Principales métodos de análisis en los estudios de cohortes de sujetos diagnosticados de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) | Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

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La validez de las inferencias epidemiológicas se sustenta sobre la base de que los grupos son comparables respecto a cualquier otro factor diferente a la variable de exposición principal que pueda explicar la heterogeneidad en el comportamiento de la variable de interés. En los estudios de cohortes, debido a la falta de aleatorización en la asignación de los individuos a los diferentes grupos de comparación, es necesario el uso de métodos de regresión en la fase de análisis que aseguren la comparabilidad de los grupos.La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a> resume las medidas de frecuencia, las medidas de asociación y los métodos de regresión utilizados en el análisis de las variables resultado de interés más estudiadas en los estudios de cohortes: episodios en personas-tiempo, tiempo al episodio y cambio en un marcador medido repetidamente en el tiempo. En las siguientes secciones, se presenta una descripción detallada de la aplicación de estos métodos a la investigación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y del sida.<elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia>Episodios en personas-tiempoLos métodos para el análisis de episodios en personas-tiempo permiten describir la tasa de incidencia del episodio de interés y determinar los factores asociados. La estimación de la tasa de incidencia se obtiene dividiendo el número de episodios ocurridos durante el período de observación por el total de personas-tiempo a riesgo. El tiempo que permanece a riesgo un individuo es el transcurrido desde el inicio del período de observación hasta la ocurrencia del episodio de interés o el fin de su período de observación.El efecto de un cofactor en la tasa de incidencia del episodio de interés puede investigarse mediante el cálculo de la tasa de incidencia en cada valor del cofactor y obteniendo razones de tasas (RT) comparando la tasa de incidencia de cada valor con la del valor de referencia. En el caso de cofactores continuos, o si se requiere del ajuste simultáneo por otras variables, es necesario utilizar modelos de regresión de Poisson para derivar las RT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>.En el caso de episodios recurrentes que pueden presentarse más de una vez en cada individuo durante el período de observación (p. ej: varias enfermedades definitorias de sida en el tiempo), son necesarios métodos analíticos de mayor complejidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,3</a>.Análisis de datos que miden el tiempo al episodioIntroducciónEl principal problema en el análisis de datos que miden el tiempo al episodio es la existencia de tiempos al episodio de interés no observados exactamente y que, además, no presentan una distribución normal; éstas son las principales razones para el uso de los métodos conocidos como métodos de supervivencia. En las siguientes secciones se presenta la aplicación de los métodos de supervivencia para describir el período de incubación del sida y la supervivencia desde la seroconversión al VIH, determinar los factores y los marcadores biológicos asociados a la progresión y evaluar la efectividad de los tratamientos.Período de incubación del sida y supervivencia desde la seroconversión al virus de la inmunodeficiencia humanaLas cohortes de seroconvertores, cohortes de individuos con una fecha de seroconversión al VIH conocida o estimada con fiabilidad, proporcionan los datos más apropiados para el estudio del período de incubación del sida y de la supervivencia desde la seroconversión al VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4">4</a>. El procedimiento más utilizado es el método no paramétrico de Kaplan-Meier<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5</a>, que permite estimar la curva de supervivencia o, equivalentemente, la función de incidencia acumulada del episodio de interés. Los modelos paramétricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6">6,7</a> también se han utilizado en la descripción del período de incubación del sida y la supervivencia desde la seroconversión a VIH, aunque no hay consenso sobre cuál es la mejor parametrización. En un artículo publicado recientemente, Cox et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a> presentaron la aplicación de la distribución paramétrica conocida como gamma generalizada en el contexto de la infección por VIH. Esta distribución es una familia de distribuciones que contiene las distribuciones más utilizadas (exponencial, Weibull, lognormal y gamma) y que incluye los 4 tipos de función de riesgo más comunes (monotónicamente creciente, monotónicamente decreciente, con forma de bañera y con forma de arco), lo que permite mayor flexibilidad en la modelización.Aunque las cohortes de seroconvertores proporcionan los datos más apropiados para estudiar el período de incubación del sida y la supervivencia desde la seroconversión al VIH, la baja incidencia de infección por VIH y la poca frecuencia de individuos que cumplen el criterio de seroconvertor, requieren no sólo el seguimiento de un elevado número de individuos no infectados para conseguir una cohorte de tamaño razonable sino también su seguimiento prolongado para disponer de un número de episodios suficiente que permita obtener estimaciones precisas.Las cohortes de seroprevalentes, cohortes formadas por individuos que estaban infectados por VIH antes de su entrada en la cohorte y su fecha de seroconversión se desconoce, superan estas dificultades, ya que en el momento de la entrada en la cohorte ha transcurrido parte de la historia natural de la infección y es necesario menos tiempo de seguimiento para observar el episodio de interés en un número considerable de individuos. La principal limitación en el uso de estas cohortes es la ausencia de información desde la seroconversión hasta la entrada en la cohorte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>. Se han propuesto 2 alternativas, conocidas como el método de los datos externos y el método de la elongación, para determinar la duración de la infección en el momento de la entrada en la cohorte. La primera combina la información sobre la fecha de ocurrencia del episodio de interés de los individuos de la cohorte seroprevalente con información de fuentes externas, generalmente de cohortes de seroconvertores o datos de vigilancia, sobre la fecha de seroconversión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10">10</a>. La segunda utiliza datos individuales para determinar el tiempo que cada seroprevalente lleva infectado en el momento de su entrada en la cohorte y se añade ese tiempo al total del seguimiento observado.Algunos autores proponen como fecha probable de seroconversión la fecha de inicio de comportamientos de alto riesgo, probables de resultar en infección (fecha de inicio de contactos sexuales con personas infectadas por VIH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11">11</a>. Otros proponen modelos basados en la comparación de los valores de marcadores inmunológicos y hematológicos de los seroprevalentes con una subcohorte de seroconvertores y se asume que las trayectorias de los marcadores son similares en ambas cohortes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12">12</a>. Una vez imputada la fecha de seroconversión en los individuos seroprevalentes, el estudio del período de incubación del sida y de la supervivencia desde la seroconversión se realiza mediante la extensión del método de Kaplan-Meier, que incorpora el truncamiento a la izquierda para ajustar por la no observación de los progresores rápidos. No considerar el truncamiento a la izquierda resultaría en una sobrestimación de la mediana del período de incubación del sida y de la supervivencia desde la seroconversión al VIH.Una aproximación alternativa para yuxtaponer subcohortes de seroprevalentes y de seroconvertores consiste en imputar el tiempo residual libre del episodio a los seroconvertores, basado en marcadores de los individuos seroprevalentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>.Estimación del efecto de los cofactores en el riesgo de desarrollar sida o muerteEl efecto de un cofactor en el episodio de interés puede investigarse fácilmente mediante la representación gráfica de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en los diferentes niveles del cofactor, utilizando el test del log-rango para su comparación. La cuantificación de la magnitud de la asociación entre el cofactor a estudio y el episodio de interés se obtiene mediante el cálculo de los riesgos relativos (RR) derivado de un modelo proporcional de Cox<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14">14,15</a>. Los modelos proporcionales de Cox modelizan el efecto que las covariables tienen en el riesgo, es decir, en el riesgo instantáneo de desarrollar el episodio de interés. La relación directa entre la función de riesgo y la función de supervivencia permite que los resultados del modelo de Cox sean directamente interpretables en términos acumulados, esto es, como el efecto que las covariables tienen en la supervivencia o, equivalentemente, en el riesgo acumulado de desarrollar el episodio de interés.El modelo de Cox se basa en la asunción de proporcionalidad de riesgos, es decir, asume que la razón de los riesgos entre los diferentes niveles del cofactor es constante en el tiempo. Una solución analítica para manejar variables que no cumplen la proporcionalidad de riesgos consiste en estratificar por esa variable en el modelo de regresión de Cox. Esta aproximación permite controlar por la variable sin necesidad de asumir la proporcionalidad de riesgos, pero no permite resumir su efecto de forma sencilla. El análisis de cofactores que varía en el tiempo se realiza mediante modelos proporcionales de Cox para variables cambiantes en el tiempo.Los modelos paramétricos también permiten estudiar el efecto de los cofactores en la variable de interés mediante el cálculo de cuantiles relativos (tiempos relativos: la razón de los tiempos que un porcentaje dado de individuos con diferentes exposiciones tarda en desarrollar el episodio de interés) y, en el caso de las distribuciones Weibull y exponencial, también mediante el cálculo de RR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a>.Marcadores como factores pronósticoEl método más utilizado para determinar el impacto que un marcador medido en un momento puntual tiene en la progresión de la enfermedad consiste en obtener las curvas de Kaplan-Meier en cada nivel del marcador y los RR derivados de un modelo de Cox. Mellors et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a>, utilizando este procedimiento, mostraron que la carga viral, seguida de los linfocitos CD4, era el marcador que mejor predecía la progresión de la infección. Rodríguez et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a> cuestionaron el valor pronóstico de la carga viral como principal determinante de la inmunodeficiencia y argumentaron que explica menos del 10% de la variabilidad de la pendiente de las células CD4 en pacientes con infección por VIH no tratados. Como respuesta, Mellors et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a> evaluaron nuevamente el valor pronóstico de la carga viral, de los linfocitos CD4 y de la pendiente de los linfocitos CD4 en la progresión a sida y a muerte en pacientes con VIH no tratados de la cohorte del estudio MACS (Multicenter AIDS Cohort Study ‘Estudio de Cohorte Multicéntrico sobre el Sida’) y mostraron que la carga vírica es el predictor más importante del tiempo al sida y a muerte, lo que explica alrededor del 50% de la variabilidad de ambos episodios. La carga viral basal únicamente explica el 3% de la variabilidad en la pendiente de los linfocitos CD4. Se argumenta como principal razón de este resultado la gran variabilidad de la pendiente de los linfocitos CD4, razón que también explica el bajo valor pronóstico de la pendiente de los linfocitos CD4 para el tiempo al sida y a muerte.Los árboles de regresión son un método alternativo que permite incorporar la interacción entre marcadores. Estos métodos gráficos permiten dividir a la población en grupos con riesgos de progresión significativamente diferentes, sin necesidad de realizar las asunciones de los modelos lineales generalizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19">19</a>. Mellors et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a> utilizaron árboles de regresión para mostrar gráficamente el efecto conjunto de la carga viral y de los linfocitos CD4 en la progresión a sida, y estos resultados proporcionaron las bases de las guías clínicas para el tratamiento de los individuos infectados por VIH en Estados Unidos.Si los marcadores se miden repetidamente en el tiempo, es necesario utilizar modelos proporcionales de Cox para variables cambiantes en el tiempo.Evaluación de la respuesta a los tratamientosLos estudios de cohortes permiten evaluar el impacto que los diferentes tratamientos tienen en la progresión del VIH y del sida fuera del contexto del ensayo clínico mediante el cálculo de 2 medidas para las que Muñoz et al proponen la terminología de efectividad individual y efectividad poblacional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20">20,21</a>. La efectividad individual utiliza las pautas de tratamiento individual e intenta reproducir los resultados sobre la eficacia de los tratamientos de los ensayos clínicos con datos de estudios observacionales al comparar la respuesta de los individuos que reciben tratamiento con la de aquéllos que no lo hacen. La efectividad poblacional compara la incidencia de la enfermedad observada en una población o en un período calendario en la que algunos individuos, frecuentemente los más enfermos, reciben tratamiento con la incidencia en una población en la que prácticamente ningún individuo recibe tratamiento.Efectividad individualLos modelos proporcionales de Cox se han utilizado frecuentemente para evaluar la efectividad individual de los tratamientos en la progresión de la infección por VIH, modelizando las pautas de tratamiento que reciben los pacientes como variables cambiantes en el tiempo. Sin embargo, la aplicación de los métodos de supervivencia estándar para evaluar la efectividad individual de los tratamientos a partir de estudios de cohortes está sujeta a sesgos derivados de la falta de aleatorización en la asignación de los tratamientos. Los individuos que reciben tratamiento son aquellos que han sobrevivido un tiempo suficiente para tener ocasión de recibirlo y, a la vez, son aquellos que lo necesitan, dado que sus condiciones los sitúan a un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad (sesgo por indicación). Dado que el inicio del tratamiento se basa a menudo en niveles bajos de linfocitos CD4 y en niveles altos de carga viral, la evolución de estos marcadores debe considerarse en el control del sesgo por indicación. Sin embargo, diferentes autores han mostrado que el ajuste por la historia pasada de los marcadores en un modelo de Cox produce estimaciones sesgadas del efecto cuando la evolución de estos marcadores está afectada por la historia pasada de tratamientos, siendo necesario la utilización de los modelos estructurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>.Los modelos estructurales son una nueva clase de modelos que superan las limitaciones de los métodos de supervivencia estándar y permiten estimar el efecto causal que un tratamiento tiene en el episodio de interés, minimizando el sesgo de indicación por tratamiento, presente en los estudios de cohortes debido a la ausencia de aleatorización en la asignación de los tratamientos. Los parámetros de los modelos estructurales pueden estimarse mediante estimación G, lo que da lugar a lo que se conoce como modelos estructurales anidados, o mediante la asignación de pesos obtenidos como el inverso de la probabilidad de recibir el tratamiento que recibe cada individuo, que da lugar a los denominados modelos marginales estructurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>.Hernán et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23">23</a> con la aplicación de modelos marginales estructurales mostraron un claro efecto protector de tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) en la progresión a sida y a muerte. En España, Pérez-Hoyos et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24">24</a> aplicaron estos modelos en la cohorte de seroconvertores del Grupo Español Multicéntrico para el Estudio de Seroconvertores (GEMES). En ambos trabajos se comparan los resultados de un modelo de Cox estándar con los resultados proporcionados por los modelos marginales estructurales, lo que muestra que los modelos estándar no permiten detectar el efecto protector del tratamiento porque no ajustan apropiadamente por la carga vírica y los linfocitos CD4, variables cambiantes en el tiempo que son simultáneamente variables confusoras y variables intermedias.Efectividad poblacionalEl impacto que un tratamiento tiene en la progresión de la enfermedad en una población y fuera de las condiciones de un ensayo clínico puede aproximarse mediante el cálculo de la efectividad poblacional. Esta medida compara la incidencia de la enfermedad observada en una población en la que algunos individuos, frecuentemente los más enfermos, reciben tratamiento con la incidencia en una población en la que prácticamente ningún individuo recibe tratamiento. Dado que la introducción y la disponibilidad de un tratamiento en una población están relacionadas con el período calendario (p. ej: TARGA empieza a estar disponible a partir de 1996), la estimación de la efectividad poblacional se realiza mediante la comparación de la incidencia de la enfermedad en diferentes períodos calendarios en los que diferentes tratamientos están disponibles y son administrados a la población, asumiendo que los sujetos que lo necesitan lo reciben. En los últimos períodos calendario suele haber no sólo individuos en los últimos estadios de la enfermedad (niveles bajos de linfocitos CD4) sino también un alto porcentaje de individuos libres de la enfermedad en duraciones de infección prolongadas. Estos factores operan en direcciones opuestas: los individuos en los últimos estadios de la enfermedad estarán sujetos a un mayor riesgo de sida y de muerte que las personas en estadios más tempranos de la infección, mientras que las personas libres de la enfermedad en mayores duraciones de infección (indicador de algún grado de inmunidad) tendrán un menor riesgo de sida y de muerte. Por tanto, el análisis de la efectividad poblacional del tratamiento del VIH debe ajustar por la duración de la infección o el estadio de la enfermedad para controlar este sesgo, conocido como sesgo de supervivencia. De esta forma, la comparación del riesgo de sida o de muerte en diferentes períodos calendario se realiza entre individuos comparables respecto al riesgo básico para desarrollar el episodio de interés.En el análisis, el período calendario se trata como una variable externa cambiante en el tiempo. Así, un individuo contribuye al análisis con tantos registros como períodos calendario se hayan observado de estar a riesgo para el episodio de interés. De este modo, cada contribución está caracterizada por la duración de la infección que el individuo tiene a la entrada de un período, la duración de la infección que el individuo tiene a la salida de un período y el estatus respecto al episodio de interés a la salida del período. Esta modelización permite la comparación del riesgo del episodio de interés en diferentes períodos calendario entre individuos con la misma duración de la infección.Las medidas de efectividad a escala poblacional son susceptibles de falacia ecológica, es decir, efectividad causada por cambios en exposiciones diferentes a los tratamientos que se pretende evaluar. Para poder estimar de forma precisa la efectividad poblacional de un determinado tratamiento resulta necesario disponer de datos relativos a cambios importantes producidos en la población relacionados con el acceso y la utilización de los servicios sanitarios, el uso de profilaxis y la adherencia a los tratamientos.Detels et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25">25</a> fueron los primeros en publicar la efectividad poblacional del TARGA en la cohorte MACS. Posteriormente, tanto cohortes de ámbito nacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26">26</a> como de ámbito internacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27">27</a> han mostrado la marcada disminución de la incidencia de sida y de muerte desde la introducción y la disponibilidad de TARGA.Aproximaciones analíticas en presencia de riesgos competitivosLos métodos de supervivencia estándar descritos previamente se han utilizado desde el inicio de la epidemia para describir el período de incubación del sida, determinar los cofactores y los marcadores asociados y evaluar el impacto que los diferentes tratamientos tienen en la progresión de la enfermedad. Sin embargo, en el estudio del tiempo al sida, la mortalidad previa al sida actúa como un episodio competitivo que previene la ocurrencia del episodio de interés, lo que viola la asunción de independencia entre el tiempo al episodio y el tiempo a la censura sobre la que se sustentan los métodos de supervivencia descritos previamente. El aumento considerable de la mortalidad no sida en la era del tratamiento antirretroviral ha motivado el interés por los métodos para el análisis de datos en presencia de riesgos competitivos. Los riesgos competitivos se refieren a la situación en la que un individuo puede experimentar más de un tipo de episodios resultado, de forma que los diferentes episodios compiten por ser el primero que experimentará el individuo.El método más utilizado para estimar la probabilidad de desarrollo del episodio de interés en presencia de riesgos competitivos es el método no paramétrico de Kaplan-Meier, que considera a los individuos que desarrollan primero un episodio competitivo, diferente al episodio de interés, como observaciones censuradas. Sin embargo, las estimaciones obtenidas a partir de este método no son interpretables. La razón de esto es que no se cumple la asunción básica del método de Kaplan-Meier: independencia entre la distribución del tiempo al episodio y la distribución del tiempo a la censura (distribución del tiempo a los episodios competitivos). Únicamente bajo el supuesto de que ambas distribuciones son independientes el estimador de Kaplan-Meier se interpretaría como la probabilidad de desarrollo del episodio de interés en una situación hipotética en la que los episodios competitivos pudieran eliminarse. Sin embargo, a partir de los datos observados la asunción de independencia no puede testarse.En esta situación, son necesarios métodos alternativos que permitan estimar directamente, y no como uno menos la probabilidad de supervivencia derivada del estimador de Kaplan-Meier, las curvas de incidencia acumulada para cada tipo de episodio. Putter et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a> proporcionan una descripción detallada de la fórmula para estimar la curva de incidencia acumulada.El efecto de una covariable en el episodio de interés puede investigarse mediante la representación gráfica de las curvas de incidencia acumulada en cada nivel de la covariable a estudio. La comparación de las curvas de incidencia acumulada puede realizarse mediante un test que desarrolló Gray<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28">28</a>, similar al test del log-rango.Si la covariable a estudio es continua o se requiere del ajuste por otras variables, son necesarios modelos de regresión. El análisis estándar de los datos en presencia de riesgos competitivos ha consistido en la modelización de la función de riesgo de causa específica mediante modelos proporcionales de Cox. Estimar el riesgo de causa específica se reduce a un modelo de Cox estándar respecto a la censura (los individuos que desarrollan primero un episodio competitivo, diferente al episodio de interés, se censuran en la fecha de ocurrencia del episodio competitivo) pero la interpretación es diferente. El hecho de que en presencia de riesgos competitivos no haya una relación directa entre la función de riesgo y la función de supervivencia no permite la interpretación de los parámetros de este modelo en términos de incidencia acumulada. Los resultados de este modelo deben interpretarse como el efecto que las covariables tienen en el riesgo, es decir, en el riesgo instantáneo de desarrollar el episodio de interés como primer episodio, condicionado a estar vivo y libre del episodio hasta ese momento. Únicamente bajo la asunción de que los diferentes episodios son independientes, los riesgos de causa específica serían equivalentes a los riesgos marginales modelizados en un análisis de supervivencia estándar.Para estimar el efecto de las covariables en la incidencia acumulada del episodio de interés en presencia de riesgos competitivos, Fine y Gray<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29">29</a> han propuesto un modelo de riesgos proporcionales para la subdistribución del episodio de interés, que reestablece la relación directa entre la subdistribución del riesgo y la función de incidencia acumulada. Los resultados de este modelo son directamente interpretables en términos acumulados, es decir, como el efecto que las covariables tienen en el riesgo acumulado de desarrollar el episodio de interés.La diferencia principal entre modelizar el efecto de las covariables en la función de riesgo de causa específica o en la función de incidencia acumulada de causa específica está en la población considerada a riesgo. Mientras que en el riesgo de causa específica la población a riesgo decrece cada vez que se produce un episodio competitivo, en la función de incidencia acumulada los individuos que desarrollan un episodio competitivo permanecen a riesgo después de la ocurrencia del episodio competitivo. En una situación ideal de no censura, la subdistribución del riesgo (y, por tanto, la función de incidencia acumulada) puede calcularse censurando a los individuos que desarrollan primero un episodio diferente al episodio de interés en infinito. Bajo censura administrativa, únicamente la subdistribución del riesgo puede aproximarse censurando a los individuos que desarrollan un episodio competitivo diferente al episodio de interés, en su fecha de censura potencial. Sin embargo, bajo una situación de censura a la derecha general, resulta necesario estimar una distribución del tiempo a la censura a partir de los datos para estimar la subdistribución del riesgo.La aproximación de la subdistribución del riesgo en presencia de variables cambiantes en el tiempo (p. ej: período calendario) no es un tema suficientemente cubierto en la literatura médica y sobre el que haya consenso. En investigación en VIH se han propuesto 2 fechas potenciales de censura para aproximar la subdistribución del riesgo: fecha de fin del seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib30">30,31</a> y fecha de fin del período calendario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib31">31,32</a>. En la primera, los individuos que desarrollan primero un episodio competitivo se censuran al final de su seguimiento. En la segunda, los individuos que desarrollan primero un episodio competitivo se censuran al final del período calendario en el que desarrollaron el episodio competitivo. En la actualidad, el profesor Geskus está trabajando en el desarrollo de nuevos métodos, basados en la asignación de pesos, que permiten estimar la subdistribución del riesgo incorporando el truncamiento a la izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33">33</a>.En este apartado se han presentado las aproximaciones más utilizadas para el análisis de datos en presencia de riesgos competitivos. Sin embargo, otros autores han propuesto abordajes diferentes basados en seudoobservaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34">34</a>.Análisis de un marcador medido repetidamente en el tiempoEn el estudio de la trayectoria de los marcadores nos enfrentamos fundamentalmente a 2 problemas metodológicos: la variabilidad interindividual e intraindividual en las mediciones de los marcadores (el error en las mediciones de laboratorio y la variación diurna en los niveles del marcador) y la presencia de datos faltantes.Un procedimiento que se ha utilizado frecuentemente en el estudio de la trayectoria de los marcadores consiste en obtener la tasa de cambio del marcador para cada individuo mediante modelos de regresión convencionales y, posteriormente, utilizar procedimientos estándar para investigar diferencias entre grupos de individuos. Este procedimiento, aunque simple y fácilmente interpretable, pierde validez si el número de observaciones no es el mismo y en los mismos instantes de tiempo para todos los individuos y carece de flexibilidad para modelizar tendencias no lineales.Los modelos mixtos o modelos de efectos aleatorios son una aproximación alternativa para el estudio de la trayectoria de los marcadores, que permite incorporar la correlación entre mediciones repetidas del marcador en un mismo individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35">35</a>. En estos modelos, la tasa de cambio en el marcador de la población (o de un grupo específico de población) se obtiene como una media ponderada de la estimación sujeto-específica con pesos proporcionales a su precisión. Margolick et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36">36</a> mediante el modelo de efectos aleatorios más simple (modelo de interceptos aleatorios) mostraron que la concentración de linfocitos CD4 permanece relativamente estable durante todo el curso de la infección por VIH hasta, aproximadamente, entre uno y 5 años antes de la aparición del sida, momento a partir del que comienzan a bajar de forma muy marcada. El modelo de interceptos y pendientes aleatorias es un modelo ligeramente más complejo que el anterior, que permite que cada individuo tenga su propio intercepto y su propia pendiente. Mellors et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a> con este modelo mostraron la estrecha relación entre la carga viral en un momento determinado y la consiguiente bajada de las células CD4, resultados que se usaron para definir las guías para el uso del tratamiento antirretroviral frente al VIH.Los modelos de efectos aleatorios proporcionan resultados no sesgados si la ausencia de datos de marcadores es no informativa. Aunque en muchas ocasiones la ausencia de datos de los marcadores no sigue un patrón, en ocasiones la ausencia de datos del marcador se debe a que los individuos que progresan rápidamente no han regresado al hospital porque han muerto y no hemos sido informados. También es posible que sean los que progresan más rápido los que con más frecuencia acuden al hospital y de los que se tiene<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37">37</a> mayor número de medidas del marcador.En la literatura médica reciente, se han discutido en detalle los sesgos derivados de la censura informativa en el análisis de la trayectoria de los marcadores y se han propuesto métodos de análisis alternativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37">37</a>. La mayoría de estos métodos propone modelizar conjuntamente la trayectoria del marcador y del tiempo al episodio de interés, bajo el supuesto de que la probabilidad de muerte o de progresión de la enfermedad de un individuo está relacionada con la trayectoria de sus marcadores. Estos métodos combinan un modelo lineal de efectos aleatorios para la trayectoria del marcador con un modelo de supervivencia para el proceso de censura informativa causado por la muerte o la progresión de la enfermedad.ConclusiónEn resumen, en este trabajo se han descrito los principales métodos estadísticos utilizados en el análisis de los datos procedentes de estudios de cohortes y se ha presentado la aplicación de estos métodos a la investigación en VIH y sida. Aunque son numerosos los avances metodológicos que se han producido en las últimas décadas, también son numerosos los retos metodológicos que habrá que afrontar en un futuro en el contexto de la infección por VIH." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres150178" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec138118" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres150179" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec138117" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Episodios en personas-tiempo" ] 6 => array:2 [ "titulo" => "Análisis de datos que miden el tiempo al episodio" "secciones" => array:6 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Período de incubación del sida y supervivencia desde la seroconversión al virus de la inmunodeficiencia humana" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Estimación del efecto de los cofactores en el riesgo de desarrollar sida o muerte" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Marcadores como factores pronóstico" ] 4 => array:2 [ "titulo" => "Evaluación de la respuesta a los tratamientos" "secciones" => array:2 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Efectividad individual" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Efectividad poblacional" ] ] ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Aproximaciones analíticas en presencia de riesgos competitivos" ] ] ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Análisis de un marcador medido repetidamente en el tiempo" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Conclusión" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "xack42111" "titulo" => "Agradecimientos" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2008-11-10" "fechaAceptado" => "2009-02-06" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec138118" "palabras" => array:4 [ 0 => "Estudio de cohortes" 1 => "Análisis de datos" 2 => "Virus de la inmunodeficiencia humana" 3 => "Sida" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec138117" "palabras" => array:4 [ 0 => "Cohort studies" 1 => "Data analysis" 2 => "HIV" 3 => "Acquired immunodeficiency syndrome" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "En este trabajo se describen los principales métodos estadísticos utilizados en el análisis de los datos procedentes de estudios de cohortes y se presenta una descripción detallada de la aplicación de estos métodos a la investigación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y del sida. En primer lugar, se describen los métodos para el análisis de episodios en personas-tiempo. En segundo lugar, se presentan los métodos de supervivencia para el estudio de variables que miden el tiempo transcurrido hasta la ocurrencia del episodio de interés. En este contexto, se presenta la aplicación de estos métodos para describir el período de incubación del sida y la supervivencia desde la seroconversión a VIH, determinar los factores y los marcadores biológicos asociados a la progresión de la infección por VIH y evaluar la efectividad de los tratamientos. Finalmente, se presentan los métodos analíticos para el estudio de marcadores medidos repetidamente en el tiempo." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "This paper provides an overview of the main statistical methods used in the analysis of data from cohort studies and presents a detailed description of the way these methods are applied in HIV/AIDS research. First, we describe methods for analyzing events in person-time data. Second, we present survival methods for the analysis of time-to-event data. In this context, we illustrate the application of these methods to describe the AIDS incubation period and survival from HIV seroconversion, to determine the factors and biological markers associated with disease progression, and to evaluate effectiveness of therapy. 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" colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Comparación</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Medida de asociación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo de regresión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Episodios en personas-año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tasa de incidencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Razón de tasas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regresión de Poisson \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo al episodio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fija \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Método de Kaplan-Meier \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Riesgo relativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regresión de Cox \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estimador de máxima verosimilitud \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo relativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Modelo paramétrico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cambiante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Extensión del método de Kaplan-Meier \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Riesgo relativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regresión de Cox, incorporando entradas retardadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tiempo al episodio en presencia de riesgos competitivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Curva de incidencia acumulada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Razón de riesgos acumulados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regresión de Cox para la subdistribución del riesgo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Marcador medido repetidamente en el tiempo</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tasa de cambio en el tiempo</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diferencias en la tasa de cambio en el tiempo</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Modelo de efectos aleatorios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Modelo conjunto de la trayectoria del marcador y del tiempo al episodio de interés \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab244077.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resumen de los principales métodos para el análisis de datos procedentes de estudios de cohortes" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:37 [ 0 => 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Revisión

Principales métodos de análisis en los estudios de cohortes de sujetos diagnosticados de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Analytical methods in cohort studies of patients with HIV infection

Inmaculada Jarrína,b,

Autor para correspondencia

ijarrin@isciii.es

Autor para correspondencia.

, Ronald Geskusc,d, Santiago Pérez-Hoyose,f, Julia del Amoa,b,g

a Centro Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

b Ciber de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona, Barcelona, España

c Department of Research, Cluster of Infectious Diseases, Public Health Service of Amsterdam, Amsterdam, Holanda

d Department of Clinical Epidemiology, Biostatistics and Bioinformatics, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, Holanda

e Consellería de Sanidad de la Comunidad Valenciana, Escuela Valenciana de Estudios de la Salud (EVES),Valencia, España

f Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), Barcelona, España

g Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, España

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las medidas de asociaci&#243;n y los m&#233;todos de regresi&#243;n utilizados en el an&#225;lisis de las variables resultado de inter&#233;s m&#225;s estudiadas en los estudios de cohortes&#58; episodios en personas-tiempo&#44; tiempo al episodio y cambio en un marcador medido repetidamente en el tiempo&#46; En las siguientes secciones&#44; se presenta una descripci&#243;n detallada de la aplicaci&#243;n de estos m&#233;todos a la investigaci&#243;n del virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41; y del sida&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Episodios en personas-tiempo</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos para el an&#225;lisis de episodios en personas-tiempo permiten describir la tasa de incidencia del episodio de inter&#233;s y determinar los factores asociados&#46; La estimaci&#243;n de la tasa de incidencia se obtiene dividiendo el n&#250;mero de episodios ocurridos durante el per&#237;odo de observaci&#243;n por el total de personas-tiempo a riesgo&#46; El tiempo que permanece a riesgo un individuo es el transcurrido desde el inicio del per&#237;odo de observaci&#243;n hasta la ocurrencia del episodio de inter&#233;s o el fin de su per&#237;odo de observaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto de un cofactor en la tasa de incidencia del episodio de inter&#233;s puede investigarse mediante el c&#225;lculo de la tasa de incidencia en cada valor del cofactor y obteniendo razones de tasas &#40;RT&#41; comparando la tasa de incidencia de cada valor con la del valor de referencia&#46; En el caso de cofactores continuos&#44; o si se requiere del ajuste simult&#225;neo por otras variables&#44; es necesario utilizar modelos de regresi&#243;n de Poisson para derivar las RT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de episodios recurrentes que pueden presentarse m&#225;s de una vez en cada individuo durante el per&#237;odo de observaci&#243;n &#40;p&#46; ej&#58; varias enfermedades definitorias de sida en el tiempo&#41;&#44; son necesarios m&#233;todos anal&#237;ticos de mayor complejidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis de datos que miden el tiempo al episodio</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal problema en el an&#225;lisis de datos que miden el tiempo al episodio es la existencia de tiempos al episodio de inter&#233;s no observados exactamente y que&#44; adem&#225;s&#44; no presentan una distribuci&#243;n normal&#59; &#233;stas son las principales razones para el uso de los m&#233;todos conocidos como m&#233;todos de supervivencia&#46; En las siguientes secciones se presenta la aplicaci&#243;n de los m&#233;todos de supervivencia para describir el per&#237;odo de incubaci&#243;n del sida y la supervivencia desde la seroconversi&#243;n al VIH&#44; determinar los factores y los marcadores biol&#243;gicos asociados a la progresi&#243;n y evaluar la efectividad de los tratamientos&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Per&#237;odo de incubaci&#243;n del sida y supervivencia desde la seroconversi&#243;n al virus de la inmunodeficiencia humana</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las cohortes de seroconvertores&#44; cohortes de individuos con una fecha de seroconversi&#243;n al VIH conocida o estimada con fiabilidad&#44; proporcionan los datos m&#225;s apropiados para el estudio del per&#237;odo de incubaci&#243;n del sida y de la supervivencia desde la seroconversi&#243;n al VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El procedimiento m&#225;s utilizado es el m&#233;todo no param&#233;trico de Kaplan-Meier<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; que permite estimar la curva de supervivencia o&#44; equivalentemente&#44; la funci&#243;n de incidencia acumulada del episodio de inter&#233;s&#46; Los modelos param&#233;tricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a> tambi&#233;n se han utilizado en la descripci&#243;n del per&#237;odo de incubaci&#243;n del sida y la supervivencia desde la seroconversi&#243;n a VIH&#44; aunque no hay consenso sobre cu&#225;l es la mejor parametrizaci&#243;n&#46; En un art&#237;culo publicado recientemente&#44; Cox et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> presentaron la aplicaci&#243;n de la distribuci&#243;n param&#233;trica conocida como gamma generalizada en el contexto de la infecci&#243;n por VIH&#46; Esta distribuci&#243;n es una familia de distribuciones que contiene las distribuciones m&#225;s utilizadas &#40;exponencial&#44; Weibull&#44; lognormal y gamma&#41; y que incluye los 4 tipos de funci&#243;n de riesgo m&#225;s comunes &#40;monot&#243;nicamente creciente&#44; monot&#243;nicamente decreciente&#44; con forma de ba&#241;era y con forma de arco&#41;&#44; lo que permite mayor flexibilidad en la modelizaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las cohortes de seroconvertores proporcionan los datos m&#225;s apropiados para estudiar el per&#237;odo de incubaci&#243;n del sida y la supervivencia desde la seroconversi&#243;n al VIH&#44; la baja incidencia de infecci&#243;n por VIH y la poca frecuencia de individuos que cumplen el criterio de seroconvertor&#44; requieren no s&#243;lo el seguimiento de un elevado n&#250;mero de individuos no infectados para conseguir una cohorte de tama&#241;o razonable sino tambi&#233;n su seguimiento prolongado para disponer de un n&#250;mero de episodios suficiente que permita obtener estimaciones precisas&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las cohortes de seroprevalentes&#44; cohortes formadas por individuos que estaban infectados por VIH antes de su entrada en la cohorte y su fecha de seroconversi&#243;n se desconoce&#44; superan estas dificultades&#44; ya que en el momento de la entrada en la cohorte ha transcurrido parte de la historia natural de la infecci&#243;n y es necesario menos tiempo de seguimiento para observar el episodio de inter&#233;s en un n&#250;mero considerable de individuos&#46; La principal limitaci&#243;n en el uso de estas cohortes es la ausencia de informaci&#243;n desde la seroconversi&#243;n hasta la entrada en la cohorte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Se han propuesto 2 alternativas&#44; conocidas como el m&#233;todo de los datos externos y el m&#233;todo de la elongaci&#243;n&#44; para determinar la duraci&#243;n de la infecci&#243;n en el momento de la entrada en la cohorte&#46; La primera combina la informaci&#243;n sobre la fecha de ocurrencia del episodio de inter&#233;s de los individuos de la cohorte seroprevalente con informaci&#243;n de fuentes externas&#44; generalmente de cohortes de seroconvertores o datos de vigilancia&#44; sobre la fecha de seroconversi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La segunda utiliza datos individuales para determinar el tiempo que cada seroprevalente lleva infectado en el momento de su entrada en la cohorte y se a&#241;ade ese tiempo al total del seguimiento observado&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos autores proponen como fecha probable de seroconversi&#243;n la fecha de inicio de comportamientos de alto riesgo&#44; probables de resultar en infecci&#243;n &#40;fecha de inicio de contactos sexuales con personas infectadas por VIH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Otros proponen modelos basados en la comparaci&#243;n de los valores de marcadores inmunol&#243;gicos y hematol&#243;gicos de los seroprevalentes con una subcohorte de seroconvertores y se asume que las trayectorias de los marcadores son similares en ambas cohortes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Una vez imputada la fecha de seroconversi&#243;n en los individuos seroprevalentes&#44; el estudio del per&#237;odo de incubaci&#243;n del sida y de la supervivencia desde la seroconversi&#243;n se realiza mediante la extensi&#243;n del m&#233;todo de Kaplan-Meier&#44; que incorpora el truncamiento a la izquierda para ajustar por la no observaci&#243;n de los progresores r&#225;pidos&#46; No considerar el truncamiento a la izquierda resultar&#237;a en una sobrestimaci&#243;n de la mediana del per&#237;odo de incubaci&#243;n del sida y de la supervivencia desde la seroconversi&#243;n al VIH&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una aproximaci&#243;n alternativa para yuxtaponer subcohortes de seroprevalentes y de seroconvertores consiste en imputar el tiempo residual libre del episodio a los seroconvertores&#44; basado en marcadores de los individuos seroprevalentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estimaci&#243;n del efecto de los cofactores en el riesgo de desarrollar sida o muerte</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto de un cofactor en el episodio de inter&#233;s puede investigarse f&#225;cilmente mediante la representaci&#243;n gr&#225;fica de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en los diferentes niveles del cofactor&#44; utilizando el test del log-rango para su comparaci&#243;n&#46; La cuantificaci&#243;n de la magnitud de la asociaci&#243;n entre el cofactor a estudio y el episodio de inter&#233;s se obtiene mediante el c&#225;lculo de los riesgos relativos &#40;RR&#41; derivado de un modelo proporcional de Cox<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Los modelos proporcionales de Cox modelizan el efecto que las covariables tienen en el riesgo&#44; es decir&#44; en el riesgo instant&#225;neo de desarrollar el episodio de inter&#233;s&#46; La relaci&#243;n directa entre la funci&#243;n de riesgo y la funci&#243;n de supervivencia permite que los resultados del modelo de Cox sean directamente interpretables en t&#233;rminos acumulados&#44; esto es&#44; como el efecto que las covariables tienen en la supervivencia o&#44; equivalentemente&#44; en el riesgo acumulado de desarrollar el episodio de inter&#233;s&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo de Cox se basa en la asunci&#243;n de proporcionalidad de riesgos&#44; es decir&#44; asume que la raz&#243;n de los riesgos entre los diferentes niveles del cofactor es constante en el tiempo&#46; Una soluci&#243;n anal&#237;tica para manejar variables que no cumplen la proporcionalidad de riesgos consiste en estratificar por esa variable en el modelo de regresi&#243;n de Cox&#46; Esta aproximaci&#243;n permite controlar por la variable sin necesidad de asumir la proporcionalidad de riesgos&#44; pero no permite resumir su efecto de forma sencilla&#46; El an&#225;lisis de cofactores que var&#237;a en el tiempo se realiza mediante modelos proporcionales de Cox para variables cambiantes en el tiempo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos param&#233;tricos tambi&#233;n permiten estudiar el efecto de los cofactores en la variable de inter&#233;s mediante el c&#225;lculo de cuantiles relativos &#40;tiempos relativos&#58; la raz&#243;n de los tiempos que un porcentaje dado de individuos con diferentes exposiciones tarda en desarrollar el episodio de inter&#233;s&#41; y&#44; en el caso de las distribuciones Weibull y exponencial&#44; tambi&#233;n mediante el c&#225;lculo de RR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Marcadores como factores pron&#243;stico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo m&#225;s utilizado para determinar el impacto que un marcador medido en un momento puntual tiene en la progresi&#243;n de la enfermedad consiste en obtener las curvas de Kaplan-Meier en cada nivel del marcador y los RR derivados de un modelo de Cox&#46; Mellors et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; utilizando este procedimiento&#44; mostraron que la carga viral&#44; seguida de los linfocitos CD4&#44; era el marcador que mejor predec&#237;a la progresi&#243;n de la infecci&#243;n&#46; Rodr&#237;guez et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> cuestionaron el valor pron&#243;stico de la carga viral como principal determinante de la inmunodeficiencia y argumentaron que explica menos del 10&#37; de la variabilidad de la pendiente de las c&#233;lulas CD4 en pacientes con infecci&#243;n por VIH no tratados&#46; Como respuesta&#44; Mellors et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> evaluaron nuevamente el valor pron&#243;stico de la carga viral&#44; de los linfocitos CD4 y de la pendiente de los linfocitos CD4 en la progresi&#243;n a sida y a muerte en pacientes con VIH no tratados de la cohorte del estudio MACS &#40;Multicenter AIDS Cohort Study &#8216;Estudio de Cohorte Multic&#233;ntrico sobre el Sida&#8217;&#41; y mostraron que la carga v&#237;rica es el predictor m&#225;s importante del tiempo al sida y a muerte&#44; lo que explica alrededor del 50&#37; de la variabilidad de ambos episodios&#46; La carga viral basal &#250;nicamente explica el 3&#37; de la variabilidad en la pendiente de los linfocitos CD4&#46; Se argumenta como principal raz&#243;n de este resultado la gran variabilidad de la pendiente de los linfocitos CD4&#44; raz&#243;n que tambi&#233;n explica el bajo valor pron&#243;stico de la pendiente de los linfocitos CD4 para el tiempo al sida y a muerte&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los &#225;rboles de regresi&#243;n son un m&#233;todo alternativo que permite incorporar la interacci&#243;n entre marcadores&#46; Estos m&#233;todos gr&#225;ficos permiten dividir a la poblaci&#243;n en grupos con riesgos de progresi&#243;n significativamente diferentes&#44; sin necesidad de realizar las asunciones de los modelos lineales generalizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Mellors et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> utilizaron &#225;rboles de regresi&#243;n para mostrar gr&#225;ficamente el efecto conjunto de la carga viral y de los linfocitos CD4 en la progresi&#243;n a sida&#44; y estos resultados proporcionaron las bases de las gu&#237;as cl&#237;nicas para el tratamiento de los individuos infectados por VIH en Estados Unidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si los marcadores se miden repetidamente en el tiempo&#44; es necesario utilizar modelos proporcionales de Cox para variables cambiantes en el tiempo&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n de la respuesta a los tratamientos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de cohortes permiten evaluar el impacto que los diferentes tratamientos tienen en la progresi&#243;n del VIH y del sida fuera del contexto del ensayo cl&#237;nico mediante el c&#225;lculo de 2 medidas para las que Mu&#241;oz et al proponen la terminolog&#237;a de efectividad individual y efectividad poblacional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib20"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; La efectividad individual utiliza las pautas de tratamiento individual e intenta reproducir los resultados sobre la eficacia de los tratamientos de los ensayos cl&#237;nicos con datos de estudios observacionales al comparar la respuesta de los individuos que reciben tratamiento con la de aqu&#233;llos que no lo hacen&#46; La efectividad poblacional compara la incidencia de la enfermedad observada en una poblaci&#243;n o en un per&#237;odo calendario en la que algunos individuos&#44; frecuentemente los m&#225;s enfermos&#44; reciben tratamiento con la incidencia en una poblaci&#243;n en la que pr&#225;cticamente ning&#250;n individuo recibe tratamiento&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectividad individual</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos proporcionales de Cox se han utilizado frecuentemente para evaluar la efectividad individual de los tratamientos en la progresi&#243;n de la infecci&#243;n por VIH&#44; modelizando las pautas de tratamiento que reciben los pacientes como variables cambiantes en el tiempo&#46; Sin embargo&#44; la aplicaci&#243;n de los m&#233;todos de supervivencia est&#225;ndar para evaluar la efectividad individual de los tratamientos a partir de estudios de cohortes est&#225; sujeta a sesgos derivados de la falta de aleatorizaci&#243;n en la asignaci&#243;n de los tratamientos&#46; Los individuos que reciben tratamiento son aquellos que han sobrevivido un tiempo suficiente para tener ocasi&#243;n de recibirlo y&#44; a la vez&#44; son aquellos que lo necesitan&#44; dado que sus condiciones los sit&#250;an a un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad &#40;sesgo por indicaci&#243;n&#41;&#46; Dado que el inicio del tratamiento se basa a menudo en niveles bajos de linfocitos CD4 y en niveles altos de carga viral&#44; la evoluci&#243;n de estos marcadores debe considerarse en el control del sesgo por indicaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; diferentes autores han mostrado que el ajuste por la historia pasada de los marcadores en un modelo de Cox produce estimaciones sesgadas del efecto cuando la evoluci&#243;n de estos marcadores est&#225; afectada por la historia pasada de tratamientos&#44; siendo necesario la utilizaci&#243;n de los modelos estructurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos estructurales son una nueva clase de modelos que superan las limitaciones de los m&#233;todos de supervivencia est&#225;ndar y permiten estimar el efecto causal que un tratamiento tiene en el episodio de inter&#233;s&#44; minimizando el sesgo de indicaci&#243;n por tratamiento&#44; presente en los estudios de cohortes debido a la ausencia de aleatorizaci&#243;n en la asignaci&#243;n de los tratamientos&#46; Los par&#225;metros de los modelos estructurales pueden estimarse mediante estimaci&#243;n G&#44; lo que da lugar a lo que se conoce como modelos estructurales anidados&#44; o mediante la asignaci&#243;n de pesos obtenidos como el inverso de la probabilidad de recibir el tratamiento que recibe cada individuo&#44; que da lugar a los denominados modelos marginales estructurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hern&#225;n et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> con la aplicaci&#243;n de modelos marginales estructurales mostraron un claro efecto protector de tratamiento antirretroviral de gran actividad &#40;TARGA&#41; en la progresi&#243;n a sida y a muerte&#46; En Espa&#241;a&#44; P&#233;rez-Hoyos et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> aplicaron estos modelos en la cohorte de seroconvertores del Grupo Espa&#241;ol Multic&#233;ntrico para el Estudio de Seroconvertores &#40;GEMES&#41;&#46; En ambos trabajos se comparan los resultados de un modelo de Cox est&#225;ndar con los resultados proporcionados por los modelos marginales estructurales&#44; lo que muestra que los modelos est&#225;ndar no permiten detectar el efecto protector del tratamiento porque no ajustan apropiadamente por la carga v&#237;rica y los linfocitos CD4&#44; variables cambiantes en el tiempo que son simult&#225;neamente variables confusoras y variables intermedias&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectividad poblacional</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto que un tratamiento tiene en la progresi&#243;n de la enfermedad en una poblaci&#243;n y fuera de las condiciones de un ensayo cl&#237;nico puede aproximarse mediante el c&#225;lculo de la efectividad poblacional&#46; Esta medida compara la incidencia de la enfermedad observada en una poblaci&#243;n en la que algunos individuos&#44; frecuentemente los m&#225;s enfermos&#44; reciben tratamiento con la incidencia en una poblaci&#243;n en la que pr&#225;cticamente ning&#250;n individuo recibe tratamiento&#46; Dado que la introducci&#243;n y la disponibilidad de un tratamiento en una poblaci&#243;n est&#225;n relacionadas con el per&#237;odo calendario &#40;p&#46; ej&#58; TARGA empieza a estar disponible a partir de 1996&#41;&#44; la estimaci&#243;n de la efectividad poblacional se realiza mediante la comparaci&#243;n de la incidencia de la enfermedad en diferentes per&#237;odos calendarios en los que diferentes tratamientos est&#225;n disponibles y son administrados a la poblaci&#243;n&#44; asumiendo que los sujetos que lo necesitan lo reciben&#46; En los &#250;ltimos per&#237;odos calendario suele haber no s&#243;lo individuos en los &#250;ltimos estadios de la enfermedad &#40;niveles bajos de linfocitos CD4&#41; sino tambi&#233;n un alto porcentaje de individuos libres de la enfermedad en duraciones de infecci&#243;n prolongadas&#46; Estos factores operan en direcciones opuestas&#58; los individuos en los &#250;ltimos estadios de la enfermedad estar&#225;n sujetos a un mayor riesgo de sida y de muerte que las personas en estadios m&#225;s tempranos de la infecci&#243;n&#44; mientras que las personas libres de la enfermedad en mayores duraciones de infecci&#243;n &#40;indicador de alg&#250;n grado de inmunidad&#41; tendr&#225;n un menor riesgo de sida y de muerte&#46; Por tanto&#44; el an&#225;lisis de la efectividad poblacional del tratamiento del VIH debe ajustar por la duraci&#243;n de la infecci&#243;n o el estadio de la enfermedad para controlar este sesgo&#44; conocido como sesgo de supervivencia&#46; De esta forma&#44; la comparaci&#243;n del riesgo de sida o de muerte en diferentes per&#237;odos calendario se realiza entre individuos comparables respecto al riesgo b&#225;sico para desarrollar el episodio de inter&#233;s&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el an&#225;lisis&#44; el per&#237;odo calendario se trata como una variable externa cambiante en el tiempo&#46; As&#237;&#44; un individuo contribuye al an&#225;lisis con tantos registros como per&#237;odos calendario se hayan observado de estar a riesgo para el episodio de inter&#233;s&#46; De este modo&#44; cada contribuci&#243;n est&#225; caracterizada por la duraci&#243;n de la infecci&#243;n que el individuo tiene a la entrada de un per&#237;odo&#44; la duraci&#243;n de la infecci&#243;n que el individuo tiene a la salida de un per&#237;odo y el estatus respecto al episodio de inter&#233;s a la salida del per&#237;odo&#46; Esta modelizaci&#243;n permite la comparaci&#243;n del riesgo del episodio de inter&#233;s en diferentes per&#237;odos calendario entre individuos con la misma duraci&#243;n de la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las medidas de efectividad a escala poblacional son susceptibles de falacia ecol&#243;gica&#44; es decir&#44; efectividad causada por cambios en exposiciones diferentes a los tratamientos que se pretende evaluar&#46; Para poder estimar de forma precisa la efectividad poblacional de un determinado tratamiento resulta necesario disponer de datos relativos a cambios importantes producidos en la poblaci&#243;n relacionados con el acceso y la utilizaci&#243;n de los servicios sanitarios&#44; el uso de profilaxis y la adherencia a los tratamientos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Detels et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> fueron los primeros en publicar la efectividad poblacional del TARGA en la cohorte MACS&#46; Posteriormente&#44; tanto cohortes de &#225;mbito nacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> como de &#225;mbito internacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> han mostrado la marcada disminuci&#243;n de la incidencia de sida y de muerte desde la introducci&#243;n y la disponibilidad de TARGA&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aproximaciones anal&#237;ticas en presencia de riesgos competitivos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos de supervivencia est&#225;ndar descritos previamente se han utilizado desde el inicio de la epidemia para describir el per&#237;odo de incubaci&#243;n del sida&#44; determinar los cofactores y los marcadores asociados y evaluar el impacto que los diferentes tratamientos tienen en la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; en el estudio del tiempo al sida&#44; la mortalidad previa al sida act&#250;a como un episodio competitivo que previene la ocurrencia del episodio de inter&#233;s&#44; lo que viola la asunci&#243;n de independencia entre el tiempo al episodio y el tiempo a la censura sobre la que se sustentan los m&#233;todos de supervivencia descritos previamente&#46; El aumento considerable de la mortalidad no sida en la era del tratamiento antirretroviral ha motivado el inter&#233;s por los m&#233;todos para el an&#225;lisis de datos en presencia de riesgos competitivos&#46; Los riesgos competitivos se refieren a la situaci&#243;n en la que un individuo puede experimentar m&#225;s de un tipo de episodios resultado&#44; de forma que los diferentes episodios compiten por ser el primero que experimentar&#225; el individuo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo m&#225;s utilizado para estimar la probabilidad de desarrollo del episodio de inter&#233;s en presencia de riesgos competitivos es el m&#233;todo no param&#233;trico de Kaplan-Meier&#44; que considera a los individuos que desarrollan primero un episodio competitivo&#44; diferente al episodio de inter&#233;s&#44; como observaciones censuradas&#46; Sin embargo&#44; las estimaciones obtenidas a partir de este m&#233;todo no son interpretables&#46; La raz&#243;n de esto es que no se cumple la asunci&#243;n b&#225;sica del m&#233;todo de Kaplan-Meier&#58; independencia entre la distribuci&#243;n del tiempo al episodio y la distribuci&#243;n del tiempo a la censura &#40;distribuci&#243;n del tiempo a los episodios competitivos&#41;&#46; &#218;nicamente bajo el supuesto de que ambas distribuciones son independientes el estimador de Kaplan-Meier se interpretar&#237;a como la probabilidad de desarrollo del episodio de inter&#233;s en una situaci&#243;n hipot&#233;tica en la que los episodios competitivos pudieran eliminarse&#46; Sin embargo&#44; a partir de los datos observados la asunci&#243;n de independencia no puede testarse&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta situaci&#243;n&#44; son necesarios m&#233;todos alternativos que permitan estimar directamente&#44; y no como uno menos la probabilidad de supervivencia derivada del estimador de Kaplan-Meier&#44; las curvas de incidencia acumulada para cada tipo de episodio&#46; Putter et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> proporcionan una descripci&#243;n detallada de la f&#243;rmula para estimar la curva de incidencia acumulada&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto de una covariable en el episodio de inter&#233;s puede investigarse mediante la representaci&#243;n gr&#225;fica de las curvas de incidencia acumulada en cada nivel de la covariable a estudio&#46; La comparaci&#243;n de las curvas de incidencia acumulada puede realizarse mediante un test que desarroll&#243; Gray<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; similar al test del log-rango&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la covariable a estudio es continua o se requiere del ajuste por otras variables&#44; son necesarios modelos de regresi&#243;n&#46; El an&#225;lisis est&#225;ndar de los datos en presencia de riesgos competitivos ha consistido en la modelizaci&#243;n de la funci&#243;n de riesgo de causa espec&#237;fica mediante modelos proporcionales de Cox&#46; Estimar el riesgo de causa espec&#237;fica se reduce a un modelo de Cox est&#225;ndar respecto a la censura &#40;los individuos que desarrollan primero un episodio competitivo&#44; diferente al episodio de inter&#233;s&#44; se censuran en la fecha de ocurrencia del episodio competitivo&#41; pero la interpretaci&#243;n es diferente&#46; El hecho de que en presencia de riesgos competitivos no haya una relaci&#243;n directa entre la funci&#243;n de riesgo y la funci&#243;n de supervivencia no permite la interpretaci&#243;n de los par&#225;metros de este modelo en t&#233;rminos de incidencia acumulada&#46; Los resultados de este modelo deben interpretarse como el efecto que las covariables tienen en el riesgo&#44; es decir&#44; en el riesgo instant&#225;neo de desarrollar el episodio de inter&#233;s como primer episodio&#44; condicionado a estar vivo y libre del episodio hasta ese momento&#46; &#218;nicamente bajo la asunci&#243;n de que los diferentes episodios son independientes&#44; los riesgos de causa espec&#237;fica ser&#237;an equivalentes a los riesgos marginales modelizados en un an&#225;lisis de supervivencia est&#225;ndar&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para estimar el efecto de las covariables en la incidencia acumulada del episodio de inter&#233;s en presencia de riesgos competitivos&#44; Fine y Gray<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib29"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> han propuesto un modelo de riesgos proporcionales para la subdistribuci&#243;n del episodio de inter&#233;s&#44; que reestablece la relaci&#243;n directa entre la subdistribuci&#243;n del riesgo y la funci&#243;n de incidencia acumulada&#46; Los resultados de este modelo son directamente interpretables en t&#233;rminos acumulados&#44; es decir&#44; como el efecto que las covariables tienen en el riesgo acumulado de desarrollar el episodio de inter&#233;s&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diferencia principal entre modelizar el efecto de las covariables en la funci&#243;n de riesgo de causa espec&#237;fica o en la funci&#243;n de incidencia acumulada de causa espec&#237;fica est&#225; en la poblaci&#243;n considerada a riesgo&#46; Mientras que en el riesgo de causa espec&#237;fica la poblaci&#243;n a riesgo decrece cada vez que se produce un episodio competitivo&#44; en la funci&#243;n de incidencia acumulada los individuos que desarrollan un episodio competitivo permanecen a riesgo despu&#233;s de la ocurrencia del episodio competitivo&#46; En una situaci&#243;n ideal de no censura&#44; la subdistribuci&#243;n del riesgo &#40;y&#44; por tanto&#44; la funci&#243;n de incidencia acumulada&#41; puede calcularse censurando a los individuos que desarrollan primero un episodio diferente al episodio de inter&#233;s en infinito&#46; Bajo censura administrativa&#44; &#250;nicamente la subdistribuci&#243;n del riesgo puede aproximarse censurando a los individuos que desarrollan un episodio competitivo diferente al episodio de inter&#233;s&#44; en su fecha de censura potencial&#46; Sin embargo&#44; bajo una situaci&#243;n de censura a la derecha general&#44; resulta necesario estimar una distribuci&#243;n del tiempo a la censura a partir de los datos para estimar la subdistribuci&#243;n del riesgo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aproximaci&#243;n de la subdistribuci&#243;n del riesgo en presencia de variables cambiantes en el tiempo &#40;p&#46; ej&#58; per&#237;odo calendario&#41; no es un tema suficientemente cubierto en la literatura m&#233;dica y sobre el que haya consenso&#46; En investigaci&#243;n en VIH se han propuesto 2 fechas potenciales de censura para aproximar la subdistribuci&#243;n del riesgo&#58; fecha de fin del seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a> y fecha de fin del per&#237;odo calendario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#46; En la primera&#44; los individuos que desarrollan primero un episodio competitivo se censuran al final de su seguimiento&#46; En la segunda&#44; los individuos que desarrollan primero un episodio competitivo se censuran al final del per&#237;odo calendario en el que desarrollaron el episodio competitivo&#46; En la actualidad&#44; el profesor Geskus est&#225; trabajando en el desarrollo de nuevos m&#233;todos&#44; basados en la asignaci&#243;n de pesos&#44; que permiten estimar la subdistribuci&#243;n del riesgo incorporando el truncamiento a la izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este apartado se han presentado las aproximaciones m&#225;s utilizadas para el an&#225;lisis de datos en presencia de riesgos competitivos&#46; Sin embargo&#44; otros autores han propuesto abordajes diferentes basados en seudoobservaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">An&#225;lisis de un marcador medido repetidamente en el tiempo</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de la trayectoria de los marcadores nos enfrentamos fundamentalmente a 2 problemas metodol&#243;gicos&#58; la variabilidad interindividual e intraindividual en las mediciones de los marcadores &#40;el error en las mediciones de laboratorio y la variaci&#243;n diurna en los niveles del marcador&#41; y la presencia de datos faltantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un procedimiento que se ha utilizado frecuentemente en el estudio de la trayectoria de los marcadores consiste en obtener la tasa de cambio del marcador para cada individuo mediante modelos de regresi&#243;n convencionales y&#44; posteriormente&#44; utilizar procedimientos est&#225;ndar para investigar diferencias entre grupos de individuos&#46; Este procedimiento&#44; aunque simple y f&#225;cilmente interpretable&#44; pierde validez si el n&#250;mero de observaciones no es el mismo y en los mismos instantes de tiempo para todos los individuos y carece de flexibilidad para modelizar tendencias no lineales&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos mixtos o modelos de efectos aleatorios son una aproximaci&#243;n alternativa para el estudio de la trayectoria de los marcadores&#44; que permite incorporar la correlaci&#243;n entre mediciones repetidas del marcador en un mismo individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En estos modelos&#44; la tasa de cambio en el marcador de la poblaci&#243;n &#40;o de un grupo espec&#237;fico de poblaci&#243;n&#41; se obtiene como una media ponderada de la estimaci&#243;n sujeto-espec&#237;fica con pesos proporcionales a su precisi&#243;n&#46; Margolick et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> mediante el modelo de efectos aleatorios m&#225;s simple &#40;modelo de interceptos aleatorios&#41; mostraron que la concentraci&#243;n de linfocitos CD4 permanece relativamente estable durante todo el curso de la infecci&#243;n por VIH hasta&#44; aproximadamente&#44; entre uno y 5 a&#241;os antes de la aparici&#243;n del sida&#44; momento a partir del que comienzan a bajar de forma muy marcada&#46; El modelo de interceptos y pendientes aleatorias es un modelo ligeramente m&#225;s complejo que el anterior&#44; que permite que cada individuo tenga su propio intercepto y su propia pendiente&#46; Mellors et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> con este modelo mostraron la estrecha relaci&#243;n entre la carga viral en un momento determinado y la consiguiente bajada de las c&#233;lulas CD4&#44; resultados que se usaron para definir las gu&#237;as para el uso del tratamiento antirretroviral frente al VIH&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos de efectos aleatorios proporcionan resultados no sesgados si la ausencia de datos de marcadores es no informativa&#46; Aunque en muchas ocasiones la ausencia de datos de los marcadores no sigue un patr&#243;n&#44; en ocasiones la ausencia de datos del marcador se debe a que los individuos que progresan r&#225;pidamente no han regresado al hospital porque han muerto y no hemos sido informados&#46; Tambi&#233;n es posible que sean los que progresan m&#225;s r&#225;pido los que con m&#225;s frecuencia acuden al hospital y de los que se tiene<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> mayor n&#250;mero de medidas del marcador&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la literatura m&#233;dica reciente&#44; se han discutido en detalle los sesgos derivados de la censura informativa en el an&#225;lisis de la trayectoria de los marcadores y se han propuesto m&#233;todos de an&#225;lisis alternativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La mayor&#237;a de estos m&#233;todos propone modelizar conjuntamente la trayectoria del marcador y del tiempo al episodio de inter&#233;s&#44; bajo el supuesto de que la probabilidad de muerte o de progresi&#243;n de la enfermedad de un individuo est&#225; relacionada con la trayectoria de sus marcadores&#46; Estos m&#233;todos combinan un modelo lineal de efectos aleatorios para la trayectoria del marcador con un modelo de supervivencia para el proceso de censura informativa causado por la muerte o la progresi&#243;n de la enfermedad&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusi&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; en este trabajo se han descrito los principales m&#233;todos estad&#237;sticos utilizados en el an&#225;lisis de los datos procedentes de estudios de cohortes y se ha presentado la aplicaci&#243;n de estos m&#233;todos a la investigaci&#243;n en VIH y sida&#46; Aunque son numerosos los avances metodol&#243;gicos que se han producido en las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; tambi&#233;n son numerosos los retos metodol&#243;gicos que habr&#225; que afrontar en un futuro en el contexto de la infecci&#243;n por VIH&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Variable de inter&#233;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Exposici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Medida resumen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Comparaci&#243;n</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Medida de asociaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Modelo de regresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Episodios en personas-a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tasa de incidencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Raz&#243;n de tasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n de Poisson&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tiempo al episodio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fija&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#233;todo de Kaplan-Meier&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Riesgo relativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n de Cox&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estimador de m&#225;xima verosimilitud&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tiempo relativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Modelo param&#233;trico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cambiante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Extensi&#243;n del m&#233;todo de Kaplan-Meier&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Riesgo relativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n de Cox&#44; incorporando entradas retardadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tiempo al episodio en presencia de riesgos competitivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Curva de incidencia acumulada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Raz&#243;n de riesgos acumulados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n de Cox para la subdistribuci&#243;n del riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Marcador medido repetidamente en el tiempo</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tasa de cambio en el tiempo</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Modelo de efectos aleatorios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Modelo conjunto de la trayectoria del marcador y del tiempo al episodio de inter&#233;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 0213005X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.eimc.2009.02.010

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2024 Septiembre	125	10	135
2024 Agosto	96	7	103
2024 Julio	117	8	125
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