La necesidad de disponer de antimicrobianos eficaces en el tratamiento de las infecciones por microorganismos multirresistentes (MMR) ha llevado a la industria farmacéutica a diseñar nuevas moléculas, pero también nos ha permitido redescubrir moléculas ya conocidas, como la colistina o la fosfomicina. Esta última, utilizada solo en algunos países en Europa y Latinoamérica, ha tenido en los últimos 4 años una promoción sin precedentes. Fosfomicina, que solo tiene en EE. UU. la aprobación por la Food and Drug Administration como fosfomicina trometamol para el tratamiento de la cistitis no complicada, se encuentra en la actualidad a la espera de aprobación en su presentación intravenosa como sal disódica. En 2013 comenzó en España un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado, en fase iii, para evaluar la eficacia de la fosfomicina frente a meropenem en el tratamiento dirigido de la infección urinaria bacteriémica por Escherichia coli (E. coli) productor de betalactamasas de espectro extendido (estudio FOREST)1. En 2017, comenzó en EE. UU. otro estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de fase ii/iii con un diseño de no inferioridad para evaluar la seguridad y la eficacia de fosfomicina intravenosa frente a piperacilina-tazobactam en el tratamiento de pacientes adultos hospitalizados con infección complicada del tracto urinario (estudio ZEUS)2.
La fosfomicina fue descubierta en España por un equipo de investigación integrado en la desaparecida Compañía Española de Penicilina y Antibióticos (CEPA) a partir de un aislado de Streptomyces fradiae recogido en 1966 en Jávea (Alicante). Como análogo del fosfoenol piruvato (PEP), inhibe de forma irreversible la enzima citosólica MurA (N-acetil-glucosamina enol-piruvil-transferasa), que participa en la formación del ácido N-acetilmurámico del peptidoglicano de la pared celular. Además, disminuye la formación de proteínas fijadoras de penicilinas (PBP)3. Fosfomicina es hidrosoluble, tiene un peso molecular bajo (PM 138) y una fijación proteica también baja, lo que le permite una elevada difusión tisular4,5. También penetra y difunde en biopelículas en modelos experimentales en concentraciones iguales o incluso superiores a ciprofloxacino o cotrimoxazol6. El parámetro de efectividad farmacocinético-farmacodinámico que hay que considerar para alcanzar el objetivo terapéutico con fosfomicina es el cociente entre el área bajo la curva a las 24h y la CMI, mostrando además efecto postantibiótico con concentraciones inferiores a esta7. Entre los mecanismos de resistencia descritos se incluyen la disminución del transporte intracelular del antibiótico (mutaciones en genes transportadores y reguladores de glpT o uhpT del AMPc), la alteración en la diana por mutaciones o alteraciones en la expresión de murA y, por último, la inactivación directa del antibiótico por metaloenzimas (FosA, FosB y FosX) o por cinasas (FormA y FormB)3.
La falta de similitud entre los puntos de corte del CLSI (≥ 64mg/l) y EUCAST (≥ 32mg/l), el hecho de que algunos microorganismos presente de forma natural unas CMI superiores (Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Pseudomonas aeruginosa) por la expresión de genes cromosómicos homólogos a fosA y fosB, que interaccionan con fosfomicina, y la diferente concentración efectiva del fármaco frente a microorganismos grampositivos o gramnegativos han hecho que las recomendaciones posológicas en el tratamiento de infecciones por MMR puedan fluctuar entre 8 y 12 g/día cuando están implicados los microorganismos grampositivos, y entre 16 y 24 g/día cuando están presentes los gramnegativos8,9. Recientemente, se ha constatado que las colonias de E. coli que crecen en el interior de los halos de inhibición en las pruebas de difusión, y cuya presencia no tiene correlación con el fracaso clínico, son mutantes con pérdida de la expresión de los transportadores GlpT y UhpT10. Dado que la frecuencia de selección de mutantes con valores de CMI de fosfomicina más elevados que los obtenidos con una cepa salvaje depende de la concentración de fosfomicina presente en el medio, 5,5×105 UFC/ml con concentraciones 5 veces el valor de la CMI y> 1,2×109 UCF/ml con concentraciones 256 veces el valor de la CMI, el uso de dosis altas del fármaco, especialmente si se prescribe en monoterapia, evitaría esta ventana de selección11. Además, la mayoría de estos mutantes, sobre todo los seleccionados con menor concentración de fosfomicina, no serían estables en pases sucesivos, revirtiendo los valores elevados de CMI12. Por último, un metaanálisis reciente13 encontró tan solo un 3,4% (IC del 95%, 1,8%-5,1%) de desarrollo de resistencias durante el tratamiento con fosfomicina en monoterapia, siendo presumiblemente inferior o inexistente con la terapia combinada.
Fosfomicina tiene un efecto sinérgico o, como mínimo, aditivo en combinación con casi todos los antimicrobianos ensayados merced a su elevada difusión y a su mecanismo de acción único. En este número de la revista, Coronado-Alvarez et al.14 presentan un interesante trabajo que pone de manifiesto la actividad sinérgica in vitro de la fosfomicina a concentraciones suprainhibitorias (por encima de la CMI) en combinación con otros antimicrobianos (daptomicina, vancomicina, imipenem o linezolid) frente a cepas de Staphylococcus aureus sensibles (SASM) y resistentes a la meticilina (SARM). En trabajos anteriores, fosfomicina había demostrado un efecto aditivo a concentraciones subinhibitorias (por debajo de la CMI). Asimismo, Coronado-Alvarez et al.14 mostraron la correlación clínica de sus observaciones in vitro en pacientes tratados con fosfomicina en combinación en bacteriemia por SARM y SASM, y también por Enterococcus faecium. Las combinaciones más activas in vitro fueron las que contenían daptomicina o imipenem, siendo menos efectivas las ensayadas con vancomicina o linezolid. Los resultados clínicos mostraron también mayor efectividad con daptomicina (93% de éxito terapéutico) cuando se comparó con vancomicina (47% de éxito). En todos los casos, la esterilización de los hemocultivos se observó a las 48 h de iniciado el tratamiento combinado con fosfomicina. Aunque los regímenes utilizados fueron variados, no hubo diferencias importantes cuando el tratamiento combinado se instauró al inicio o tras 72 h de persistencia de la bacteriemia.
Los resultados comunicados por Coronado-Alvarez et al.14 corroboran los publicados previamente por otros autores con combinaciones de fosfomicina con daptomicina15 o con imipenem16. En la actualidad, la guía de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica de tratamiento de la infección persistente o complicada por SARM recomienda la combinación de fosfomicina y daptomicina17. Esta recomendación presumiblemente se verá reforzada cuando se publiquen los resultados de un ensayo en marcha que compara la actividad combinada de fosfomicina y daptomicina frente a daptomicina en monoterapia en el tratamiento de la infección por SARM18.
Por otra parte, la combinación de fosfomicina con otros antimicrobianos también ha demostrado sinergia in vitro frente a microorganismos gramnegativos multirresistentes19 y existe experiencia clínica publicada sobre su empleo a altas dosis y de forma combinada en el tratamiento de las enterobacterias productoras de carbapenemasas20-22 y de Pseudomonas spp. extensamente resistentes23.
Fosfomicina se considera como un antimicrobiano bastante seguro y bien tolerado. No obstante, y de manera excepcional, se han comunicado casos de intolerancia por la sobrecarga de sodio que genera. Un gramo de fosfomicina sódica aporta 0,33g (14,4 meq) de sodio24, de modo que un tratamiento de entre 12 a 24g de fosfomicina aporta entre 4 y 8g de sodio al compartimento extracelular. Se han descrito casos de insuficiencia cardiaca en pacientes durante el tratamiento con fosfomicina, incluso con fracción de eyección normal, que han requerido la retirada del fármaco14,16,25. La monitorización de la sobrecarga de sodio en el paciente tratado con fosfomicina a altas dosis (16-24 g/día) podría ser compleja en pacientes comórbidos con discrasias hídricas (cirrosis, insuficiencia cardiaca o renal), pues una expresión neurohormonal de factores solubles (norepinefrina, vasopresina, péptidos auriculares, etc.) podría precipitar un episodio de sobrecarga de volumen en el compartimento extracelular26. En la práctica habitual, la estabilidad del fármaco a temperatura ambiente ha propiciado su empleo en infusión continua, sobre todo en el tratamiento de las infecciones por MMR, buscando dosis no tan altas (12-16g/día) que garanticen valles plasmáticos por encima de 32mg/l y que disminuyan la sobrecarga salina total a la que obligaría una dosis fraccionada. Esto podría ser especialmente beneficioso en pacientes con las discrasias antes referidas.
En definitiva, estamos ante una molécula que, siendo antigua, está aún por definir su total posicionamiento y que cuanto más conocemos de ella, más beneficios potenciales se encuentran. Probablemente, el modelo terapéutico más atractivo, dado su seguridad y actividad, sea el que nos presentan Coronado-Alvarez et al.14 sobre la combinación sinérgica con otros antimicrobianos en infecciones complejas por MMR.
Conflicto de interesesFJC y RC han participado en actividades de formación patrocinadas por Laboratorios ERN.
