, como se muestra en la Tabla 1. Un total de 37 cepas (11,4%) se aislaron en mujeres gestantes. Siete mujeres estaban clínicamente diagnosticadas de pielonefritis aguda y 228 pacientes presentaron diagnóstico de cistitis y/o infección urinaria. En el resto de pacientes no constaban datos clínicos en el volante de petición. Todas las pacientes con aislado de S. saprophyticus mostraron piuria en el sedimento urinario.

Tabla 1. Aislado de Staphylococcus saprophyticus en mujeres (324 cepas) según grupos de edades

Grupos de edades (años)	Urocultivos positivos en mujeres	S. saprophyticus (%)
0-14	1.776	5 (0,3)
15-19	630	37 (5,9)
20-24	1.432	57 (4,0)
25-29	1.890	59 (3,1)
30-34	1.897	38 (2,0)
35-39	1.575	45 (2,8)
40-44	1.604	36 (2,2)
45-49	1.145	15 (1,3)
50-54	1.289	14 (1,1)
55-59	1.375	9(0,6)
≥ 60	14.034	9 (0,06)
Total	28.647	324

En la Figura 1 se muestra la distribución anual de S. saprophyticus, y destaca el mayor número de aislados en primavera (31,5%) y otoño (28,4%).

Figura 1. Distribución anual de Staphylococcus saprophyticus, aislado en mujeres (1997-2006).

Los resultados de sensibilidad pueden observarse en la Tabla 2. Todos los aislados fueron sensibles a gentamicina, rifampicina, vancomicina y amoxicilina-ácido clavulánico. Unicamente 15 cepas (4,5%) fueron sensibles a fosfomicina.

Tabla 2. Resistencia antibiótica en 331 Staphylococcus saprophyticus (1997-2006)

Antibióticos	Total (%)
Penicilina	184 (55,6)
Oxacilina	149 (45)
Eritromicina	125 (37,7)
Clindamicina	5 (1,5)
Cloranfenicol	13 (3,9)
Cotrimoxazol	20 (6)
Fosfomicina	316 (95,5)
Ciprofloxacino/Levofloxacino	3 (0,9)

Un total de 125 cepas (37,7%) fueron resistentes a eritromicina, y cinco de ellas también lo fueron a clindamicina (1,5%). Estas cinco cepas se aislaron en el período 2004-2006. La resistencia a eritromicina ha ido aumentando paulatinamente a lo largo de estos años, y en 1997 fue el 25,8% y en 2006 el 48,2% (p de tendencia lineal < 0,05). De las 125 cepas resistentes a eritromicina, 120 (96%) mostraron un patrón de resistencia compatible con el fenotipo MS_B y 5 con el fenotipo MLS_B constitutivo. No se encontraron cepas con el fenotipo MLS_B inducible.

En 20 cepas (6%) se detectó resistencia a cotrimoxazol; esta resistencia ha disminuido desde el 8,6% en el período 1997-2001 hasta el 4,6% en los últimos 5 años de estudio (p < 0,05). Siete cepas resistentes a cotrimoxazol también lo fueron a eritromicina (35%).

En 10 de las 13 cepas resistentes a cloranfenicol (3,9%) se asoció resistencia a eritromicina (76,9%).

Un total de tres S. saprophyticus no fueron sensibles a fluorquinolonas (0,9%). En un caso se mostró simultáneamente resistente a levofloxacino, eritromicina, cotrimoxazol y fosfomicina. La resistencia a penicilina alcanzó el 55,6%. Siguiendo los criterios del CLSI¹⁵, en 149 aislados de S. saprophyticus (45%) se obtuvo CIM a oxacilina ≥ 0,5 mg/l. Ninguna de las 21 cepas de S. saprophyticus examinadas en el Laboratorio de Infección Nosocomial era portadora del gen mecA.

Discusión

S. saprophyticus es un patógeno habitualmente responsable de infecciones urinarias no complicadas (cistitis y pielonefritis) en mujeres jóvenes. La fuente de infección de la ITU por S. saprophyticus en mujeres es desconocida; sin embargo, se sabe que S. saprophyticus está muy distribuido en el ecosistema y, por tanto, es fácil la contaminación de una gran variedad de productos alimentarios y así se produce la colonización del tracto gastrointestinal¹⁸. La colonización rectal, vaginal y uretral por esta bacteria está asociada con la presencia de ITU¹⁹.

El aislado de S. saprophyticus en urocultivos positivos (0,9%) en nuestra serie es ligeramente superior al 0,5% obtenido recientemente en el norte de Israel²⁰. Sin embargo, los porcentajes de aislado en mujeres de 15 a 44 años en nuestro estudio (3%) son inferiores a los datos aportados por otros autoresbb0010, bb0030, bb0095, bb0100, bb0110, bb0115, cuyos trabajos se realizaron entre 1978 y 1994, con estudios prospectivos de infecciones urinarias en mujeres jóvenes (de 13 a 40 años), con signos y/o síntomas de ITU en EE.UU., Canadá, Australia, Inglaterra y Suecia, con tasas de aislado entre el 7 y el 42% dependiendo, fundamentalmente, de la edad de la población elegida y del número de relaciones sexuales. Estas diferencias en la incidencia podrían deberse a las propias diferencias en la técnica e interpretación del urocultivo utilizado por diversos autores. En nuestro caso no estudiamos una población homogénea, los urocultivos se prescriben según criterio del médico solicitante, recidivas y/o reinfecciones, características de la paciente, fracasos terapéuticos y otros.

La mayor tasa de aislado en nuestra serie se obtuvo en el segundo y cuarto trimestre del año (primavera y otoño, respectivamente), a diferencia de los datos aportados por otros autoresbb0010, bb0030, bb0100 con mayor número de aislados al final del verano y principios de otoño (septiembre y octubre). En los trabajos realizados en Israel²⁰ y Australia²² no encontraron estacionalidad en el aislado de este patógeno urinario. No podemos proporcionar una explicación racional a las diferencias en la distribución anual de S. saprophyticus en nuestra área y necesitaremos realizar estudios prospectivos, no sólo en Madrid, sino en otras zonas de España, para conocer la epidemiología estacional de S. saprophyticus.

La edad media de nuestras pacientes infectadas (32,7 años) es superior a otros datos publicadosbb0030, bb0105, bb0110, bb0115, bb0120, bb0125, bb0130, bb0135, bb0140, bb0145; probablemente, se deba a que, en nuestro país, cuanto mayor es la paciente, mayor número de ITU ha padecido y, por tanto, se realiza urocultivo con más frecuencia.

Existen pocos estudios de resistencia antimicrobiana en S. saprophyticus, incluso se recomienda no realizar antibiograma, ya que son bacterias consideradas sensibles a los antibióticos utilizados en el tratamiento de las ITU¹⁵. Al igual que los datos obtenidos tras las revisiones bibliográficas, no hemos encontrado cepas resistentes a gentamicina, rifampicina, amoxicilina-ácido clavulánico y vancomicinabb0060, bb0065, bb0125, bb0130, bb0135, bb0140. La resistencia a cloranfenicol es escasa (3,9%) y semejante a la descrita por Alós et al¹¹ en 1997 (2,8%), pero sorprendente, ya que es un antibiótico prácticamente eliminado de la farmacopea y, además, en nuestras cepas, su resistencia se asocia con elevada frecuencia a la resistencia a eritromicina, hecho que no hemos visto reflejado en otras publicaciones. La resistencia a eritromicina (37,7%) ha ido aumentando a lo largo de estos 10 años hasta llegar al 48,2% en 2006, mientras que los datos obtenidos de las revisiones bibliográficasbb0060, bb0125, bb0130, bb0135, bb0140, bb0145 mantienen la resistencia a eritromicina por debajo del 27%, con la salvedad de que todas las cepas estudiadas en estos trabajos se aislaron antes de 1999. La resistencia a clindamicina es muy baja (1,5%) y semejante a la obtenida en otras publicacionesbb0060, bb0125, bb0135, bb0140. La resistencia de los estafilococos a estos antibióticos se debe principalmente a dos mecanismos: bombas de expulsión activa del antibiótico y modificación del punto de unión del antibiótico al ribosoma bacteriano por metilación. Las bombas de expulsión son específicas para macrólidos de 14 y 15 átomos y estreptograminas tipo B. La clindamicina y los macrólidos de 16 átomos no son sustrato de expulsión por estas bombas. Éste es el llamado fenotipo MS_B y está codificado por el gen msrA²⁹.

El tratamiento de las ITU no complicadas se realiza habitualmente con fosfomicina trometamol, fluorquinolonas o betalactámicos; no se recomienda cotrimoxazol como terapia empírica debido al elevado porcentaje de resistencia (20-35%) que presentan los uropatógenos más frecuentes en estos procesosbb0155, bb0160. Se considera que la existencia de tasas de resistencia mayores del 10% y hasta el 20% limitan la elección de un antibiótico de forma empírica³². S. saprophyticus se define en la literatura científica como "habitualmente sensible a todos los antibióticos utilizados en el tratamiento de las infecciones urinarias no complicadas". Sin embargo, esta afirmación tiene varias puntualizaciones. Primero, fosfomicina trometamol, un antibiótico ampliamente usado en el tratamiento de la ITU no complicada, no es eficaz in vitro y probablemente tampoco in vivo, a pesar de las elevadas concentraciones alcanzadas en orina, y deriva, posiblemente, a fracaso terapéutico y recidivas. Segundo, la utilización del punto de corte de los estafilococos coagulasa negativos para oxacilina (CIM ≥ 0,5 mg/l) hace que más de la mitad de las cepas aisladas de S. saprophyticus sean consideradas resistentes a los betalactámicos, antibióticos muy utilizados (sobre todo amoxicilina-ácido clavulánico, cefuroxima axetil y cefadroxilo) en el tratamiento de las ITU de pacientes ambulatorios. Esta situación se complica en las pacientes gestantes, tanto con infección urinaria como bacteriuria asintomática, y en quienes no pueden utilizarse antibióticos como cotrimoxazol o fluorquinolonas, ambos clasificados en el grupo C de la Food and Drug Administration (FDA); la fosfomicina no es eficaz in vitro, y tampoco podríamos utilizar betalactámicos en las pacientes en quienes se aísle S. saprophyticus con CMI ≥ 0,5 mg/l a oxacilina. Es en estas pacientes en quienes se plantearon los problemas en el tratamiento de ITU y bacteriurias asintomáticas producidas por cepas de S. saprofiticus resistentes a la oxacilina; una vez estudiados los antecedentes de cada paciente y de acuerdo con su médico, se pautó tratamiento con amoxicilina-ácido clavulánico en siete gestantes con ITU que evolucionaron favorablemente y cuyos urocultivos de control resultaron negativos. Reiteradamente, el CLSI aplica a S. saprophyticus los criterios de resistencia a oxacilina de los estafilococos coagulasa negativos (SCN)¹⁵, a pesar de las escasas cepas de S. saprophyticus descritas en la literatura médica portadoras del gen mecAbb0170, bb0175, bb0180, bb0185, bb0190, denegando la posibilidad de tratamiento con antibióticos betalactámicos en aquellos pacientes con CMI ≥ 0,5 mg/l a oxacilina. Recientemente, CLSI³⁸ ha recomendado el uso de la difusión en agar con un disco de 30 mg/l de cefoxitina para detectar cepas resistentes a meticilina de SCN; un halo de inhibición ≥ 25 mm implicaría la ausencia del gen mecA. Sin embargo, la difusión con cefoxitina ha clasificado incorrectamente cepas de S. saprophyticusbb0190, bb0200. La medida de ≥ 19 mm de inhibición con el disco de cefoxitina (30 mg/l) sería una excelente opción para clasificar como sensibles a todos los S. saprophyticus negativos de mecA³⁷. La escasa resistencia que hemos observado en las fluorquinolonas confirma lo encontrado en otros estudiosbb0135, bb0140, bb0205 a excepción de los datos aportados por Alós et al¹¹ con cepas aisladas entre 1985 y 1995 y cuya sensibilidad a ciprofloxacino fue del 92,4%. Sin embargo, hay que tener presente que Staphylococcus spp. puede hacerse resistente a fluorquinolonas a los 3 o 4 días de tratamiento a pesar de ser inicialmente sensible¹⁵; por tanto, no parecen antibióticos de elección en las ITU causadas por este patógeno. Cotrimoxazol es un antibiótico con buena actividad en S. saprophyticus; la resistencia obtenida en nuestras cepas (6%) es ligeramente superior a otros datos publicados en los que oscila entre 0 y 3,5%bb0060, bb0065, bb0110, bb0125, bb0135, bb0145, bb0205, pero con una disminución significativa (4,6%) en el período 2002-2006, consiguiéndose unos márgenes muy aceptables. Sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas, así como su tolerancia, bajo coste y elevada concentración urinaria, hacen que sea una excelente opción de tratamiento en estas infecciones urinarias.

Existe un amplio consenso en realizar tratamiento empírico, sin urocultivo previo, en mujeres jóvenes con ITU no complicada⁴¹, ya que mayoritariamente Escherichia coli es el agente causal; sin embargo, hay que tener presente que en caso de fracaso terapéutico, hay que realizar urocultivo, tener en mente el S. saprophyticus como agente etiológico y considerar las opciones de tratamiento según los datos obtenidos en este trabajo.

El conocimiento periódico y actualizado de los patrones de sensibilidad antimicrobiana de bacterias en procesos infecciosos de un área concreta ayuda en la elección de un tratamiento empírico eficaz, permite optimizar costes, evita la aparición de resistencias y contribuye, en definitiva, a hacer un uso más racional de los antibióticos.

Recibido 25 Junio 2007

Aceptado 15 Noviembre 2007

Correspondencia: Dra. B. Orden-Martínez. Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Centro de Especialidades Argüelles. Quintana, 11. 28008 Madrid. España. [e-mail]