Estafilococo coagulasa negativo (ECN), Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) y Enterococcus spp. son frecuentes causas de infección en hospitales de todo el mundo. Su presentación abarca un amplio espectro clínico, pudiendo causar infección en pacientes ingresados en casi cualquier tipo de planta de hospitalización y en áreas de cuidados intensivos1-3. Además de la importancia epidemiológica de este grupo de microorganismos, su creciente resistencia antibiótica tiene como consecuencia que se reduzcan las opciones terapéuticas. A modo de ejemplo, la incidencia de la resistencia a la vancomicina en Enterococcus faecium, aunque infrecuente en España4, hace ya algunos años que alcanzó el 80% de las bacteriemias asociadas a catéter intravascular y las infecciones urinarias en Estados Unidos5. En España, por otra parte, la resistencia a la meticilina en ECN y S. aureus en cepas identificadas en unidades de cuidados intensivos (UCI) es de alrededor del 80 y del 30%, respectivamente2. En el caso de SARM, un aspecto relevante añadido, de aparición relativamente reciente, es el aumento de la concentración mínima inhibitoria a vancomicina, que lleva asociado un aumento significativo de la mortalidad en cualquier tipo de infección causada por este microorganismo6.
Para completar este escenario de dificultades en el tratamiento empírico o dirigido de microorganismos cada vez más difíciles de tratar, en los últimos años se ha producido una gran reducción en el ritmo de aprobación de nuevos antimicrobianos7. Aunque mayor en anti gramnegativos, la progresiva limitación de recursos también afecta a las opciones disponibles para el tratamiento de cocos grampositivos multirresistentes. De hecho, hemos asistido en los últimos años a retrasos, descartes definitivos o limitación de las indicaciones de antibióticos como telavancina, oritavancina, dalbavancina y ceftobiprole. Además, en determinadas indicaciones, como la neumonía nosocomial por SARM o la infección de piel y partes blandas por E. faecalis resistente a la vancomicina, las opciones antibióticas son de por sí muy limitadas8,9. Por último, son de sobra conocidas las consecuencias de la cobertura antimicrobiana inadecuada, sin actividad frente a microrganismos multirresistentes, y el retraso del tratamiento que puede resultar en un aumento significativo de la mortalidad10,11.
No es sorprendente, por tanto, que el linezolid sea justificadamente el antibiótico anti grampositivos multirresistentes más utilizado en las 167UCI participantes en el programa de vigilancia ENVIN-HELICS en 20112. El elevado consumo de linezolid, no solamente en UCI en España, se debe principalmente a su actividad frente a microorganismo resistentes a la vancomicina, muy prevalente en E. faecium en Estados Unidos5 y en algunos países europeos3, y frente a la meticilina, presente en S. aureus y ECN en porcentajes elevados en muchos países3. El otro aspecto que contribuye al frecuente empleo del linezolid es seguramente su buen perfil de seguridad en ciclos inferiores a 2semanas comparado con el de la vancomicina8. Estas circunstancias lo han convertido en la principal opción terapéutica frente a estas bacterias y, en consecuencia, predeciblemente, han aumentado el riesgo de aparición de cepas resistentes.
La resistencia al linezolid se ha detectado fundamentalmente en muestras clínicas de 2grupos de pacientes bien diferentes1: a)pacientes ambulatorios con infección recurrente por SARM, que reciben tratamiento por vía oral muy prolongados, de meses y hasta años de duración12,13, y b)pacientes hospitalizados de larga estancia14, que han sufrido múltiples complicaciones médicas y/o quirúrgicas15, tienen enfermedades crónicas y/o inmunodepresión16, y han necesitado ingreso en cuidados intensivos y/o un número variable de ciclos de tratamiento antimicrobiano de amplio espectro, casi siempre con linezolid17.
En el presente número de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, Lozano y sus colaboradores18 describen con gran detalle la aparición de resistencia al linezolid en cepas resistentes a la meticilina de Staphylococcus epidermidis (SE-LM) y S. haemolyticus (SH-LM) coincidiendo con un alto consumo del antibiótico en varias plantas de hospitalización y de hasta casi 13DDD/100 estancias-día en la UCI de su centro. Los autores confirman los hallazgos de publicaciones similares que describen la aparición de resistencia al linezolid en E. faecium19, E. faecalis14,20, S. aureus17 y otros ECN21 en pacientes hospitalizados complejos y asociado a un elevado consumo14. De hecho, la estancia hospitalaria media en el momento del primer cultivo positivo era superior a 30días en la serie de Lozano y el 70% de los casos se encontraban en la UCI y habían recibido linezolid durante alrededor de 2semanas y hasta 46días.
El estudio microbiológico molecular de los 25aislados de 20 pacientes identificados por los autores a lo largo de 27meses también muestra un común mecanismo de resistencia, que coincide con el más frecuentemente identificado tanto en S. aureus, como ECN y Enterococcus spp. Se trata de la mutación G2576T en el gen ARNr 23S, que modifica la diana ribosómica del linezolid. Fue el estudio del mecanismo de acción del linezolid el que reveló en 1999 que esta mutación en Halobacterium halobium es la que confiere resistencia al linezolid22. En ese mismo año 1999 se comunicaron los primeros casos esporádicos de E. faecium23 resistente al linezolid en Estados Unidos en muestras diagnósticas procedentes del programa de uso compasivo, antes incluso de la comercialización del antibiótico en el año 2000. Poco después, en 2001 se publicaron los primeros casos clínicos de E. faecium16,24 y S. aureus25 resistentes, asociados muchas veces, aunque no siempre, a la administración prolongada del antibiótico de hasta 4semanas.
Existen muchos ejemplos de situaciones en las que una gran presión antibiótica por uso frecuente o prolongado favorece la inducción o selección de microrganismos resistentes. En el caso del linezolid, existen datos tanto in vitro26,27 como in vivo12 de que la aparición de la mutación G2576T parece ser inducida directamente por la presencia y el consumo de linezolid14,28, y de que, como para confirmar este efecto, las cepas resistentes recuperan la sensibilidad al linezolid en ausencia del antibiótico29. Por este motivo, la reducción del uso de linezolid parece una medida obligatoria cuando se detecta la aparición de cepas resistentes17,18. Sin embargo, cuando el mecanismo de resistencia se debe a la existencia del gen cfr situado en un plásmido y que codifica una metiltransferasa que induce cambios postranscripcionales en la diana del antibiótico, esta relación causa-efecto es menos evidente. Es cierto, que la presencia del gen cfr, que también confiere resistencia a fenicoles, pleuromutilinas, lincosaminas y estreptograminaA, proporciona una «ventaja de supervivencia», pero su aparición no parece inducirse directamente por linezolid. Se ha especulado con factores como la resistencia cruzada con antimicrobianos que también actúan sobre el ribosoma bacteriano, la transmisión horizontal del gen cfr30 y con la posibilidad de que cepas resistentes al linezolid portadoras de un plásmido con el gen cfr se introduzcan en el medio hospitalario procedentes de la agricultura o de la ganadería31,32 y causen infección o transfieran el gen a otras especies de microorganismos hospitalarios. En este caso, la aparición de cepas resistentes no solamente dependería de la dimensión del uso de linezolid, sino también de la «casualidad» de la presencia de microorganismos portadores del gen cfr. De hecho, la incidencia de la resistencia al linezolid, aunque la cantidad de publicaciones que comunican su aparición ha aumentado en los últimos años, no parece seguir un ritmo de diseminación similar al de otras resistencias bacterianas y se mantiene establemente baja en estudios multicéntricos internacionales recientes33. Otra posible explicación de la mantenida baja incidencia podría ser la redundancia del gen 23S rRNA.
Lozano et al.18 demuestran que existe transmisión de la cepa de SE-LM entre pacientes no solo de su hospital, sino con pacientes de otro centro de la ciudad. Esta capacidad «viajera» de determinadas cepas y de genes de resistencia se ha observado no solamente entre centros y ciudades alejados, sino hacia otros países y continentes y en diferentes microorganismos, como S. aureus y Klebsiella pneumoniae. Las potenciales consecuencias de la introducción y diseminación de una cepa resistente en un centro hospitalario han llevado a no admitir o a colocar en cuarentena a pacientes con antecedentes de viajes recientes con hospitalización en determinadas regiones del mundo.
El trabajo de Lozano et al. es meritorio por su detalle y por llamar la atención sobre un serio problema, que, como ya se ha comentado, tiene implicaciones más allá de ser solamente un hallazgo del laboratorio de microbiología y que muy probablemente ya existe también en otros centros hospitalarios. Además, los autores describen la existencia simultánea de otras mutaciones que contribuyen a la resistencia de la cepa de SE-LM al linezolid. Se trata de cambios aminoacídicos en las proteínas ribosomales L3 y L4, algunos de los cuales ya habían sido comunicados, pero otros son primicia de Lozano et al.
Por lo tanto, parece evidente que son necesarias iniciativas que contribuyan a conservar las escasas alternativas disponibles para el tratamiento de las infecciones por cocos grampositivos multirresistentes. Sirva como ejemplo el caso del linezolid en su innegable protagonismo como opción más eficaz frente a la infección respiratoria grave por SARM8. El objetivo y el reto de las medidas para el uso adecuado de antibióticos frente a MDR en general y frente a infección causada por grampositivos en particular no es únicamente la reducción del uso de antimicrobianos, sino evitar la cobertura insuficiente en pacientes con factores de riesgo. En este sentido, es de suma importancia el estudio y la aplicación en la práctica clínica de los factores de riesgo específicos de cada escenario de infección a las decisiones del tratamiento antimicrobiano empírico. También es necesario aplicar los conocimientos sobre ciclos de tratamiento de corta duración en infección documentada o su interrupción o desescalamiento precoces cuando no se confirman las sospechas de resistencia o infección. Finalmente, una herramienta prometedora es la utilización de pruebas microbiológicas rápidas que permitan el desescalamiento o la retirada precoz del tratamiento antibiótico empírico y así reducir la presión antibiótica innecesaria.
