Cien años de la bala mágica del Dr. Ehrlich (1909–2009) | Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

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Muchas de sus contribuciones fueron esenciales para el desarrollo de la Medicina en el siglo xx y siguen de actualidad en el comienzo del siglo xxi. En 2004 se cumplieron 100 años del comienzo de sus investigaciones en el tratamiento de la tripanosomiasis experimental; en 2007, 100 años de la síntesis del salvarsán; en 2008, 100 años de la concesión del premio Nobel en Fisiología o Medicina, y en 2009, 100 años del descubrimiento de la actividad antitreponémica del salvarsán. Además, en 2004 se conmemoraron los 150 años de su nacimiento y en 2010 se celebra el centenario de la comunicación a la comunidad científica de la eficacia clínica del salvarsán. A pesar de estos hechos, durante los años transcurridos del presente siglo su figura ha permanecido un tanto olvidada en la literatura médica de origen español<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2">2,3</a> y en la escrita en castellano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4">4–6</a>.Paul de Kruif cierra Cazadores de microbios(Microbe hunters [1926]) con un capítulo dedicado al último de ellos: Paul Ehrlich. Novela la vida del investigador al mezclar lo real con sus impresiones y ofrece en algunos segmentos de su narración una visión un tanto negativa del científico, muy lejana de lo que fue en realidad. No obstante, su libro sigue siendo atractivo y ayuda a aproximarse tanto a Ehrlich como a otros pioneros de la Microbiología. De Kruif pensaba que si Ehrlich hubiera fallecido en 1899, cuando contaba 45 años, se habría considerado un fracasado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>. Para el escritor y microbiólogo americano parece que el único éxito del alemán fue la consecución de una “bala mágica”: el salvarsán, quizás porque escudriñó sus contribuciones en 1926, demasiado cerca de cuando se produjeron, y aún no se habían valorado en su justa medida y recibido de forma generalizada el reconocimiento que se merecían. Las aportaciones de Ehrlich han sido numerosas e impactantes, pero hay que coincidir con Paul de Kruif en que la más importante fue la «bala mágica», porque supuso el primer tratamiento eficaz de la sífilis y plasmaba el principio fundamental de la quimioterapia: la toxicidad selectiva. Este concepto, derivado de sus observaciones acerca de los colorantes, ha sustentado el desarrollo de la quimioterapia antimicrobiana y antitumoral que han tenido y tienen una enorme repercusión en la salud humana. La búsqueda de agentes quimioterapéuticos sigue siendo uno de los campos más importantes de investigación farmacológica en la actualidad. ¡Qué idea más sencilla y perfecta! Encontrar compuestos químicos que maten a las células enemigas o alteradas y que respeten las propias y las sanas. ¡Qué difícil de obtener! Tanto, que De Kruif señaló que nadie lo había seguido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>. Habría que esperar hasta la década de 1930 para que Gerhard Domagk (1895–1964), sobre la base también del estudio de los colorantes, descubriera las sulfamidas y hasta la década de 1940 para que el descubrimiento de Fleming tomara cuerpo. En la investigación farmacológica actual la afinidad por los receptores es esencial, en quimioterapia se buscan sustancias con afinidad selectiva o aumentada por las células alteradas y microbianas, de origen natural, sintético o semisintético, anticuerpos monoclonales (solos o conjugados con fármacos) y preparaciones galénicas. La actuación sobre dianas no existentes en la célula eucariota ha hecho que los betalactámicos sean el prototipo de las balas mágicas dentro de los antibacterianos y su plasticidad química el de su amplio desarrollo.Lo dicho convierte a Paul Ehrlich en el padre y fundador de la quimioterapia. Por sus aportaciones en otros campos se ha considerado pionero de la Histología, Hematología, Inmunología, enfermedades infecciosas, Oncología y Farmacología<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8">8,9</a>. Su aproximación al campo de las tinciones bacterianas diferenciales marcó la Microbiología y alguna de sus aportaciones sigue utilizándose en Bioquímica Clínica. Realmente, Paul de Kruif<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a> no tenía razón. Ehrlich, como señaló Emil Adolf von Behring (1854–1917), es un magister mundi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10">10</a>.A su figura se puede llegar a través de sus publicaciones, de las revisiones de su vida y obra y de sus biografías. La práctica totalidad de sus escritos están disponibles libremente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11">11</a> y existe una traducción al inglés de todos ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12">12</a>. La biografía que escribió su secretaria en Frankfurt, Martha Marquardt, es la mejor opción para acercarse a su vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>. Marquardt, además, participó en la edición de sus trabajos en inglés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12">12</a>.El objetivo de este artículo es facilitar la aproximación a Ehrlich, a su vida y, especialmente, a sus aportaciones científicas, sobre todo en el campo del tratamiento antimicrobiano. Para ello, se aportan algunos datos biográficos esenciales, se enumeran sus logros al partir de sus trabajos originales y se hace una aproximación a su presencia en el cine.Paul Ehrlich y sus aportaciones a la cienciaSus primeros añosPaul Ehrlich (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig. 1</a>) nació en el seno de una familia acomodada el 14 de marzo de 1854 en Strehlen, baja Silesia (Alemania), ciudad que actualmente pertenece a Polonia, donde se la conoce por Strzelin. Sus progenitores, de origen judío, fueron Ismar Ehrlich y Rosa Weigert<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13">13,14</a>.<elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia>De su infancia cabe resaltar el interés por los colorantes, una tónica que marcó toda su vida; fueron importantes la relación con su primo Carl Weigert (1845–1904), patólogo en la Universidad de Breslavia y experto en tinciones que lo introdujo en el campo de los nuevos colorantes sintéticos, las anilinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a> y la amistad, que duraría toda su vida, y la relación con Albert Ludwig Siegmund Neisser (1855–1916), su compañero de clase y descubridor de Neisseria gonorrhoeae<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16">16</a>.Estudios de MedicinaLos realizó entre 1872 y 1877 en las universidades de Breslavia (Breslau, hoy WrocŁaw, Polonia), Estrasburgo, Friburgo y Leipzig. En este período mostró unas excelentes cualidades para la química y gran interés por los colorantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>. En 1877 publicó, mientras era estudiante, su primer trabajo, «Contribuciones al conocimiento de las anilinas y su utilización en técnicas microscópicas», un anticipo de su tesis en el que describió el colorante triácido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>, la base de sus estudios en Hematología, que iría desarrollando ulteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18">18</a>. En Leipzig se doctoró en 1878, a los 24 años, con la tesis Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung. I. Teil: Die chemische Auffassung der Färbung. II. Teil: Die Anilinfarben in chemischer, technologischer und histologischer Beziehung (Contribuciones a la teoría y práctica de las tinciones histológicas. Parte I: Concepto químico de la tinción. Parte II: Las anilinas sus relaciones químicas, tecnológicas e histológicas)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13">13,14</a>. El estudio reflejó su pasión por los colorantes, enraizó sus investigaciones ulteriores, recogió la descripción de las células cebadas (mastzelle) en razón a sus granulaciones basófilas y señaló que las tinciones son reacciones químicas entre los colorantes y los tejidos que presentan un grado de especificidad y selectividad importante; fue fundamental en el desarrollo ulterior de la tinción histológica. En él subyacía el concepto de receptor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19">19–21</a>. En Breslavia conoció a Robert Koch (1843–1910) cuando presentó el descubrimiento de la etiología del carbunco Bacillus anthracis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>.En la Charité de BerlínDe 1878 a 1887 trabajó con el Profesor Friedrich von Frerichs (1819–1885) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>) en la famosa Charité (Clínica de la Caridad) de Berlín, primero como asistente y luego como profesor titular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a>. Von Frerichs supo estimularlo y darle libertad, y permitió que se dedicara a la investigación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>. Este período fue muy importante en lo personal y muy prolífico en lo profesional.<elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia>En lo personal, destaca su boda con Hedwig Pinkus (1864–1948) en 1883, el nacimiento de sus 2 hijas, Stephanie (1884–1966) y Marianne (1886–1963)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14">14,23</a>, y la presentación de una tuberculosis pulmonar que se le diagnosticó en 1888<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>.Mil ochocientos setenta y nueve marcó el comienzo de sus publicaciones en Hematología, en las que describió, en razón a sus afinidades por los colorantes ácidos, básicos o neutros, a basófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24">24</a>, a eosinófilos y a neutrófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25">25</a> que diferenció de los linfocitos. Caracterizó a megaloblastos, a normoblastos dentro de la serie roja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26">26</a> y a las células de las leucemias linfoides y mieloides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27">27</a>. Además, recogió el primer caso de anemia aplásica, un cuadro caracterizado por anemia, leucocitopenia y trombocitopenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28">28</a>. Sus logros lo hicieron merecedor de editar y colaborar en distintos libros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18">18,29,30</a> y participar como ponente en congresos internacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31">31</a>.En 1881 mejoró el empleo del azul de metileno como colorante bacteriológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32">32</a>. La noche (7.00) del 24 de marzo de 1882 fue uno de los 36 médicos y científicos que asistió a la conferencia Über Tuberkulose (Acerca de la tuberculosis) que dictó Koch en la Berliner Physiologischen Gesellschaft (Sociedad de Fisiología de Berlín) en la que se comunicó el descubrimiento del agente causal de la tuberculosis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig. 3</a>). Ehrlich confesaría: «la noche está en mi memoria como mi mayor experiencia científica». Tras la exposición, le pidió a Koch un cultivo para intentar teñir la bacteria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33">33</a>. Ese mismo año describiría la tinción que demostraba la resistencia a la decoloración por los ácidos (nítrico) de Mycobacterium tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34">34</a>. Accidentalmente descubrió el efecto favorecedor del calor en la tinción, dejó unas preparaciones teñidas encima de una estufa apagada para secar, a la mañana siguiente la habían encendido y para su sorpresa las bacterias se vieron mejor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13">13,33</a>. La tinción de Ehrlich es la misma, en esencia, que la de Franz Ziehl (1859–1926) y Friedrich Neelsen (1854–1894), que sólo hicieron ligeras modificaciones ya previstas por Ehrlich. Su aportación serviría de base para el desarrollo de las tinciones diferenciales en Microbiología, como la de Gram<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4">4</a>. Koch reconocería en 1883 el valor de la tinción de Ehrlich en el diagnóstico de la tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33">33</a>.<elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia>También en 1882 comunicó que la fiebre tifoidea puede diagnosticarse mediante la diazorreacción al demostrar el urobilinógeno en la orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35">35</a>. Al año siguiente (1883) introdujo esta prueba para la detección de la bilirrubina en la orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36">36</a>. La diazorreacción sigue utilizándose en la actualidad.En 1884 lo nombraron profesor titular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>. En 1885 realizó su habilitationsschrift («lectura de habilitación»): «Das Sauerstoffbedürfnis des Organismus. Eine farbenanalytische Studie» («los requerimientos de oxígeno del organismo»)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a>. En ella formuló su teoría de las cadenas laterales aplicada a la incorporación de oxígeno y nutrientes específicos y vertió otras importantes observaciones, como que el cerebro no tomaba los colorantes vitales (barrera hematoencefálica). En ese año aparecieron algunos de sus estudios en Farmacología, en concreto con el azul de metileno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37">37</a> y el yodo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38">38</a>. Ulteriormente seguirían los del «thallin» (un alcaloide sintético)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib39">39,40</a> y la cocaína<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41">41,42</a>.Durante 1886 demostró, dentro de sus estudios con tinciones vitales muy importantes en el desarrollo de su concepto de la quimioterapia, la afinidad del azul de metileno por las terminaciones del sistema nervioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43">43</a>.Tras el fallecimiento de Frerichs en 1885, Ehrlich pasó a depender de Carl Gerhardt (1833–1902), lo que marcó un giro en su situación profesional, ya que se le encargó una actividad clínica directa. Descontento con su situación, acabó abandonando la Charité en 1887<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>. Este año se cualificó como privatdozent («lector») de la Facultad de Medicina de la Universidad de Berlín como resultado de su habilitationsschrift («lectura de habilitación») de 1885<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a>.A consecuencia de su trabajo con M. tuberculosis, desarrolló en 1888 una tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22">22</a>, que él mismo diagnosticó tiñendo su esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33">33</a>.Durante casi 2 años viajó, en compañía de su esposa, a Egipto con el fin de recuperarse de la enfermedad gracias al clima de este país. En 1891 acabaría siendo tratado con la tuberculina de Koch<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>.En toda esta época, al igual que ocurriría ulteriormente, lo discriminaron profesionalmente a causa de su origen judío<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21">21</a>.Regreso a Berlín y trabajo con KochDurante 1889 volvió a Berlín, montó un laboratorio privado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a> y comenzó su interés por la Inmunología. En 1891 publicó sus primeras aportaciones, 2 estudios con venenos de plantas, la ricina y la abrina, que demostraron que dosis pequeñas y crecientes producían títulos altos de antitoxinas y que la inmunidad que inducían era específica, aparecía a los 6 días y era de larga duración<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib44">44,45</a>. En uno de ellos acuñó el término antikörper (anticuerpo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45">45</a>. Estos trabajos fueron la base del procedimiento de obtención de la antitoxina diftérica y de sus estudios sobre la inmunidad del neonato y del lactante.Experimentalmente, demostró que la inmunidad del recién nacido procede de la madre, es de origen intrauterino y tiene corta duración. Comprobó que las madres inmunes transfieren la inmunidad a través de la leche y que las antitoxinas resisten la digestión en este período de la vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib46">46–48</a>. Estas publicaciones lo han hecho merecedor de considerarse el padre de la Inmunología Pediátrica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49">49</a>, y los experimentos que recogen se consideran como los más elegantes del siglo xix<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50">50</a>. Demostró, por tanto, la existencia de 2 tipos de inmunidad (la activa y la pasiva) y puso de manifiesto las bondades de la lactancia materna desde un punto de vista inmunológico.Koch le encargó en 1890 supervisar la unidad de tuberculosis del Das Krankenhaus Moabit (Hospital Moabit) de Berlín para que investigara el tratamiento de la enfermedad con la tuberculina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14">14,22</a>. Los resultados de su trabajo en este campo vieron la luz en 1891, demostraron la ineficacia de la tuberculina y apuntaron la posibilidad de utilizarla en el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib51">51–54</a>.Con Arthur Leppmann (1854–1921) publicó en 1890 su estudio del uso del azul de metileno en el tratamiento de la neuralgia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55">55</a> y en 1891, con Paul Guttmann (1834–1893), un artículo en el que demostraba la eficacia de este colorante en 2 pacientes con malaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56">56</a>. Estos estudios se llevaron a cabo en la prisión Moabit y reflejan el interés de Ehrlich por demostrar que los colorantes con su distribución y sus apetencias características y específicas podían utilizarse en terapéutica sistémica. El azul de metileno teñía las terminaciones nerviosas y los plasmodios. En este caso puso de manifiesto que el colorante, que no era tóxico para el cuerpo, mataba los plasmodios; fue su primer trabajo sobre la quimioterapia antimicrobiana.Koch lo nombró en 1891 «asistente no remunerado» del recién creado Institut für Infektionskrankheiten (Instituto de Enfermedades Infecciosas), en el que por su origen judío no pudo ocupar ningún puesto de responsabilidad. Logró un método, inyecciones repetidas de toxina, con el que se podía obtener una producción adecuada de suero antidiftérico en caballos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57">57</a>. Más tarde, conseguiría un método para normalizarlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58">58</a>. Gracias a estas aportaciones, Behring, con el que desarrolló una profunda amistad, pudo producir comercialmente un suero antidiftérico con alta actividad y normalizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a>. En estos años la difteria golpeaba duramente a la población, particularmente a la infantil, en la que producía una elevada mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59">59</a>.En 1893 renunció a los derechos de la comercialización del suero antidiftérico. Behring le sugirió que si lo hacía podría conseguir una cátedra y la dirección de un laboratorio estatal, algo impensable para un judío en Alemania durante aquellos años. La realidad es que se quedó sin los derechos y sin los puestos. Por este motivo, no volvió a dirigirle la palabra al que fue su amigo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib60">60</a>.En 1896 lo nombraron director del Königlichen Instituts für Serumforschung und Serumprüfung (Instituto Real de Investigación y Evaluación de Sueros) de Steglitz, un suburbio de Berlín, gracias al apoyo de Friedrich Althoff (1839–1908) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig4">fig. 4</a>), director de asuntos universitarios del Preußisches Ministerium der Geistlichen, Unterrichts und Medizinalangelegenheiten (Ministerio de Religión, Educación y Medicina de Prusia), conocedor de su trabajo con el suero antidiftérico. El Instituto se instaló en una vieja panadería y estaba mal equipado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13">13,14</a>.<elsevierMultimedia ident="fig4"></elsevierMultimedia>Durante esta época, continuó sus estudios sobre la toxina diftérica y en su famosa publicación sobre la normalización del suero antidiftérico esbozó la teoría de las cadenas laterales aplicada a la inmunología. En ella introdujo el término de «toxoide», toxinas que han perdido su toxicidad y mantienen la antigenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58">58</a>. Dentro de la investigación pluridisciplinaria que llevó durante su vida, en 1898 comunicó el descubrimiento de la tetanolisina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib61">61</a>.En FrankfurtEn 1899, se convirtió en el director del Königlichen Institut für experimentelle Therapie (Instituto Real de Terapia Experimental) de Frankfurt. En realidad, era el Instituto Real de Investigación y Evaluación de Sueros que se trasladó a esta ciudad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>, que además contó con una sección dedicada al estudio del cáncer. En su discurso inaugural expuso su teoría de las cadenas laterales en Inmunología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib62">62</a>.La mayoría de sus publicaciones entre 1899 y 1904 trataron sobre diversos aspectos de la inmunidad. Entre ellas, se encuentran las que recogieron la teoría de las cadenas laterales. Ésta, en esencia, supone que las células tienen diferentes cadenas en su protoplasma (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig. 5</a>-1) que se unen específicamente a las diversas toxinas según una complementariedad tipo llave-cerradura (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig. 5</a>-2). La unión (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig. 5</a>-3) estimula la producción de más cadenas laterales complementarias de la toxina fijada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig. 5</a>-4) que llegan a liberarse a la sangre como antitoxinas (anticuerpos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5">5</a> que bloquearían la toxina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig. 5</a>-6). Las toxinas tendrían 2 componentes: el toxoforo o tóxico y el haptoforo, que estimularía la producción de las antitoxinas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig6">fig. 6</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib63">63–67</a>. Esta teoría, que para De Kruif era una locura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>, es la piedra angular de la inmunidad. La especificidad de los anticuerpos es un anticipo de su concepto de la bala mágica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib63">63</a>.<elsevierMultimedia ident="fig5"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig6"></elsevierMultimedia>Con Julius Morgenroth (1871–1924) se ocupó del estudio de las hemolisinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib68">68–73</a>. En sus publicaciones dieron nombre al complemento, demostraron que los anticuerpos pueden dirigirlos al punto de ataque<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69">69</a>, establecieron el término “receptor”, que sustituía al de cadena lateral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig6">fig. 6</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70">70</a>, y deslizaron el concepto de autoinmunidad al referirse al “horror autotoxicus”. Con posterioridad, siguió trabajando sobre el complemento y describió la conglutinación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74">74</a>.Según su discípulo, Carl Hamilton Browning (1881–1972), hacia 1905 su interés por la inmunidad había dejado de ser activo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>. Comenzó su investigación en Oncología: en tumores experimentales en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76">76</a> señaló que el sarcoma puede desarrollarse del carcinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a> y aplicó su teoría de la inmunidad atrépsica al cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77">77</a>, que también aplicó a las infecciones por tripanosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78">78</a>. Se reencontró con la quimioterapia antiinfecciosa. Su interés por este tema se retrotraía, según palabras del propio Ehrlich, a los tiempos de la Charité y, alrededor de 1905, se había convertido en prioritario en el campo de la tripanosomiasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79">79</a>. Frankfurt marcó el comienzo de una investigación sistemática, que comenzó, como no podía ser menos, con el empleo de colorantes. Su investigación siguió basándose en la afinidad específica de los tintes y su esperanza era encontrar uno que matara los microorganismos y no dañara a las células del organismo. Frankfurt era un lugar ideal, pues albergaba importantes industrias químicas, lo que le permitió disponer fácilmente de colorantes. La colaboración entre las instituciones y la industria en la investigación biosanitaria generalmente ha sido positiva para ambas y el de Ehrlich es un buen ejemplo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80">80</a>.En el comienzo de esta andadura participó Kiyoshi Shiga (1871–1957), con el que demostró en 1904 que el rojo trípano era eficaz en la tripanosomiasis experimental del ratón, el «mal de caderas» (no en la tripanosomiasis de mamíferos de mayor tamaño)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib81">81,82</a>. Este trabajo marcó el empleo en la investigación en agentes antimicrobianos del tratamiento experimental. Shiga se había desplazado de Japón para trabajar con él, enviado por Kitasato Shibasaburō (1853–1931), con el que mantenía una relación de amistad desde la época del Instituto de Enfermedades Infecciosas de Berlín.Sus posibilidades en la investigación en quimioterapia se ampliaron enormemente cuando en 1906 se hizo cargo, además, de la dirección del Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus (Instituto de Investigaciones Quimioterapéuticas Georg-Speyer), que dispuso de una sección de Química y otra de Biología. Franziska Speyer (1844–1909) fundó, para él, este centro, en honor a su difunto esposo, el banquero de origen judío Georg Speyer. Estaba al lado del Instituto Real de Terapia Experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13">13,14</a> y sigue funcionando en la actualidad. Una interesante y centenaria experiencia que apoya la importancia de las fundaciones privadas en la contribución al avance de la Medicina. La señora Speyer no sólo construyó el edificio, sino que aportó una importante cantidad de dinero para la investigación en quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>. Este mismo año Ehrlich publicó un artículo en el que apareció por primera vez el término chemotherapie (quimioterapia), lo hizo en una columna del «Frankfurter Zeitung und Handelsblatt» del 4 de septiembre titulada «Die Aufgaben der Chemotherapie» («Las tareas de la quimioterapia»)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83">83</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig7">fig. 7</a>). A partir de este momento, la presencia del vocablo irá in crescendo en sus publicaciones con distintos significados, pero siempre dentro de afinidad selectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib84">84</a>.<elsevierMultimedia ident="fig7"></elsevierMultimedia>El grueso de su «corpus sobre quimioterapia» lo comunicó entre 1907 y 1908 en diversas publicaciones y conferencias. Su desarrollo intelectual fue anterior; así, a finales de 1906 expuso gran parte de sus contenidos a Erich Hoffmann (1868–1959), el codescubridor de Treponema pallidum<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>. Una síntesis de la mayor parte de su contenido se encuentra en su intervención en el 17th International Medical Congress celebrado en Londres en 1913<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib85">85,86</a>. Ehrlich partió de la necesidad de pasar de un tratamiento sintomático a uno específico etiológico de la enfermedad (therapia specifica seu aetiotropica); en las enfermedades infecciosas consistiría en “encontrar un medio que mate al parásito en el cuerpo, sin tener un efecto perjudicial sobre éste”. Esta frase recoge meridianamente el principio de la toxicidad selectiva. Consideró que en la acción de los fármacos su distribución en el organismo es esencial y relaciona la estructura química con la acción farmacológica. En las enfermedades infecciosas, los parásitos (microorganismos) son la diana y habría que buscar una therapia dirigida contra ellos o aetiotrópica. Hay 2 tipos de tratamiento etiotrópico: uno basado en la inmunidad y otro en sustancias químicas que muestren actividad en modelos experimentales. En éstas, diversas modificaciones en su estructura podrían mejorar su actividad. En cualquier caso, las sustancias utilizadas deben unirse a receptores para ejercer su acción según el modelo de su teoría de las cadenas laterales. En el caso de los anticuerpos esto es sencillo, pues buscan la diana sin tener que apuntar al blanco, como ocurre con las freikugeln (balas libres o mágicas) del Freischütz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87">87</a>, «El cazador furtivo», ópera de Carl Maria von Weber con libreto de Friedrich Kind, en la que las balas fabricadas por el diablo alcanzan certeramente los blancos. En «The Harben Lectures for 1907» utilizó el término charmed bullets (balas encantadas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78">78</a>. Este efecto no es tan fácil en el caso de los compuestos químicos, en los que las sustituciones pueden mejorar su actividad y disminuir sus efectos sobre el cuerpo. El uso de los quimioterapéuticos (atoxil) conduce a la aparición de microorganismos (tripanosomas) resistentes, fenómeno que se transmite y se mantiene durante generaciones. La resistencia no se cruza con fármacos estructuralmente diferentes (rojo trípano), pero sí con relacionados químicamente (rojo trípano y azul trípano). Así, una forma de prevenirla es utilizar combinaciones de fármacos que actúen sobre puntos de ataque diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87">87</a>. En una intervención en la X Reunión de la Sociedad Alemana de Dermatología en junio de 1908, Ehrlich amplió estos conceptos. Señaló que los sueros se habían mostrado muy eficaces en el tratamiento de las enfermedades infecciosas, pues los anticuerpos son parasitotropos y no organotropos, buscan su diana, como las zauberkugeln (balas mágicas); este efecto no se había constatado en todas las infecciones, especialmente en las producidas por los parásitos. Por esto, era necesario buscar sustancias químicas que pudieran cubrir esta carencia. Ello era posible como se había demostrado con la quinina en el tratamiento de la malaria y con el mercurio en el tratamiento de la sífilis. Las sustancias químicas tenían el problema de que habría que obviar su toxicidad disparando certeramente contra los microorganismos y no sobre los órganos del sujeto infectado, algo que podía lograrse con modificaciones químicas (relación estructura/función), como él había demostrado con los derivados del atoxil en la tripanosomiasis experimental. El atoxil no mostraba actividad in vitro en el tubo de ensayo, pero sí in vivo, por lo que dedujo que sufría una reducción en el organismo del ánima que lo activaba. Alguno de los derivados reducidos producía la curación rápidamente y en alta proporción, lo que llamó «therapia sterilisans magna», es decir, «la esterilización completa de un organismo que padece una infección intensa con una sola dosis». Los fármacos para ejercer la acción deberían unirse a «receptores específicos» existentes en el protoplasma de la célula parasitaria, a los que llamó «quimiorreceptores»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79">79</a>. El mismo año, en octubre, ante la Deutschen Chemischen Gesellschaft (Sociedad Alemana de Química), refirió que para lograr una quimioterapia satisfactoria se deberían buscar sustancias que poseyeran una afinidad y una potencia elevadas frente a los parásitos y una baja toxicidad para el organismo, de tal forma que fuera posible matar a aquéllos sin dañar a éste de forma importante. Era preciso golpear a los parásitos tan selectivamente como fuera posible. En otras palabras, se debería aprender a apuntar y a apuntar en un sentido químico. La forma de conseguirlo sería lograr químicamente la mayor cantidad posible de derivados de sustancias relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88">88</a>. En 1909 señaló que el principio químico «corpora non agunt nisi liquida» era aplicable a la quimioterapia como «corpora non agunt nisi fixata», sólo actuarían las sustancias que se fijan a los parásitos, y se refirió al índice terapéutico al mencionar que 1/8 de la «dosis máxima tolerata» de salvarsán era eficaz en la fiebre recurrente en el ratón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89">89</a>. Más tarde, en 1913, señalaría que sólo pueden considerarse como agentes terapéuticos aquéllos en los que una fracción de la «dosis tolerata» es suficiente para conseguir el efecto terapéutico (índice terapéutico), que en quimioterapia hay que tratar agresivamente y pronto («frapper fort et frapper vite»)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib85">85,86</a>, aunque esta frase puede remontarse a 1906<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>. En el desarrollo de la quimioterapia tuvo un papel esencial el concepto que Ehrlich fue desarrollando del receptor. La existencia de multitud de receptores en el organismo y en los microorganismos explica la toxicidad y la actividad de los quimioterapéuticos, la posibilidad de obtener preparados menos tóxicos y más activos, la resistencia y la eficacia de las asociaciones.En 1905, Harold Wolferstan Thomas (1875–1931) y Anton Breinl (1880–1944) demostraron que el atoxil tenía actividad antitripanosomiásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib90">90</a>; Ehrlich y Shiga lo habían encontrado inactivo porque habían empleado una cepa de tripanosoma resistente. El problema de esta sustancia era su toxicidad óptica, que podía llegar a la ceguera. A raíz de este hallazgo, junto con el químico orgánico Alfred Bertheim (1879–1914) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig8">fig. 8</a>), estableció la estructura correcta del atoxil o el ácido arsanílico en 1907, lo que le permitió, a causa del radical amino libre (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig9">fig. 9</a>), que obtuvieran numerosos derivados orgánicos, cuya toxicidad y eficacia en la tripanosomiasis experimental ensayaron en ratones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib91">91–93</a>. Entre los compuestos sintetizados se encontraba el 606, que en aquel momento no mostró actividad antitripanosómica y que se patentó<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>. Este mismo año describió el fenómeno de la resistencia a los antimicrobianos y presupuso que se debía a una pérdida de afinidad del receptor. Realizó el hallazgo estudiando el tratamiento de la tripanosomiasis experimental en ratones con rojo trípano en colaboración con Franke, Wilhelm Röhl (1881–1929) y Carl Hamilton Browning. La utilización de bajas dosis hacía que no respondieran a las dosis originales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib94">94,95</a>.<elsevierMultimedia ident="fig8"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig9"></elsevierMultimedia>En 1905, Fritz Schaudinn (1871–1906) y Erich Hoffmann descubrieron Spirochaeta pallida, el agente causal de la sífilis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib96">96</a>, y pensaron que era un protozoo. Por esa razón, Ehrlich se interesó en probar sus derivados del atoxil frente a T. pallidum.El 11 de diciembre de 1908 recibió junto con Ilya Ilitch Metchnikov (1845–1916) el premio Nobel en Fisiología o Medicina «en reconocimiento a su trabajo sobre la inmunidad». Su discurso se tituló «Partial cell functions»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib97">97</a>. Es de resaltar que nominaron a Ehrlich al premio Nobel en todos y cada uno de los años desde que se creó en 1901 hasta 1909 y que de nuevo obtuvo esta mención en 1909, 1912 y 1913<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98">98</a>. Al premio Nobel habría que unir multitud de galardones y reconocimientos recibidos antes y después, que incluyeron medallas, condecoraciones, premios, doctorados honoris causa, pertenencia a academias y a sociedades, etc., recibidos a lo largo y a lo ancho del planeta. Conviene resaltar que en 1900 lo invitaron a impartir en Inglaterra la «Croonian lecture» de la Royal Society y el Royal College of Physicians y en 1904 las “Herter lectures” en Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1">1,13,14</a>.En la primavera de 1909 Kitasato le envió un nuevo discípulo, Sahachiro Hata (1873–1938) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig10">fig. 10</a>), para que trabajara en la Speyer Haus. Hata era especialista en infecciones experimentales por T. pallidum en conejos y estudió la eficacia de los derivados del atoxil. Pronto le comentó: «creedme, el 606 es muy eficaz». Ante las reticencias de Ehrlich, repitió los experimentos hasta que no hubo ninguna duda, y se iniciaron los ensayos clínicos con los colaboradores que había trabajado con el «418», la arsenofenilglicina, que también había mostrado actividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>. Se señala que junio fue el mes en que el científico japonés demostró la eficacia en la sífilis experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80">80</a>, pero para De Kruif<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a> fue el 31 de agosto de 1909 cuando inyectó el preparado en un conejo con sífilis escrotal que al día siguiente estaba curado. En un cuaderno de notas de Ehrlich aparece una mención al salzsaures aminoarsenophenol en un apunte del 7 de septiembre (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig11">fig. 11</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib99">99</a>, y a finales del año apareció de pasada el «606» como uno de los agentes activos en la espirilosis de las gallinas, según estudios realizados por Hata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100">100</a>.<elsevierMultimedia ident="fig10"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig11"></elsevierMultimedia>Ehrlich dio a conocer a la clase médica el präparat 606 en el 27 Deutschen Kongresses für Innere Medizin (27 Congreso Alemán de Medicina Interna) celebrado en abril de 1910 en Wiesbaden<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101">101</a>. Desde este congreso hasta su comercialización en diciembre se repartieron de forma gratuita 65.000 dosis fabricadas en la Speyer-Haus, lo que demuestra el interés que despertó<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>; fue un ensayo clínico a demanda de gran envergadura y multinacional. El propio Ehrlich recogió 102 publicaciones sobre la aplicación práctica del «606»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib102">102</a>. Farbwerke Hoechst se encargó de la fabricación y la comercialización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a> bajo la marca de salvarsán (arsénico que salva, del latín salvare: salvar y del alemán arsen: arsénico).El «preparado 606» es un arsenical orgánico con arsénico trivalente -As=As-, el dioxidiaminoarsenobenzol diclorhidrato, el arsenobenzol o el arsfenamina. Ehrlich se refirió a él inicialmente como dioxidiamidoarsenobenzol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101">101</a>.Aunque tradicionalmente se ha considerado un dímero de arsénico, en la actualidad se ha establecido que es una mezcla de trímeros y pentámeros cíclicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib103">103</a>.El salvarsán se mostró eficaz en otras infecciones, como la fiebre recurrente (Profesor Julius Iversen del Hospital Obuchow de San Petersburgo), el pian<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib104">104</a> o el tifus exantemático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib105">105</a>. Experimentalmente, se había estudiado en la sífilis, la fiebre recurrente, la espirilosis de las gallinas y el pian<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib102">102</a>.Tras el congreso de Wiesbaden, se pusieron de manifiesto los efectos secundarios que podía producir el salvarsán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>. Éstos se debían, al menos en su mayor parte, a su descomposición en productos tóxicos por oxidación y a una incorrecta administración intramuscular (subcutánea y utilización de disolvente contaminado)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>. Ehrlich insistió en que se siguieran las indicaciones que había marcado para la administración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>, utilización de disoluciones recientes y disolventes no contaminados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>. Más tarde, obvió la deficiente administración intramuscular limitando su aplicación a la vía intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>.Se puede conocer lo que fue el salvarsán en la segunda década del siglo xx a través de las páginas de Infections and Immunity de Charles E. Simon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib106">106</a>.Diversos españoles acudieron a Alemania a conocer el salvarsán de la mano de Ehrlich. Entre ellos, cabe citar a Jaime Peyrí Rocamora, Juan Azúa y Suárez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107">107</a> y Gregorio Marañón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108">108</a>. Azúa trabajó con el científico alemán en 1909, quien le encargó recoger los resultados españoles del empleo del arsenobenzol en la sífilis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107">107</a>. Es muy probable que el «606» llegase a España por primera vez en 1910 de la mano de Marañón. En 1910, tras acabar sus estudios de Medicina, viajó a Alemania, a Frankfurt, pensionado con una ayuda del Ministerio de Instrucción Pública<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108">108</a> para trabajar con Edinger. Allí conoció a Hata y, por medio de él, a Ehrlich. Éste le dio salvarsán para que lo probara en España en el tifus exantemático y en la viruela. «Volví a mi patria, portador del precioso polvo amarillo que aún no se vendía, y del que la humanidad esperaba milagros, que, en parte se cumplieron. Si hubiera querido comerciar con mi pequeño cargamento de 606, me habría hecho millonario»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109">109</a>. A su regreso, publicó su primer libro La quemoterapia moderna según Ehrlich. Tratamiento de la sífilis por el 606<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110">110</a> y al año siguiente (1911) su experiencia en el tratamiento de otras enfermedades. Aunque lo nombraron director del Hospital de Infecciosos de Madrid, que por entonces se comenzó a construir, su vocación pronto lo llevó en casi exclusividad hacia la Endocrinología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109">109</a>, aunque siempre conservó su interés por las enfermedades infecciosas que desempeñaban un papel importante en la gripe del 1818. En el «Boletín de la Biblioteca del Ateneo Científico, Literario y Artístico» de Madrid se puede comprobar el impacto que el «606» tuvo en España en 1910 y 1911 por las conferencias y las publicaciones que recogió.Para evitar los problemas derivados de la autooxidación del salvarsán, Ehrlich desarrolló en 1912 un producto de condensación del salvarsán con formaldehído sulfoxilato sódico: el neosalvarsán o la neoarsfenamina, que además era más soluble<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib111">111</a>.Tras comunicar la eficacia del salvarsán en la sífilis, la vida de Ehrlich, en contra de lo que podría pensarse, no fue un camino de rosas, pues encontró una oposición furibunda en algunos sectores de la población. En un caso, la situación llegó a los tribunales y la ley condenó al líder de estos opositores a un año de cárcel. Este hecho, junto con su hábito tabáquico y una alimentación poco reglada, fue minando paulatinamente su salud. En 1914 empeoró aún más su situación a consecuencia del comienzo de la Primera Guerra Mundial. En este año celebró de forma especial su cumpleaños 60 en compañía de sus familiares y discípulos. En las navidades presentó un leve accidente cerebrovascular del que se recuperó. En el verano de 1915 mientras se reponía en Bad Homburg, en las proximidades de Frankfurt, tuvo un segundo ataque del que falleció el 20 de agosto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>. El III Reich intentó borrar su figura, cosa que era imposible, y su familia acabó en Estados Unidos.¿Cómo fue Paul Ehrlich?Generoso (ayudó económicamente a los demás, aun en perjuicio de sus propias finanzas, la mayor parte de los beneficios del salvarsán fueron a la Speyer-Haus), compasivo con los que sufrían, accesible (recibía a médicos y a enfermos, el éxito no se le subió a la cabeza), sensible (las críticas por los efectos secundarios del salvarsán lo hundieron), modesto, discreto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>, idealista, optimista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a> y jovial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>. Admirado y odiado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>.Amante de su familia, con la que compartía veladas en las que se jugaba a las cartas y se escuchaba música de piano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13">13,75</a>. Amigo de sus amigos, nunca perdonó a Behring.Parco en la comida, bebedor de agua mineral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a> y amante de la cerveza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>. El tabaco y los libros fueron sus pasiones. En la Charité comenzó a fumar puros habanos, llegó a fumar 25 al día, siempre iba con una caja debajo del brazo y repartía cigarros a sus visitas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>. Sedentario, siempre utilizaba el taxi para sus desplazamientos de casa al laboratorio y viceversa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>.Aficionado a las novelas de detectives, las de Sherlock Holmes estaban entre sus favoritas, como también lo fue El alimento de los dioses de H.G. Wells<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>. Amante de la música, aunque no melómano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>.Le gustaban las matemáticas, lo relajaban cuando estaba cansado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>, y el latín, muchos de sus logros se empaquetaron en certeras frases en la lengua de Cicerón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>.Gozó de una altísima velocidad lectora para los temas científicos, un ojo infalible para los puntos importantes y una inmensa memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>. Escribía y dibujaba esquemas y fórmulas en los libros, incluso en los que le prestaban, y en los artículos. Con frecuencia empleaba lápices de colores. Tenía una forma característica de escribir que, por un ejemplar que se ha conservado de su tesis, se sabe que se remontaba al menos a sus tiempos en la universidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>.Aunque no fue un gran orador, comunicaba muy bien empleando con frecuencia el recurso de dibujos y esquemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>.Fue un científico polifacético, que se introdujo en varias de las ramas de la Medicina. Un hombre de laboratorio más que de la clínica. Trabajador infatigable, se abstraía en sus tareas. Dotado de profundos conocimientos en Biología y Química<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>.Intuitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a> y concienzudo, sus hallazgos se comprobaron minuciosamente, se repitieron y se modificaron. Sólo vieron la luz cuando no existía la menor duda de que eran ciertos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>.Libre de ideas preconcebidas, aunque parecieran absurdas, su éxito radicó en obtener resultados importantes en sus investigaciones, saber correlacionarlos gracias a sus conocimientos en Química y Biología, sintetizarlos y ser capaz de hacer varias cosas a la vez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>.Sus logros se consiguieron con la ayuda de sus colaboradores, pero el diseño y la dirección fueron suyos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>. Baste recordar su firmeza frente a la opinión de sus químicos a la hora de redefinir la estructura del atoxil o las directrices diarias que daba a sus colaboradores en sus famosas hojas de trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>.Para las personas que trabajaban con él, un director exigente, era necesario repetir los ensayos hasta que no quedara la menor duda. Despidió a algún colaborador por no seguir sus instrucciones precisas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>.Paul Ehrlich y su obra en el cineEl séptimo arte es un medio de comunicación un tanto atípico para los sanitarios, que cada vez utilizan y analizan con mayor frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112">112</a>.Las películas biográficas o biopics no siempre son fieles a las vidas de sus protagonistas. Los motivos son múltiples y van desde el desconocimiento de partes de sus biografías hasta la introducción de aspectos que generen gancho en los espectadores, y pasan por la inclusión de elementos que potencien la dramatización. A este respecto, Dieterle escribió: «(…) La dramatización (cinematográfica) de la vida de un hombre es la condensación, y no la copia de los hechos históricos. Es el vapor y no el agua quien mueve el motor»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib113">113</a>. El conocimiento previo de la vida y la obra de Ehrlich es imprescindible para darse cuenta hasta qué nivel es fiable desde un punto de vista histórico la aproximación que el cine ha hecho a la figura del magno científico alemán.Dr. Ehrlich's magic bullet o The story of Dr. Ehrlich's magic bullet (1940) de Willian Dieterle muestra la figura del investigador y su máximo hallazgo: el salvarsán. Este film es excelente en lo cinematográfico y relativamente fiel en lo biográfico.A esta cinta se le pueden hacer 2 peros: nunca se estrenó en España y no se disponen de copias con doblaje o subtítulos en alguno de los idiomas del Estado. Estos inconvenientes no son impedimentos para su visionado y análisis. Por un lado, el inglés es un idioma de uso generalizado en Medicina y, por otro lado, la película es fácilmente conseguible en DVD.El film vio la luz en algunos países de lengua castellana, como Venezuela, donde se estrenó con el título La bala mágica del Dr. Ehrlich. También se la conoció como El gabinete mágico del Dr. Ehrlich.El film formó parte de la serie de películas biográficas que Dieterle dirigió para la Warner Brothers de 1935 a 1940 (La tragedia de Louis Pasteur [1935], The white angel [1936], La vida de Emile Zola/The life of Emile Zola [1937], Juarez [1939], Dr. Ehrlich's magic bullet [1940] y A dispatch from Reuter's [1940]), que sirvieron para demostrar la viabilidad comercial del género.Es obligado preguntarse el por qué la Warner Brothers llevó al cine en los comienzos de la Segunda Guerra Mundial la biografía de un alemán. En la respuesta habría que unir a la incuestionable importancia científica del personaje y a lo apasionante de su vida el que era de origen judío, un hecho que debió pesar mucho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114">114</a>. El mismo que hizo que su persona desapareciese de una cinta coetánea realizada con indudable fin propagandístico del III Reich (Roberto Koch, el vencedor de la muerte/ Robert Koch, der Bekämpfer des Todes [1939] de Hans Steinhoff).La realización tuvo que vencer ciertas dificultades, pues la simple mención de la palabra «sífilis» generaba escándalo en la población, baste señalar que en Cautivo del deseo/Of human bondage (1934) de John Cromwell basada en la novela Servidumbre humana de William Somerset Maugham hubo que sustituir el final, de tal forma que se hacía morir a Mildred Rogers (Bette Davis) de tuberculosis en lugar de sífilis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114">114</a>. De esta forma y para evitar problemas, la Warner Brothers hizo una consulta al comité de censura (Hays Office), que recomendó que tanto esta palabra como el número 606 se obviaran en lo posible. La cinta se convirtió en la primera de Hollywood donde había una referencia explícita a esta enfermedad de transmisión sexual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib113">113</a>.El excelente guión salió de la pluma de Norman Burnstine, Heinz Herald y John Huston. Fue merecedor de una nominación al Oscar. El no conseguirlo es posible que se debiera a que la academia en diferentes categorías, incluida la del mejor guión original, había premiado reiteradamente anteriores biopics de Dieterle (La tragedia de Louis Pasteur y La vida de Emile Zola). Recoge muchos detalles biográficos y aportaciones científicas de Ehrlich, y en este aspecto es muy veraz, pero para ofrecer estos datos y reforzar la dramatización no respetó la cronología con frecuencia e introdujo hechos ficticios.La realización fue exquisita en la ambientación y la caracterización de personajes. Se contó con información de Martha Marquardt —la secretaria de Ehrlich en Frankfurt y autora de una de sus biografías— y de la propia familia del científico. Se dispuso, además, de la asesoría de un químico (Stanley Fox) y de 2 médicos (por ética profesional su nombre no figuró en los créditos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114">114</a>.La acción comienza en un hospital (¿Charité?), donde Paul Ehrlich (Edward G. Robinson) es uno de sus médicos. Un paciente al que acaba de informar que no podrá casarse (tiene sífilis) se suicida tras la cortina donde se estaba vistiendo. No se siente a gusto en su trabajo, ni por la forma en la que se lleva a cabo ni porque está sometido a un estrecho marcaje discriminatorio por su origen judío por parte del Dr. Hans Wolfert (Sig Ruman). A continuación, aparece en su casa con su esposa, Hedwig (Ruth Gordon) y sus 2 hijas, por las que siente una gran ternura. Es un fumador empedernido de puros. Le gusta mucho más investigar con colorantes que la asistencia a los pacientes. El Dr. Wolfert se queja al profesor Hartman (Montagu Love), el jefe de ambos, de que Ehrlich no sigue las normas. Una noche recibe en el laboratorio al Dr. Emil von Behring (Otto Kruger) del instituto de Koch que trabaja con antitoxina diftérica, al que muestra sus tinciones hematológicas, le habla del azul de metileno y de la especificidad de las tinciones. Hartman, por la queja de Wolfert, apercibe a Ehrlich, y le señala que cualquier indisciplina supondrá su despido. Recibe una invitación para una conferencia en la que el Dr. Robert Koch (Albert Bassermann) comunica el descubrimiento de la etiología de la tuberculosis. Le comenta a Koch que puede desarrollar una buena tinción y obtiene de aquél una muestra para poder conseguirla. En la reunión está Hartman, su jefe, y como ha asistido sin permiso mientras debía estar de guardia, lo despiden del hospital. Tiempo después, en su casa, tosiendo y aterido de frío por ahorrar combustible, hace extensiones para intentar teñir el bacilo tuberculoso, llega Behring y deja 2 preparaciones cubiertas por un colorante encima de una estufa apagada mientras van a tomar el café que les ha ofrecido su esposa. En el ínterin ésta enciende la estufa y cuando regresan monta en cólera porque piensa que se le han estropeado las preparaciones, la primera se le cae, decolora la segunda, le añade el aceite de inmersión y la pone al microscopio. Su sorpresa es mayúscula, pues ve perfectamente a los bacilos, como también los verá en su propio esputo. Muestra su hallazgo a Koch, que emocionado le ofrece trabajo. En la celebración mientras baila con su mujer tiene un desvanecimiento, Behring le dice a Hedwig que su marido está muy enfermo y que tiene tuberculosis.Ehrlich y su esposa se desplazan a Egipto para curar la tuberculosis gracias al clima, al reposo y a una buena alimentación. Allí, es reclamado para que atienda a un niño que una serpiente ha mordido y que muere a pesar del torniquete. El padre del chiquillo, sin embargo, había sobrevivido a 4 picaduras que cada vez le habían ido afectando menos. Con este hecho vislumbra sus conceptos sobre la inmunidad, el padre es inmune por las picaduras previas.Regresa a Berlín curado. Koch lo recibe afectuosamente y le muestra el laboratorio donde trabajará en el instituto. Sobre la base de sus observaciones sobre la mordedura de serpiente en Egipto (no en los estudios con la ricina y la abrina) ayuda a Behring a desarrollar el suero antidiftérico mediante la utilización de caballos. Los titulares de la prensa en letra gótica en inglés, no en alemán, señalan que: «La difteria alcanza proporciones epidémicas. La lista de muertes crece y los hospitales están saturados», «La difteria mata hoy 580», «El número de muertos se eleva a 721. Los médicos son impotentes para detener la enfermedad», «La epidemia de difteria se extiende por toda Alemania», etc. Una riada de niños ingresa en los hospitales, y muchos fallecen. Mientras Behring y Ehrlich ultiman su tratamiento y el profesor Hartman, el antiguo jefe de Ehrlich, les permite su utilización con la condición de que 20 niños lo recibirán, otros tantos no. Hay que controlar el experimento (ensayo aleatorizado). Los niños tratados mejoran, los que no reciben el suero mueren, los padres esperan tras los cristales esmerilados de la puerta, Ehrlich no lo soporta y acaban tratando a todos haciendo caso omiso a las indicaciones de Hartman. El ministro Althoff (Donald Crisp) los salva del castigo por el éxito obtenido y porque sin saberlo han salvado a su nieto. Ehrlich le habla de las balas mágicas.Una leyenda resume el período siguiente: «Durante 15 años Paul Ehrlich trabajó desarrollando su famosa teoría de las cadenas laterales. Sus publicaciones alcanzaron reconocimiento en el mundo científico. Recibió el premio Nobel. Se creó un instituto para él en Frankfurt. Allí puso en marcha una serie de experimentos mediante la aplicación de su teoría a la tarea de curar enfermedades con productos químicos, moldeando balas mágicas».La acción se retoma en el laboratorio de Ehrlich que se encuentra fumando un puro y dictando aspectos sobre la quimioterapia a Martha Marquardt (Hermine Sterler), su secretaria. En la estancia hay cientos de frascos en los estantes, numerosos libros en las librerías, multitud de tubos, un mechero y un microscopio en las mesas, un perro, al que Paul acaricia, y notas arrugadas desperdigadas por el suelo. El científico escribe notas en los puños postizos de su camisa. A continuación recibe a los miembros de un comité de presupuesto. Uno de ellos es su viejo enemigo Hans Wolfert, al que trata como viejo amigo. Tras ofrecer a sus componentes puros, les informa sobre sus investigaciones y les muestra una preparación en fresco con tripanosomas, a cada objeción Marquardt tose. Luego visitan las instalaciones, donde los distintos colaboradores les informan de su trabajo, entre ellos está el Dr. Hata (Wilfred Hari). De vuelta, Wolfert y los demás se quejan de que esté trabajando Hata, un oriental y no un alemán, Ehrlich los lleva a la puerta de su laboratorio. Tras este incidente, repara en un documento cuyo titular es «La causa de la sífilis descubierta», y velozmente llama a sus colaboradores para comunicárselo. Mientras observan una preparación del treponema en un microscopio de fondo oscuro, les comenta que es posible que una combinación de arsénico pueda destruirlo en el hombre. En el suelo dibuja con una tiza un gráfico que relaciona el efecto tóxico de una sustancia sobre el microbio y sobre las células del organismo, con él les explica el principio de la toxicidad selectiva. Llega Behring que tras la cena le dice que deje de utilizar las sustancias químicas, que así lo quiere Althoff, discrepan y el amigo se va. Mientras desarrolla numerosos preparados que va probando, el comité considera que sus resultados no son prácticos y reduce sus fondos en un 50%. Para conseguir recursos, su esposa visita a la acaudalada Franziska Speyer (María Ouspenskaya), que la invita cenar. En la velada y ante numerosos comensales Ehrlich comenta que trabaja sobre la sífilis, el estupor por el vocablo recorre el rostro de los presentes. Explica su trabajo mientras dibuja fórmulas y esquemas en el mantel y Franziska, que se ha quedado sola con él, lo ayuda. Las síntesis y los experimentos continúan hasta que el chimpancé número 606 no muestra ningún síntoma de sífilis. Ehrlich quiere que los ensayos en humanos se lleven secretamente. El Dr. Morgenroth (Eduardo Norris) sospecha que Ehrlich se inyectará el preparado para probar su toxicidad y se adelanta a su maestro al inyectárselo él. El Dr. Lentz (Henry O’Neill) selecciona pacientes con lúes con enorme éxito y un ciego recupera gradualmente la vista. A pesar de que no quiere que el 606 se utilice hasta comprobar posibles efectos secundarios, lo convencen que lo haga para ayudar a los enfermos. Comienza a fabricarse frenéticamente en las «Rhine Chemical Industries, Incl.» (en inglés y no en alemán) y a distribuirse entre diferentes hospitales. Presenta una recaída de su tuberculosis. Antes de que se marche de vacaciones para recuperarse, Lentz le comunica telefónicamente que un paciente tratado con el 606 ha muerto, Ehrlich se viene abajo. Wolfert, que siempre lo ha odiado, publicita que el uso del 606 ha producido muertes. Althoff, de nuevo a su lado, le pide a Ehrlich que demande a Wolfert por difamación. En el juicio hay un testigo sorpresa, Behring, que declara que el 606 aunque puede ocasionar alguna muerte, cura la sífilis y salva a muchos enfermos. Ehrlich gana el juicio y condenan a Wolfert a un año de cárcel. A consecuencia del proceso, Ehrlich cae enfermo. Poco antes de morir les dice a sus amigos y a sus colaboradores que lo rodean que también deben curarse las enfermedades del alma, la avaricia, el odio y la ignorancia.Al comparar la biografía y la película se comprueba que ambas coinciden en los grandes hechos, pero no en la forma de llegar a ellos, se condensan y se trastocan tiempos y se introducen algunos hechos ficticios. Se considera a Ehrlich dermatólogo. No aparece Von Frerichs. La comunicación del descubrimiento de M. tuberculosis tiene mucho de ficción, como también su tinción por Ehrlich, en la que además se implica a su esposa. El papel de Behring y Althoff está muy lejano al que tuvieron en la realidad, recuérdese, por ejemplo, la enemistad con el primero y que el segundo falleció antes de la introducción del salvarsán. Se introdujo a 2 «malos»: el profesor Hartman y el Dr. Wolfert. La señora Speyer ayudó a Ehrlich al crear la Georg-Speyer-Haus, que no se muestra en el film y que fue consecuencia de una sugerencia de su cuñado, no de una cena. Hata, que llegó a Frankfurt en 1909, trabaja con Ehrlich antes de descubrirse T. pallidum (1905) y su papel en la cinta es muy secundario. La efectividad del 606 se muestra en un chimpancé y no en conejos. El Dr. Morgenroth se inyecta el salvarsán para probar su inocuidad.Su estreno fue un éxito y desde él se consideró que era útil en la educación sanitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115">115</a>, prestigio que se ha mantenido en el tiempo. Parte de ella se utilizó en la realización de Magic bullets (1943), un documental divulgativo para el ejército americano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114">114</a>.Paul Ehrlich junto con Almroth Wright fueron los protagonistas del sexto episodio de la serie Microbes and men (1974) de la BBC titulado The search for the magic bullet.El salvarsán por su parte ha sido coprotagonista de algunas películas, como Memorias de África/Out of Africa (1985) de Sydney Pollack, donde se puso sobre el tapete la toxicidad, la efectividad y la complicación de su empleo, y El experimento Tuskegee/Miss Evers’ boys (1997), que presentó su uso en la población negra de Tuskegee. Por su parte, La mandolina del Capitán Corelli/Captain Corelli's mandolin (2001) de John Madden muestra las dificultades del abastecimiento de neosalvarsán en la Segunda Guerra Mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib116">116</a>.ConclusionesPaul Ehrlich decía que para tener éxito en el trabajo eran necesarias 4 «G»: las iniciales de geduld (paciencia), geschick (capacidad), glück (suerte) y geld (dinero)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7">7,13</a>. Ehrlich disfrutó de cada una de ellas cuando realmente las necesitó. La Medicina y la humanidad han tenido la suerte («glück») de tenerlo a él.Las aportaciones de Ehrlich en los campos de la Microbiología, la Inmunología, las enfermedades infecciosas y la quimioterapia antimicrobiana fueron ingentes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>). A pesar de que el salvarsán y el neosalvarsán estuvieron lejos de ser la bala mágica que él hubiera deseado, sentaron el fundamento de la quimioterapia (la toxicidad selectiva), abrieron un camino y cumplieron su función hasta que en la década de 1940 llegó la penicilina. La quimioterapia actual en enfermedades infecciosas, Oncología y Oncohematología se enraíza en sus aportaciones y conceptos en inmunología y quimioterapia. Paul Ehrlich observó hechos, los explicó, no siempre de forma precisa, y logró aplicaciones clínicas. No sólo intuyó a la quimioterapia, sino que desarrolló los primeros quimioterapéuticos con utilidad experimental y clínica. 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\t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Mejora en la tinción bacteriológica con azul de metileno (1881)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1ast">*</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32">32</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Resistencia a los ácidos de Mycobacterium tuberculosis (1882)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34">34</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Fundamentos de la tinción de Ziehl-Neelsen (1882)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34">34</a></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Bases de la obtención y la normalización de sueros antitóxicos (1894, 1897)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib57">57,58</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Logros en quimioterapia<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Tratamiento de la malaria con azul de metileno (1891)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1ast">*</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56">56</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Síntesis y demostración de la actividad en la tripanosomiasis experimental (mal de caderas) del rojo trípano (primer quimioterapéutico desarrollado por el hombre) (1904)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib81">81,82</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Obtención de derivados químicos e investigación sistemática de su actividad (más activos y menos tóxicos) (1907)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87">87</a><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">○Establecer la estructura correcta del atoxil (1907)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib91">91–93</a></li><li class="elsevierStyleListItem">○Derivados del atoxil (1907)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib91">91–93</a></li><li class="elsevierStyleListItem">○Salvarsán (1907: síntesis, 1909: acción antitreponémica experimental y en humanos [ensayo clínico abierto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101">101</a>])</li></ul></li><li class="elsevierStyleListItem">•Neosalvarsán (1912)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110">110</a></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Conceptos en quimioterapia<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Quimioterapia (término) (1906)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83">83</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Teoría de la toxicidad selectiva (1907)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87">87</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Concepto y mención de bala mágica (1907)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib78">78,87</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Concepto de quimiorreceptor (1907)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib94">94</a> y receptor específico (1908)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79">79</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Terapéutica magna sterilizans (1908)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79">79</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Relación estructura/función (1908)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79">79</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Activación in vivo (1908)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79">79</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Corpora non agunt nisi fixata (1909)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89">89</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Índice terapéutico y dosis máxima tolerata (1909)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89">89</a></li><li class="elsevierStyleListItem">•Principio de la quimioterapia (Frapper fort et frapper vite) (1913 o antes)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib85">85,86</a></li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En resistencia de Microbiología (1907)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib87">87,94</a><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem">•Detección del fenómeno en la tripanosomiasis experimental</li><li class="elsevierStyleListItem">•Transmisión hereditaria</li><li class="elsevierStyleListItem">•Resistencia cruzada entre fármacos relacionados</li><li class="elsevierStyleListItem">•Resistencia no cruzada entre fármacos estructuralmente diferentes</li><li class="elsevierStyleListItem">•Pérdida de afinidad del receptor</li><li class="elsevierStyleListItem">•Uso de combinaciones de fármacos con diferentes dianas para combatirla</li></ul> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab372906.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1ast" "etiqueta" => "*" "nota" => "Las fechas se corresponden con las de las publicaciones." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales aportaciones de Ehrlich en Microbiología y tratamiento de las infecciones" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:116 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Paul Ehrlich. 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Revisión

Cien años de la bala mágica del Dr. Ehrlich (1909–2009)

100 years of Dr. Ehrlich's magic bullet (1909–2009)

J.E.. José Elías García-Sáncheza,b,

Autor para correspondencia

joegas@usal.es

Autor para correspondencia.

, Enrique Garcíaa, M.. María Lucila Merinoc

a Departamento de Medicina Preventiva, Salud Pública y Microbiología Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Salamanca, Salamanca, España

b Departamento de Microbiología, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, España

c Departamento de Pediatría, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, España

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en 2007&#44; 100 a&#241;os de la s&#237;ntesis del salvars&#225;n&#59; en 2008&#44; 100 a&#241;os de la concesi&#243;n del premio Nobel en Fisiolog&#237;a o Medicina&#44; y en 2009&#44; 100 a&#241;os del descubrimiento de la actividad antitrepon&#233;mica del salvars&#225;n&#46; Adem&#225;s&#44; en 2004 se conmemoraron los 150 a&#241;os de su nacimiento y en 2010 se celebra el centenario de la comunicaci&#243;n a la comunidad cient&#237;fica de la eficacia cl&#237;nica del salvars&#225;n&#46; A pesar de estos hechos&#44; durante los a&#241;os transcurridos del presente siglo su figura ha permanecido un tanto olvidada en la literatura m&#233;dica de origen espa&#241;ol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> y en la escrita en castellano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paul de Kruif cierra <span class="elsevierStyleItalic">Cazadores de microbios</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;Microbe hunters</span> &#91;1926&#93;<span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span> con un cap&#237;tulo dedicado al &#250;ltimo de ellos&#58; Paul Ehrlich&#46; Novela la vida del investigador al mezclar lo real con sus impresiones y ofrece en algunos segmentos de su narraci&#243;n una visi&#243;n un tanto negativa del cient&#237;fico&#44; muy lejana de lo que fue en realidad&#46; No obstante&#44; su libro sigue siendo atractivo y ayuda a aproximarse tanto a Ehrlich como a otros pioneros de la Microbiolog&#237;a&#46; De Kruif pensaba que si Ehrlich hubiera fallecido en 1899&#44; cuando contaba 45 a&#241;os&#44; se habr&#237;a considerado un fracasado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Para el escritor y microbi&#243;logo americano parece que el &#250;nico &#233;xito del alem&#225;n fue la consecuci&#243;n de una &#8220;bala m&#225;gica&#8221;&#58; el salvars&#225;n&#44; quiz&#225;s porque escudri&#241;&#243; sus contribuciones en 1926&#44; demasiado cerca de cuando se produjeron&#44; y a&#250;n no se hab&#237;an valorado en su justa medida y recibido de forma generalizada el reconocimiento que se merec&#237;an&#46; Las aportaciones de Ehrlich han sido numerosas e impactantes&#44; pero hay que coincidir con Paul de Kruif en que la m&#225;s importante fue la &#171;bala m&#225;gica&#187;&#44; porque supuso el primer tratamiento eficaz de la s&#237;filis y plasmaba el principio fundamental de la quimioterapia&#58; la toxicidad selectiva&#46; Este concepto&#44; derivado de sus observaciones acerca de los colorantes&#44; ha sustentado el desarrollo de la quimioterapia antimicrobiana y antitumoral que han tenido y tienen una enorme repercusi&#243;n en la salud humana&#46; La b&#250;squeda de agentes quimioterap&#233;uticos sigue siendo uno de los campos m&#225;s importantes de investigaci&#243;n farmacol&#243;gica en la actualidad&#46; &#161;Qu&#233; idea m&#225;s sencilla y perfecta&#33; Encontrar compuestos qu&#237;micos que maten a las c&#233;lulas enemigas o alteradas y que respeten las propias y las sanas&#46; &#161;Qu&#233; dif&#237;cil de obtener&#33; Tanto&#44; que De Kruif se&#241;al&#243; que nadie lo hab&#237;a seguido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Habr&#237;a que esperar hasta la d&#233;cada de 1930 para que Gerhard Domagk &#40;1895&#8211;1964&#41;&#44; sobre la base tambi&#233;n del estudio de los colorantes&#44; descubriera las sulfamidas y hasta la d&#233;cada de 1940 para que el descubrimiento de Fleming tomara cuerpo&#46; En la investigaci&#243;n farmacol&#243;gica actual la afinidad por los receptores es esencial&#44; en quimioterapia se buscan sustancias con afinidad selectiva o aumentada por las c&#233;lulas alteradas y microbianas&#44; de origen natural&#44; sint&#233;tico o semisint&#233;tico&#44; anticuerpos monoclonales &#40;solos o conjugados con f&#225;rmacos&#41; y preparaciones gal&#233;nicas&#46; La actuaci&#243;n sobre dianas no existentes en la c&#233;lula eucariota ha hecho que los betalact&#225;micos sean el prototipo de las balas m&#225;gicas dentro de los antibacterianos y su plasticidad qu&#237;mica el de su amplio desarrollo&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo dicho convierte a Paul Ehrlich en el padre y fundador de la quimioterapia&#46; Por sus aportaciones en otros campos se ha considerado pionero de la Histolog&#237;a&#44; Hematolog&#237;a&#44; Inmunolog&#237;a&#44; enfermedades infecciosas&#44; Oncolog&#237;a y Farmacolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Su aproximaci&#243;n al campo de las tinciones bacterianas diferenciales marc&#243; la Microbiolog&#237;a y alguna de sus aportaciones sigue utiliz&#225;ndose en Bioqu&#237;mica Cl&#237;nica&#46; Realmente&#44; Paul de Kruif<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> no ten&#237;a raz&#243;n&#46; Ehrlich&#44; como se&#241;al&#243; Emil Adolf von Behring &#40;1854&#8211;1917&#41;&#44; es un magister mundi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su figura se puede llegar a trav&#233;s de sus publicaciones&#44; de las revisiones de su vida y obra y de sus biograf&#237;as&#46; La pr&#225;ctica totalidad de sus escritos est&#225;n disponibles libremente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y existe una traducci&#243;n al ingl&#233;s de todos ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La biograf&#237;a que escribi&#243; su secretaria en Frankfurt&#44; Martha Marquardt&#44; es la mejor opci&#243;n para acercarse a su vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Marquardt&#44; adem&#225;s&#44; particip&#243; en la edici&#243;n de sus trabajos en ingl&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este art&#237;culo es facilitar la aproximaci&#243;n a Ehrlich&#44; a su vida y&#44; especialmente&#44; a sus aportaciones cient&#237;ficas&#44; sobre todo en el campo del tratamiento antimicrobiano&#46; Para ello&#44; se aportan algunos datos biogr&#225;ficos esenciales&#44; se enumeran sus logros al partir de sus trabajos originales y se hace una aproximaci&#243;n a su presencia en el cine&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Paul Ehrlich y sus aportaciones a la ciencia</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sus primeros a&#241;os</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paul Ehrlich &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">fig&#46; 1</a>&#41; naci&#243; en el seno de una familia acomodada el 14 de marzo de 1854 en Strehlen&#44; baja Silesia &#40;Alemania&#41;&#44; ciudad que actualmente pertenece a Polonia&#44; donde se la conoce por Strzelin&#46; Sus progenitores&#44; de origen jud&#237;o&#44; fueron Ismar Ehrlich y Rosa Weigert<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De su infancia cabe resaltar el inter&#233;s por los colorantes&#44; una t&#243;nica que marc&#243; toda su vida&#59; fueron importantes la relaci&#243;n con su primo Carl Weigert &#40;1845&#8211;1904&#41;&#44; pat&#243;logo en la Universidad de Breslavia y experto en tinciones que lo introdujo en el campo de los nuevos colorantes sint&#233;ticos&#44; las anilinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y la amistad&#44; que durar&#237;a toda su vida&#44; y la relaci&#243;n con Albert Ludwig Siegmund Neisser &#40;1855&#8211;1916&#41;&#44; su compa&#241;ero de clase y descubridor de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria gonorrhoeae</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios de Medicina</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los realiz&#243; entre 1872 y 1877 en las universidades de Breslavia &#40;Breslau&#44; hoy Wroc&#321;aw&#44; Polonia&#41;&#44; Estrasburgo&#44; Friburgo y Leipzig&#46; En este per&#237;odo mostr&#243; unas excelentes cualidades para la qu&#237;mica y gran inter&#233;s por los colorantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En 1877 public&#243;&#44; mientras era estudiante&#44; su primer trabajo&#44; &#171;Contribuciones al conocimiento de las anilinas y su utilizaci&#243;n en t&#233;cnicas microsc&#243;picas&#187;&#44; un anticipo de su tesis en el que describi&#243; el colorante tri&#225;cido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; la base de sus estudios en Hematolog&#237;a&#44; que ir&#237;a desarrollando ulteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En Leipzig se doctor&#243; en 1878&#44; a los 24 a&#241;os&#44; con la tesis <span class="elsevierStyleItalic">Beitr&#228;ge zur Theorie und Praxis der histologischen F&#228;rbung&#46; I&#46; Teil&#58; Die chemische Auffassung der F&#228;rbung&#46; II&#46; Teil&#58; Die Anilinfarben in chemischer&#44; technologischer und histologischer Beziehung</span> &#40;Contribuciones a la teor&#237;a y pr&#225;ctica de las tinciones histol&#243;gicas&#46; Parte I&#58; Concepto qu&#237;mico de la tinci&#243;n&#46; Parte II&#58; Las anilinas sus relaciones qu&#237;micas&#44; tecnol&#243;gicas e histol&#243;gicas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; El estudio reflej&#243; su pasi&#243;n por los colorantes&#44; enraiz&#243; sus investigaciones ulteriores&#44; recogi&#243; la descripci&#243;n de las c&#233;lulas cebadas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;mastzelle&#41;</span> en raz&#243;n a sus granulaciones bas&#243;filas y se&#241;al&#243; que las tinciones son reacciones qu&#237;micas entre los colorantes y los tejidos que presentan un grado de especificidad y selectividad importante&#59; fue fundamental en el desarrollo ulterior de la tinci&#243;n histol&#243;gica&#46; En &#233;l subyac&#237;a el concepto de receptor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;21</span></a>&#46; En Breslavia conoci&#243; a Robert Koch &#40;1843&#8211;1910&#41; cuando present&#243; el descubrimiento de la etiolog&#237;a del carbunco <span class="elsevierStyleItalic">Bacillus anthracis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">En la Charit&#233; de Berl&#237;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">De 1878 a 1887 trabaj&#243; con el Profesor Friedrich von Frerichs &#40;1819&#8211;1885&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig&#46; 2</a>&#41; en la famosa <span class="elsevierStyleItalic">Charit&#233;</span> &#40;Cl&#237;nica de la Caridad&#41; de Berl&#237;n&#44; primero como asistente y luego como profesor titular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Von Frerichs supo estimularlo y darle libertad&#44; y permiti&#243; que se dedicara a la investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Este per&#237;odo fue muy importante en lo personal y muy prol&#237;fico en lo profesional&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo personal&#44; destaca su boda con Hedwig Pinkus &#40;1864&#8211;1948&#41; en 1883&#44; el nacimiento de sus 2 hijas&#44; Stephanie &#40;1884&#8211;1966&#41; y Marianne &#40;1886&#8211;1963&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;23</span></a>&#44; y la presentaci&#243;n de una tuberculosis pulmonar que se le diagnostic&#243; en 1888<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mil ochocientos setenta y nueve marc&#243; el comienzo de sus publicaciones en Hematolog&#237;a&#44; en las que describi&#243;&#44; en raz&#243;n a sus afinidades por los colorantes &#225;cidos&#44; b&#225;sicos o neutros&#44; a bas&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; a eosin&#243;filos y a neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib25"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> que diferenci&#243; de los linfocitos&#46; Caracteriz&#243; a megaloblastos&#44; a normoblastos dentro de la serie roja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y a las c&#233;lulas de las leucemias linfoides y mieloides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; recogi&#243; el primer caso de anemia apl&#225;sica&#44; un cuadro caracterizado por anemia&#44; leucocitopenia y trombocitopenia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Sus logros lo hicieron merecedor de editar y colaborar en distintos libros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;29&#44;30</span></a> y participar como ponente en congresos internacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1881 mejor&#243; el empleo del azul de metileno como colorante bacteriol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; La noche &#40;7&#46;00&#41; del 24 de marzo de 1882 fue uno de los 36 m&#233;dicos y cient&#237;ficos que asisti&#243; a la conferencia &#220;ber Tuberkulose &#40;Acerca de la tuberculosis&#41; que dict&#243; Koch en la Berliner Physiologischen Gesellschaft &#40;Sociedad de Fisiolog&#237;a de Berl&#237;n&#41; en la que se comunic&#243; el descubrimiento del agente causal de la tuberculosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig3">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Ehrlich confesar&#237;a&#58; &#171;la noche est&#225; en mi memoria como mi mayor experiencia cient&#237;fica&#187;&#46; Tras la exposici&#243;n&#44; le pidi&#243; a Koch un cultivo para intentar te&#241;ir la bacteria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Ese mismo a&#241;o describir&#237;a la tinci&#243;n que demostraba la resistencia a la decoloraci&#243;n por los &#225;cidos &#40;n&#237;trico&#41; de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Accidentalmente descubri&#243; el efecto favorecedor del calor en la tinci&#243;n&#44; dej&#243; unas preparaciones te&#241;idas encima de una estufa apagada para secar&#44; a la ma&#241;ana siguiente la hab&#237;an encendido y para su sorpresa las bacterias se vieron mejor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;33</span></a>&#46; La tinci&#243;n de Ehrlich es la misma&#44; en esencia&#44; que la de Franz Ziehl &#40;1859&#8211;1926&#41; y Friedrich Neelsen &#40;1854&#8211;1894&#41;&#44; que s&#243;lo hicieron ligeras modificaciones ya previstas por Ehrlich&#46; Su aportaci&#243;n servir&#237;a de base para el desarrollo de las tinciones diferenciales en Microbiolog&#237;a&#44; como la de Gram<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Koch reconocer&#237;a en 1883 el valor de la tinci&#243;n de Ehrlich en el diagn&#243;stico de la tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig3"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n en 1882 comunic&#243; que la fiebre tifoidea puede diagnosticarse mediante la diazorreacci&#243;n al demostrar el urobilin&#243;geno en la orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Al a&#241;o siguiente &#40;1883&#41; introdujo esta prueba para la detecci&#243;n de la bilirrubina en la orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; La diazorreacci&#243;n sigue utiliz&#225;ndose en la actualidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1884 lo nombraron profesor titular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En 1885 realiz&#243; su <span class="elsevierStyleItalic">habilitationsschrift</span> &#40;&#171;lectura de habilitaci&#243;n&#187;&#41;&#58; &#171;Das Sauerstoffbed&#252;rfnis des Organismus&#46; Eine farbenanalytische Studie&#187; &#40;&#171;los requerimientos de ox&#237;geno del organismo&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En ella formul&#243; su teor&#237;a de las cadenas laterales aplicada a la incorporaci&#243;n de ox&#237;geno y nutrientes espec&#237;ficos y verti&#243; otras importantes observaciones&#44; como que el cerebro no tomaba los colorantes vitales &#40;barrera hematoencef&#225;lica&#41;&#46; En ese a&#241;o aparecieron algunos de sus estudios en Farmacolog&#237;a&#44; en concreto con el azul de metileno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib37"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y el yodo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Ulteriormente seguir&#237;an los del &#171;thallin&#187; &#40;un alcaloide sint&#233;tico&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a> y la coca&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante 1886 demostr&#243;&#44; dentro de sus estudios con tinciones vitales muy importantes en el desarrollo de su concepto de la quimioterapia&#44; la afinidad del azul de metileno por las terminaciones del sistema nervioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el fallecimiento de Frerichs en 1885&#44; Ehrlich pas&#243; a depender de Carl Gerhardt &#40;1833&#8211;1902&#41;&#44; lo que marc&#243; un giro en su situaci&#243;n profesional&#44; ya que se le encarg&#243; una actividad cl&#237;nica directa&#46; Descontento con su situaci&#243;n&#44; acab&#243; abandonando la <span class="elsevierStyleItalic">Charit&#233;</span> en 1887<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Este a&#241;o se cualific&#243; como <span class="elsevierStyleItalic">privatdozent</span> &#40;&#171;lector&#187;&#41; de la Facultad de Medicina de la Universidad de Berl&#237;n como resultado de su <span class="elsevierStyleItalic">habilitationsschrift</span> &#40;&#171;lectura de habilitaci&#243;n&#187;&#41; de 1885<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A consecuencia de su trabajo con <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; desarroll&#243; en 1888 una tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib22"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; que &#233;l mismo diagnostic&#243; ti&#241;endo su esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib33"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante casi 2 a&#241;os viaj&#243;&#44; en compa&#241;&#237;a de su esposa&#44; a Egipto con el fin de recuperarse de la enfermedad gracias al clima de este pa&#237;s&#46; En 1891 acabar&#237;a siendo tratado con la tuberculina de Koch<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En toda esta &#233;poca&#44; al igual que ocurrir&#237;a ulteriormente&#44; lo discriminaron profesionalmente a causa de su origen jud&#237;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Regreso a Berl&#237;n y trabajo con Koch</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante 1889 volvi&#243; a Berl&#237;n&#44; mont&#243; un laboratorio privado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y comenz&#243; su inter&#233;s por la Inmunolog&#237;a&#46; En 1891 public&#243; sus primeras aportaciones&#44; 2 estudios con venenos de plantas&#44; la ricina y la abrina&#44; que demostraron que dosis peque&#241;as y crecientes produc&#237;an t&#237;tulos altos de antitoxinas y que la inmunidad que induc&#237;an era espec&#237;fica&#44; aparec&#237;a a los 6 d&#237;as y era de larga duraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; En uno de ellos acu&#241;&#243; el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">antik&#246;rper</span> &#40;anticuerpo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Estos trabajos fueron la base del procedimiento de obtenci&#243;n de la antitoxina dift&#233;rica y de sus estudios sobre la inmunidad del neonato y del lactante&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Experimentalmente&#44; demostr&#243; que la inmunidad del reci&#233;n nacido procede de la madre&#44; es de origen intrauterino y tiene corta duraci&#243;n&#46; Comprob&#243; que las madres inmunes transfieren la inmunidad a trav&#233;s de la leche y que las antitoxinas resisten la digesti&#243;n en este per&#237;odo de la vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib46"><span class="elsevierStyleSup">46&#8211;48</span></a>&#46; Estas publicaciones lo han hecho merecedor de considerarse el padre de la Inmunolog&#237;a Pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; y los experimentos que recogen se consideran como los m&#225;s elegantes del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xix</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Demostr&#243;&#44; por tanto&#44; la existencia de 2 tipos de inmunidad &#40;la activa y la pasiva&#41; y puso de manifiesto las bondades de la lactancia materna desde un punto de vista inmunol&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Koch le encarg&#243; en 1890 supervisar la unidad de tuberculosis del Das Krankenhaus Moabit &#40;Hospital Moabit&#41; de Berl&#237;n para que investigara el tratamiento de la enfermedad con la tuberculina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;22</span></a>&#46; Los resultados de su trabajo en este campo vieron la luz en 1891&#44; demostraron la ineficacia de la tuberculina y apuntaron la posibilidad de utilizarla en el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51&#8211;54</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con Arthur Leppmann &#40;1854&#8211;1921&#41; public&#243; en 1890 su estudio del uso del azul de metileno en el tratamiento de la neuralgia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib55"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> y en 1891&#44; con Paul Guttmann &#40;1834&#8211;1893&#41;&#44; un art&#237;culo en el que demostraba la eficacia de este colorante en 2 pacientes con malaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Estos estudios se llevaron a cabo en la prisi&#243;n Moabit y reflejan el inter&#233;s de Ehrlich por demostrar que los colorantes con su distribuci&#243;n y sus apetencias caracter&#237;sticas y espec&#237;ficas pod&#237;an utilizarse en terap&#233;utica sist&#233;mica&#46; El azul de metileno te&#241;&#237;a las terminaciones nerviosas y los plasmodios&#46; En este caso puso de manifiesto que el colorante&#44; que no era t&#243;xico para el cuerpo&#44; mataba los plasmodios&#59; fue su primer trabajo sobre la quimioterapia antimicrobiana&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Koch lo nombr&#243; en 1891 &#171;asistente no remunerado&#187; del reci&#233;n creado Institut f&#252;r Infektionskrankheiten &#40;Instituto de Enfermedades Infecciosas&#41;&#44; en el que por su origen jud&#237;o no pudo ocupar ning&#250;n puesto de responsabilidad&#46; Logr&#243; un m&#233;todo&#44; inyecciones repetidas de toxina&#44; con el que se pod&#237;a obtener una producci&#243;n adecuada de suero antidift&#233;rico en caballos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; M&#225;s tarde&#44; conseguir&#237;a un m&#233;todo para normalizarlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Gracias a estas aportaciones&#44; Behring&#44; con el que desarroll&#243; una profunda amistad&#44; pudo producir comercialmente un suero antidift&#233;rico con alta actividad y normalizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En estos a&#241;os la difteria golpeaba duramente a la poblaci&#243;n&#44; particularmente a la infantil&#44; en la que produc&#237;a una elevada mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib59"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1893 renunci&#243; a los derechos de la comercializaci&#243;n del suero antidift&#233;rico&#46; Behring le sugiri&#243; que si lo hac&#237;a podr&#237;a conseguir una c&#225;tedra y la direcci&#243;n de un laboratorio estatal&#44; algo impensable para un jud&#237;o en Alemania durante aquellos a&#241;os&#46; La realidad es que se qued&#243; sin los derechos y sin los puestos&#46; Por este motivo&#44; no volvi&#243; a dirigirle la palabra al que fue su amigo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib60"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1896 lo nombraron director del K&#246;niglichen Instituts f&#252;r Serumforschung und Serumpr&#252;fung &#40;Instituto Real de Investigaci&#243;n y Evaluaci&#243;n de Sueros&#41; de Steglitz&#44; un suburbio de Berl&#237;n&#44; gracias al apoyo de Friedrich Althoff &#40;1839&#8211;1908&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig4">fig&#46; 4</a>&#41;&#44; director de asuntos universitarios del Preu&#223;isches Ministerium der Geistlichen&#44; Unterrichts und Medizinalangelegenheiten &#40;Ministerio de Religi&#243;n&#44; Educaci&#243;n y Medicina de Prusia&#41;&#44; conocedor de su trabajo con el suero antidift&#233;rico&#46; El Instituto se instal&#243; en una vieja panader&#237;a y estaba mal equipado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig4"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante esta &#233;poca&#44; continu&#243; sus estudios sobre la toxina dift&#233;rica y en su famosa publicaci&#243;n sobre la normalizaci&#243;n del suero antidift&#233;rico esboz&#243; la teor&#237;a de las cadenas laterales aplicada a la inmunolog&#237;a&#46; En ella introdujo el t&#233;rmino de &#171;toxoide&#187;&#44; toxinas que han perdido su toxicidad y mantienen la antigenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib58"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Dentro de la investigaci&#243;n pluridisciplinaria que llev&#243; durante su vida&#44; en 1898 comunic&#243; el descubrimiento de la tetanolisina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib61"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">En Frankfurt</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1899&#44; se convirti&#243; en el director del K&#246;niglichen Institut f&#252;r experimentelle Therapie &#40;Instituto Real de Terapia Experimental&#41; de Frankfurt&#46; En realidad&#44; era el Instituto Real de Investigaci&#243;n y Evaluaci&#243;n de Sueros que se traslad&#243; a esta ciudad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; que adem&#225;s cont&#243; con una secci&#243;n dedicada al estudio del c&#225;ncer&#46; En su discurso inaugural expuso su teor&#237;a de las cadenas laterales en Inmunolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib62"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de sus publicaciones entre 1899 y 1904 trataron sobre diversos aspectos de la inmunidad&#46; Entre ellas&#44; se encuentran las que recogieron la teor&#237;a de las cadenas laterales&#46; &#201;sta&#44; en esencia&#44; supone que las c&#233;lulas tienen diferentes cadenas en su protoplasma &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig&#46; 5</a>-1&#41; que se unen espec&#237;ficamente a las diversas toxinas seg&#250;n una complementariedad tipo llave-cerradura &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig&#46; 5</a>-2&#41;&#46; La uni&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig&#46; 5</a>-3&#41; estimula la producci&#243;n de m&#225;s cadenas laterales complementarias de la toxina fijada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig&#46; 5</a>-4&#41; que llegan a liberarse a la sangre como antitoxinas &#40;anticuerpos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> que bloquear&#237;an la toxina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig5">fig&#46; 5</a>-6&#41;&#46; Las toxinas tendr&#237;an 2 componentes&#58; el toxoforo o t&#243;xico y el haptoforo&#44; que estimular&#237;a la producci&#243;n de las antitoxinas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig6">fig&#46; 6</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib63"><span class="elsevierStyleSup">63&#8211;67</span></a>&#46; Esta teor&#237;a&#44; que para De Kruif era una locura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; es la piedra angular de la inmunidad&#46; La especificidad de los anticuerpos es un anticipo de su concepto de la bala m&#225;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib63"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig5"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig6"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con Julius Morgenroth &#40;1871&#8211;1924&#41; se ocup&#243; del estudio de las hemolisinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib68"><span class="elsevierStyleSup">68&#8211;73</span></a>&#46; En sus publicaciones dieron nombre al complemento&#44; demostraron que los anticuerpos pueden dirigirlos al punto de ataque<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#44; establecieron el t&#233;rmino &#8220;receptor&#8221;&#44; que sustitu&#237;a al de cadena lateral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig6">fig&#46; 6</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#44; y deslizaron el concepto de autoinmunidad al referirse al &#8220;horror autotoxicus&#8221;&#46; Con posterioridad&#44; sigui&#243; trabajando sobre el complemento y describi&#243; la conglutinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n su disc&#237;pulo&#44; Carl Hamilton Browning &#40;1881&#8211;1972&#41;&#44; hacia 1905 su inter&#233;s por la inmunidad hab&#237;a dejado de ser activo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Comenz&#243; su investigaci&#243;n en Oncolog&#237;a&#58; en tumores experimentales en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> se&#241;al&#243; que el sarcoma puede desarrollarse del carcinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y aplic&#243; su teor&#237;a de la inmunidad atr&#233;psica al c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#44; que tambi&#233;n aplic&#243; a las infecciones por tripanosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Se reencontr&#243; con la quimioterapia antiinfecciosa&#46; Su inter&#233;s por este tema se retrotra&#237;a&#44; seg&#250;n palabras del propio Ehrlich&#44; a los tiempos de la <span class="elsevierStyleItalic">Charit&#233;</span> y&#44; alrededor de 1905&#44; se hab&#237;a convertido en prioritario en el campo de la tripanosomiasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Frankfurt marc&#243; el comienzo de una investigaci&#243;n sistem&#225;tica&#44; que comenz&#243;&#44; como no pod&#237;a ser menos&#44; con el empleo de colorantes&#46; Su investigaci&#243;n sigui&#243; bas&#225;ndose en la afinidad espec&#237;fica de los tintes y su esperanza era encontrar uno que matara los microorganismos y no da&#241;ara a las c&#233;lulas del organismo&#46; Frankfurt era un lugar ideal&#44; pues albergaba importantes industrias qu&#237;micas&#44; lo que le permiti&#243; disponer f&#225;cilmente de colorantes&#46; La colaboraci&#243;n entre las instituciones y la industria en la investigaci&#243;n biosanitaria generalmente ha sido positiva para ambas y el de Ehrlich es un buen ejemplo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el comienzo de esta andadura particip&#243; Kiyoshi Shiga &#40;1871&#8211;1957&#41;&#44; con el que demostr&#243; en 1904 que el rojo tr&#237;pano era eficaz en la tripanosomiasis experimental del rat&#243;n&#44; el &#171;mal de caderas&#187; &#40;no en la tripanosomiasis de mam&#237;feros de mayor tama&#241;o&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib81"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#46; Este trabajo marc&#243; el empleo en la investigaci&#243;n en agentes antimicrobianos del tratamiento experimental&#46; Shiga se hab&#237;a desplazado de Jap&#243;n para trabajar con &#233;l&#44; enviado por Kitasato Shibasabur&#333; &#40;1853&#8211;1931&#41;&#44; con el que manten&#237;a una relaci&#243;n de amistad desde la &#233;poca del Instituto de Enfermedades Infecciosas de Berl&#237;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sus posibilidades en la investigaci&#243;n en quimioterapia se ampliaron enormemente cuando en 1906 se hizo cargo&#44; adem&#225;s&#44; de la direcci&#243;n del Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus &#40;Instituto de Investigaciones Quimioterap&#233;uticas Georg-Speyer&#41;&#44; que dispuso de una secci&#243;n de Qu&#237;mica y otra de Biolog&#237;a&#46; Franziska Speyer &#40;1844&#8211;1909&#41; fund&#243;&#44; para &#233;l&#44; este centro&#44; en honor a su difunto esposo&#44; el banquero de origen jud&#237;o Georg Speyer&#46; Estaba al lado del Instituto Real de Terapia Experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a> y sigue funcionando en la actualidad&#46; Una interesante y centenaria experiencia que apoya la importancia de las fundaciones privadas en la contribuci&#243;n al avance de la Medicina&#46; La se&#241;ora Speyer no s&#243;lo construy&#243; el edificio&#44; sino que aport&#243; una importante cantidad de dinero para la investigaci&#243;n en quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Este mismo a&#241;o Ehrlich public&#243; un art&#237;culo en el que apareci&#243; por primera vez el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">chemotherapie</span> &#40;quimioterapia&#41;&#44; lo hizo en una columna del &#171;Frankfurter Zeitung und Handelsblatt&#187; del 4 de septiembre titulada &#171;Die Aufgaben der Chemotherapie&#187; &#40;&#171;Las tareas de la quimioterapia&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig7">fig&#46; 7</a>&#41;&#46; A partir de este momento&#44; la presencia del vocablo ir&#225; in crescendo en sus publicaciones con distintos significados&#44; pero siempre dentro de afinidad selectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib84"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig7"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grueso de su &#171;corpus sobre quimioterapia&#187; lo comunic&#243; entre 1907 y 1908 en diversas publicaciones y conferencias&#46; Su desarrollo intelectual fue anterior&#59; as&#237;&#44; a finales de 1906 expuso gran parte de sus contenidos a Erich Hoffmann &#40;1868&#8211;1959&#41;&#44; el codescubridor de <span class="elsevierStyleItalic">Treponema pallidum</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Una s&#237;ntesis de la mayor parte de su contenido se encuentra en su intervenci&#243;n en el 17th International Medical Congress celebrado en Londres en 1913<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib85"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a>&#46; Ehrlich parti&#243; de la necesidad de pasar de un tratamiento sintom&#225;tico a uno espec&#237;fico etiol&#243;gico de la enfermedad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">therapia specifica seu aetiotropica</span>&#41;&#59; en las enfermedades infecciosas consistir&#237;a en &#8220;encontrar un medio que mate al par&#225;sito en el cuerpo&#44; sin tener un efecto perjudicial sobre &#233;ste&#8221;&#46; Esta frase recoge meridianamente el principio de la toxicidad selectiva&#46; Consider&#243; que en la acci&#243;n de los f&#225;rmacos su distribuci&#243;n en el organismo es esencial y relaciona la estructura qu&#237;mica con la acci&#243;n farmacol&#243;gica&#46; En las enfermedades infecciosas&#44; los par&#225;sitos &#40;microorganismos&#41; son la diana y habr&#237;a que buscar una <span class="elsevierStyleItalic">therapia</span> dirigida contra ellos o <span class="elsevierStyleItalic">aetiotr&#243;pica</span>&#46; Hay 2 tipos de tratamiento etiotr&#243;pico&#58; uno basado en la inmunidad y otro en sustancias qu&#237;micas que muestren actividad en modelos experimentales&#46; En &#233;stas&#44; diversas modificaciones en su estructura podr&#237;an mejorar su actividad&#46; En cualquier caso&#44; las sustancias utilizadas deben unirse a receptores para ejercer su acci&#243;n seg&#250;n el modelo de su teor&#237;a de las cadenas laterales&#46; En el caso de los anticuerpos esto es sencillo&#44; pues buscan la diana sin tener que apuntar al blanco&#44; como ocurre con las <span class="elsevierStyleItalic">freikugeln</span> &#40;balas libres o m&#225;gicas&#41; del <span class="elsevierStyleItalic">Freisch&#252;tz</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">El cazador furtivo</span>&#187;&#44; &#243;pera de Carl Maria von Weber con libreto de Friedrich Kind&#44; en la que las balas fabricadas por el diablo alcanzan certeramente los blancos&#46; En &#171;The Harben Lectures for 1907&#187; utiliz&#243; el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">charmed bullets</span> &#40;balas encantadas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Este efecto no es tan f&#225;cil en el caso de los compuestos qu&#237;micos&#44; en los que las sustituciones pueden mejorar su actividad y disminuir sus efectos sobre el cuerpo&#46; El uso de los quimioterap&#233;uticos &#40;atoxil&#41; conduce a la aparici&#243;n de microorganismos &#40;tripanosomas&#41; resistentes&#44; fen&#243;meno que se transmite y se mantiene durante generaciones&#46; La resistencia no se cruza con f&#225;rmacos estructuralmente diferentes &#40;rojo tr&#237;pano&#41;&#44; pero s&#237; con relacionados qu&#237;micamente &#40;rojo tr&#237;pano y azul tr&#237;pano&#41;&#46; As&#237;&#44; una forma de prevenirla es utilizar combinaciones de f&#225;rmacos que act&#250;en sobre puntos de ataque diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; En una intervenci&#243;n en la X Reuni&#243;n de la Sociedad Alemana de Dermatolog&#237;a en junio de 1908&#44; Ehrlich ampli&#243; estos conceptos&#46; Se&#241;al&#243; que los sueros se hab&#237;an mostrado muy eficaces en el tratamiento de las enfermedades infecciosas&#44; pues los anticuerpos son parasitotropos y no organotropos&#44; buscan su diana&#44; como las <span class="elsevierStyleItalic">zauberkugeln</span> &#40;balas m&#225;gicas&#41;&#59; este efecto no se hab&#237;a constatado en todas las infecciones&#44; especialmente en las producidas por los par&#225;sitos&#46; Por esto&#44; era necesario buscar sustancias qu&#237;micas que pudieran cubrir esta carencia&#46; Ello era posible como se hab&#237;a demostrado con la quinina en el tratamiento de la malaria y con el mercurio en el tratamiento de la s&#237;filis&#46; Las sustancias qu&#237;micas ten&#237;an el problema de que habr&#237;a que obviar su toxicidad disparando certeramente contra los microorganismos y no sobre los &#243;rganos del sujeto infectado&#44; algo que pod&#237;a lograrse con modificaciones qu&#237;micas &#40;relaci&#243;n estructura&#47;funci&#243;n&#41;&#44; como &#233;l hab&#237;a demostrado con los derivados del atoxil en la tripanosomiasis experimental&#46; El atoxil no mostraba actividad in vitro en el tubo de ensayo&#44; pero s&#237; in vivo&#44; por lo que dedujo que sufr&#237;a una reducci&#243;n en el organismo del &#225;nima que lo activaba&#46; Alguno de los derivados reducidos produc&#237;a la curaci&#243;n r&#225;pidamente y en alta proporci&#243;n&#44; lo que llam&#243; &#171;therapia sterilisans magna&#187;&#44; es decir&#44; &#171;la esterilizaci&#243;n completa de un organismo que padece una infecci&#243;n intensa con una sola dosis&#187;&#46; Los f&#225;rmacos para ejercer la acci&#243;n deber&#237;an unirse a &#171;receptores espec&#237;ficos&#187; existentes en el protoplasma de la c&#233;lula parasitaria&#44; a los que llam&#243; &#171;quimiorreceptores&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; El mismo a&#241;o&#44; en octubre&#44; ante la Deutschen Chemischen Gesellschaft &#40;Sociedad Alemana de Qu&#237;mica&#41;&#44; refiri&#243; que para lograr una quimioterapia satisfactoria se deber&#237;an buscar sustancias que poseyeran una afinidad y una potencia elevadas frente a los par&#225;sitos y una baja toxicidad para el organismo&#44; de tal forma que fuera posible matar a aqu&#233;llos sin da&#241;ar a &#233;ste de forma importante&#46; Era preciso golpear a los par&#225;sitos tan selectivamente como fuera posible&#46; En otras palabras&#44; se deber&#237;a aprender a apuntar y a apuntar en un sentido qu&#237;mico&#46; La forma de conseguirlo ser&#237;a lograr qu&#237;micamente la mayor cantidad posible de derivados de sustancias relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; En 1909 se&#241;al&#243; que el principio qu&#237;mico &#171;corpora non agunt nisi liquida&#187; era aplicable a la quimioterapia como &#171;corpora non agunt nisi fixata&#187;&#44; s&#243;lo actuar&#237;an las sustancias que se fijan a los par&#225;sitos&#44; y se refiri&#243; al &#237;ndice terap&#233;utico al mencionar que 1&#47;8 de la &#171;dosis m&#225;xima tolerata&#187; de salvars&#225;n era eficaz en la fiebre recurrente en el rat&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46; M&#225;s tarde&#44; en 1913&#44; se&#241;alar&#237;a que s&#243;lo pueden considerarse como agentes terap&#233;uticos aqu&#233;llos en los que una fracci&#243;n de la &#171;dosis tolerata&#187; es suficiente para conseguir el efecto terap&#233;utico &#40;&#237;ndice terap&#233;utico&#41;&#44; que en quimioterapia hay que tratar agresivamente y pronto &#40;&#171;frapper fort et frapper vite&#187;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib85"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a>&#44; aunque esta frase puede remontarse a 1906<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En el desarrollo de la quimioterapia tuvo un papel esencial el concepto que Ehrlich fue desarrollando del receptor&#46; La existencia de multitud de receptores en el organismo y en los microorganismos explica la toxicidad y la actividad de los quimioterap&#233;uticos&#44; la posibilidad de obtener preparados menos t&#243;xicos y m&#225;s activos&#44; la resistencia y la eficacia de las asociaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1905&#44; Harold Wolferstan Thomas &#40;1875&#8211;1931&#41; y Anton Breinl &#40;1880&#8211;1944&#41; demostraron que el atoxil ten&#237;a actividad antitripanosomi&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib90"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#59; Ehrlich y Shiga lo hab&#237;an encontrado inactivo porque hab&#237;an empleado una cepa de tripanosoma resistente&#46; El problema de esta sustancia era su toxicidad &#243;ptica&#44; que pod&#237;a llegar a la ceguera&#46; A ra&#237;z de este hallazgo&#44; junto con el qu&#237;mico org&#225;nico Alfred Bertheim &#40;1879&#8211;1914&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig8">fig&#46; 8</a>&#41;&#44; estableci&#243; la estructura correcta del atoxil o el &#225;cido arsan&#237;lico en 1907&#44; lo que le permiti&#243;&#44; a causa del radical amino libre &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig9">fig&#46; 9</a>&#41;&#44; que obtuvieran numerosos derivados org&#225;nicos&#44; cuya toxicidad y eficacia en la tripanosomiasis experimental ensayaron en ratones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib91"><span class="elsevierStyleSup">91&#8211;93</span></a>&#46; Entre los compuestos sintetizados se encontraba el 606&#44; que en aquel momento no mostr&#243; actividad antitripanos&#243;mica y que se patent&#243;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Este mismo a&#241;o describi&#243; el fen&#243;meno de la resistencia a los antimicrobianos y presupuso que se deb&#237;a a una p&#233;rdida de afinidad del receptor&#46; Realiz&#243; el hallazgo estudiando el tratamiento de la tripanosomiasis experimental en ratones con rojo tr&#237;pano en colaboraci&#243;n con Franke&#44; Wilhelm R&#246;hl &#40;1881&#8211;1929&#41; y Carl Hamilton Browning&#46; La utilizaci&#243;n de bajas dosis hac&#237;a que no respondieran a las dosis originales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib94"><span class="elsevierStyleSup">94&#44;95</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig8"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig9"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1905&#44; Fritz Schaudinn &#40;1871&#8211;1906&#41; y Erich Hoffmann descubrieron <span class="elsevierStyleItalic">Spirochaeta pallida</span>&#44; el agente causal de la s&#237;filis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib96"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#44; y pensaron que era un protozoo&#46; Por esa raz&#243;n&#44; Ehrlich se interes&#243; en probar sus derivados del atoxil frente a <span class="elsevierStyleItalic">T&#46; pallidum</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 11 de diciembre de 1908 recibi&#243; junto con Ilya Ilitch Metchnikov &#40;1845&#8211;1916&#41; el premio Nobel en Fisiolog&#237;a o Medicina &#171;en reconocimiento a su trabajo sobre la inmunidad&#187;&#46; Su discurso se titul&#243; &#171;Partial cell functions&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib97"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46; Es de resaltar que nominaron a Ehrlich al premio Nobel en todos y cada uno de los a&#241;os desde que se cre&#243; en 1901 hasta 1909 y que de nuevo obtuvo esta menci&#243;n en 1909&#44; 1912 y 1913<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46; Al premio Nobel habr&#237;a que unir multitud de galardones y reconocimientos recibidos antes y despu&#233;s&#44; que incluyeron medallas&#44; condecoraciones&#44; premios&#44; doctorados honoris causa&#44; pertenencia a academias y a sociedades&#44; etc&#46;&#44; recibidos a lo largo y a lo ancho del planeta&#46; Conviene resaltar que en 1900 lo invitaron a impartir en Inglaterra la &#171;Croonian lecture&#187; de la Royal Society y el Royal College of Physicians y en 1904 las &#8220;Herter lectures&#8221; en Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;13&#44;14</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la primavera de 1909 Kitasato le envi&#243; un nuevo disc&#237;pulo&#44; Sahachiro Hata &#40;1873&#8211;1938&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig10">fig&#46; 10</a>&#41;&#44; para que trabajara en la Speyer Haus&#46; Hata era especialista en infecciones experimentales por <span class="elsevierStyleItalic">T&#46; pallidum</span> en conejos y estudi&#243; la eficacia de los derivados del atoxil&#46; Pronto le coment&#243;&#58; &#171;creedme&#44; el 606 es muy eficaz&#187;&#46; Ante las reticencias de Ehrlich&#44; repiti&#243; los experimentos hasta que no hubo ninguna duda&#44; y se iniciaron los ensayos cl&#237;nicos con los colaboradores que hab&#237;a trabajado con el &#171;418&#187;&#44; la arsenofenilglicina&#44; que tambi&#233;n hab&#237;a mostrado actividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se se&#241;ala que junio fue el mes en que el cient&#237;fico japon&#233;s demostr&#243; la eficacia en la s&#237;filis experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#44; pero para De Kruif<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> fue el 31 de agosto de 1909 cuando inyect&#243; el preparado en un conejo con s&#237;filis escrotal que al d&#237;a siguiente estaba curado&#46; En un cuaderno de notas de Ehrlich aparece una menci&#243;n al <span class="elsevierStyleItalic">salzsaures aminoarsenophenol</span> en un apunte del 7 de septiembre &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig11">fig&#46; 11</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib99"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#44; y a finales del a&#241;o apareci&#243; de pasada el &#171;606&#187; como uno de los agentes activos en la espirilosis de las gallinas&#44; seg&#250;n estudios realizados por Hata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig10"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig11"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ehrlich dio a conocer a la clase m&#233;dica el <span class="elsevierStyleItalic">pr&#228;parat 606</span> en el 27 Deutschen Kongresses f&#252;r Innere Medizin &#40;27 Congreso Alem&#225;n de Medicina Interna&#41; celebrado en abril de 1910 en Wiesbaden<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; Desde este congreso hasta su comercializaci&#243;n en diciembre se repartieron de forma gratuita 65&#46;000 dosis fabricadas en la Speyer-Haus&#44; lo que demuestra el inter&#233;s que despert&#243;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#59; fue un ensayo cl&#237;nico a demanda de gran envergadura y multinacional&#46; El propio Ehrlich recogi&#243; 102 publicaciones sobre la aplicaci&#243;n pr&#225;ctica del &#171;606&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib102"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46; Farbwerke Hoechst se encarg&#243; de la fabricaci&#243;n y la comercializaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> bajo la marca de salvars&#225;n &#40;ars&#233;nico que salva&#44; del lat&#237;n salvare&#58; salvar y del alem&#225;n <span class="elsevierStyleItalic">arsen</span>&#58; ars&#233;nico&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#171;preparado 606&#187; es un arsenical org&#225;nico con ars&#233;nico trivalente -As&#61;As-&#44; el dioxidiaminoarsenobenzol diclorhidrato&#44; el arsenobenzol o el arsfenamina&#46; Ehrlich se refiri&#243; a &#233;l inicialmente como dioxidiamidoarsenobenzol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque tradicionalmente se ha considerado un d&#237;mero de ars&#233;nico&#44; en la actualidad se ha establecido que es una mezcla de tr&#237;meros y pent&#225;meros c&#237;clicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib103"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El salvars&#225;n se mostr&#243; eficaz en otras infecciones&#44; como la fiebre recurrente &#40;Profesor Julius Iversen del Hospital Obuchow de San Petersburgo&#41;&#44; el pian<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib104"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a> o el tifus exantem&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib105"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; Experimentalmente&#44; se hab&#237;a estudiado en la s&#237;filis&#44; la fiebre recurrente&#44; la espirilosis de las gallinas y el pian<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib102"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el congreso de Wiesbaden&#44; se pusieron de manifiesto los efectos secundarios que pod&#237;a producir el salvars&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; &#201;stos se deb&#237;an&#44; al menos en su mayor parte&#44; a su descomposici&#243;n en productos t&#243;xicos por oxidaci&#243;n y a una incorrecta administraci&#243;n intramuscular &#40;subcut&#225;nea y utilizaci&#243;n de disolvente contaminado&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Ehrlich insisti&#243; en que se siguieran las indicaciones que hab&#237;a marcado para la administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; utilizaci&#243;n de disoluciones recientes y disolventes no contaminados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; M&#225;s tarde&#44; obvi&#243; la deficiente administraci&#243;n intramuscular limitando su aplicaci&#243;n a la v&#237;a intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede conocer lo que fue el salvars&#225;n en la segunda d&#233;cada del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span> a trav&#233;s de las p&#225;ginas de <span class="elsevierStyleItalic">Infections and Immunity</span> de Charles E&#46; Simon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib106"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos espa&#241;oles acudieron a Alemania a conocer el salvars&#225;n de la mano de Ehrlich&#46; Entre ellos&#44; cabe citar a Jaime Peyr&#237; Rocamora&#44; Juan Az&#250;a y Su&#225;rez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a> y Gregorio Mara&#241;&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; Az&#250;a trabaj&#243; con el cient&#237;fico alem&#225;n en 1909&#44; quien le encarg&#243; recoger los resultados espa&#241;oles del empleo del arsenobenzol en la s&#237;filis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46; Es muy probable que el &#171;606&#187; llegase a Espa&#241;a por primera vez en 1910 de la mano de Mara&#241;&#243;n&#46; En 1910&#44; tras acabar sus estudios de Medicina&#44; viaj&#243; a Alemania&#44; a Frankfurt&#44; pensionado con una ayuda del Ministerio de Instrucci&#243;n P&#250;blica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a> para trabajar con Edinger&#46; All&#237; conoci&#243; a Hata y&#44; por medio de &#233;l&#44; a Ehrlich&#46; &#201;ste le dio salvars&#225;n para que lo probara en Espa&#241;a en el tifus exantem&#225;tico y en la viruela&#46; &#171;Volv&#237; a mi patria&#44; portador del precioso polvo amarillo que a&#250;n no se vend&#237;a&#44; y del que la humanidad esperaba milagros&#44; que&#44; en parte se cumplieron&#46; Si hubiera querido comerciar con mi peque&#241;o cargamento de 606&#44; me habr&#237;a hecho millonario&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46; A su regreso&#44; public&#243; su primer libro <span class="elsevierStyleItalic">La quemoterapia moderna seg&#250;n Ehrlich&#46; Tratamiento de la s&#237;filis por el 606</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a> y al a&#241;o siguiente &#40;1911&#41; su experiencia en el tratamiento de otras enfermedades&#46; Aunque lo nombraron director del Hospital de Infecciosos de Madrid&#44; que por entonces se comenz&#243; a construir&#44; su vocaci&#243;n pronto lo llev&#243; en casi exclusividad hacia la Endocrinolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#44; aunque siempre conserv&#243; su inter&#233;s por las enfermedades infecciosas que desempe&#241;aban un papel importante en la gripe del 1818&#46; En el &#171;Bolet&#237;n de la Biblioteca del Ateneo Cient&#237;fico&#44; Literario y Art&#237;stico&#187; de Madrid se puede comprobar el impacto que el &#171;606&#187; tuvo en Espa&#241;a en 1910 y 1911 por las conferencias y las publicaciones que recogi&#243;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evitar los problemas derivados de la autooxidaci&#243;n del salvars&#225;n&#44; Ehrlich desarroll&#243; en 1912 un producto de condensaci&#243;n del salvars&#225;n con formaldeh&#237;do sulfoxilato s&#243;dico&#58; el neosalvars&#225;n o la neoarsfenamina&#44; que adem&#225;s era m&#225;s soluble<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib111"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras comunicar la eficacia del salvars&#225;n en la s&#237;filis&#44; la vida de Ehrlich&#44; en contra de lo que podr&#237;a pensarse&#44; no fue un camino de rosas&#44; pues encontr&#243; una oposici&#243;n furibunda en algunos sectores de la poblaci&#243;n&#46; En un caso&#44; la situaci&#243;n lleg&#243; a los tribunales y la ley conden&#243; al l&#237;der de estos opositores a un a&#241;o de c&#225;rcel&#46; Este hecho&#44; junto con su h&#225;bito tab&#225;quico y una alimentaci&#243;n poco reglada&#44; fue minando paulatinamente su salud&#46; En 1914 empeor&#243; a&#250;n m&#225;s su situaci&#243;n a consecuencia del comienzo de la Primera Guerra Mundial&#46; En este a&#241;o celebr&#243; de forma especial su cumplea&#241;os 60 en compa&#241;&#237;a de sus familiares y disc&#237;pulos&#46; En las navidades present&#243; un leve accidente cerebrovascular del que se recuper&#243;&#46; En el verano de 1915 mientras se repon&#237;a en Bad Homburg&#44; en las proximidades de Frankfurt&#44; tuvo un segundo ataque del que falleci&#243; el 20 de agosto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El III Reich intent&#243; borrar su figura&#44; cosa que era imposible&#44; y su familia acab&#243; en Estados Unidos&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#191;C&#243;mo fue Paul Ehrlich&#63;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Generoso &#40;ayud&#243; econ&#243;micamente a los dem&#225;s&#44; aun en perjuicio de sus propias finanzas&#44; la mayor parte de los beneficios del salvars&#225;n fueron a la Speyer-Haus&#41;&#44; compasivo con los que sufr&#237;an&#44; accesible &#40;recib&#237;a a m&#233;dicos y a enfermos&#44; el &#233;xito no se le subi&#243; a la cabeza&#41;&#44; sensible &#40;las cr&#237;ticas por los efectos secundarios del salvars&#225;n lo hundieron&#41;&#44; modesto&#44; discreto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; idealista&#44; optimista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y jovial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Admirado y odiado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Amante de su familia&#44; con la que compart&#237;a veladas en las que se jugaba a las cartas y se escuchaba m&#250;sica de piano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;75</span></a>&#46; Amigo de sus amigos&#44; nunca perdon&#243; a Behring&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parco en la comida&#44; bebedor de agua mineral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y amante de la cerveza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El tabaco y los libros fueron sus pasiones&#46; En la Charit&#233; comenz&#243; a fumar puros habanos&#44; lleg&#243; a fumar 25 al d&#237;a&#44; siempre iba con una caja debajo del brazo y repart&#237;a cigarros a sus visitas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Sedentario&#44; siempre utilizaba el taxi para sus desplazamientos de casa al laboratorio y viceversa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aficionado a las novelas de detectives&#44; las de Sherlock Holmes estaban entre sus favoritas&#44; como tambi&#233;n lo fue <span class="elsevierStyleItalic">El alimento de los dioses</span> de H&#46;G&#46; Wells<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Amante de la m&#250;sica&#44; aunque no mel&#243;mano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Le gustaban las matem&#225;ticas&#44; lo relajaban cuando estaba cansado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#44; y el lat&#237;n&#44; muchos de sus logros se empaquetaron en certeras frases en la lengua de Cicer&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Goz&#243; de una alt&#237;sima velocidad lectora para los temas cient&#237;ficos&#44; un ojo infalible para los puntos importantes y una inmensa memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Escrib&#237;a y dibujaba esquemas y f&#243;rmulas en los libros&#44; incluso en los que le prestaban&#44; y en los art&#237;culos&#46; Con frecuencia empleaba l&#225;pices de colores&#46; Ten&#237;a una forma caracter&#237;stica de escribir que&#44; por un ejemplar que se ha conservado de su tesis&#44; se sabe que se remontaba al menos a sus tiempos en la universidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no fue un gran orador&#44; comunicaba muy bien empleando con frecuencia el recurso de dibujos y esquemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fue un cient&#237;fico polifac&#233;tico&#44; que se introdujo en varias de las ramas de la Medicina&#46; Un hombre de laboratorio m&#225;s que de la cl&#237;nica&#46; Trabajador infatigable&#44; se abstra&#237;a en sus tareas&#46; Dotado de profundos conocimientos en Biolog&#237;a y Qu&#237;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Intuitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y concienzudo&#44; sus hallazgos se comprobaron minuciosamente&#44; se repitieron y se modificaron&#46; S&#243;lo vieron la luz cuando no exist&#237;a la menor duda de que eran ciertos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Libre de ideas preconcebidas&#44; aunque parecieran absurdas&#44; su &#233;xito radic&#243; en obtener resultados importantes en sus investigaciones&#44; saber correlacionarlos gracias a sus conocimientos en Qu&#237;mica y Biolog&#237;a&#44; sintetizarlos y ser capaz de hacer varias cosas a la vez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sus logros se consiguieron con la ayuda de sus colaboradores&#44; pero el dise&#241;o y la direcci&#243;n fueron suyos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Baste recordar su firmeza frente a la opini&#243;n de sus qu&#237;micos a la hora de redefinir la estructura del atoxil o las directrices diarias que daba a sus colaboradores en sus famosas hojas de trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para las personas que trabajaban con &#233;l&#44; un director exigente&#44; era necesario repetir los ensayos hasta que no quedara la menor duda&#46; Despidi&#243; a alg&#250;n colaborador por no seguir sus instrucciones precisas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Paul Ehrlich y su obra en el cine</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#233;ptimo arte es un medio de comunicaci&#243;n un tanto at&#237;pico para los sanitarios&#44; que cada vez utilizan y analizan con mayor frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pel&#237;culas biogr&#225;ficas o <span class="elsevierStyleItalic">biopics</span> no siempre son fieles a las vidas de sus protagonistas&#46; Los motivos son m&#250;ltiples y van desde el desconocimiento de partes de sus biograf&#237;as hasta la introducci&#243;n de aspectos que generen gancho en los espectadores&#44; y pasan por la inclusi&#243;n de elementos que potencien la dramatizaci&#243;n&#46; A este respecto&#44; Dieterle escribi&#243;&#58; &#171;&#40;&#8230;&#41; La dramatizaci&#243;n &#40;cinematogr&#225;fica&#41; de la vida de un hombre es la condensaci&#243;n&#44; y no la copia de los hechos hist&#243;ricos&#46; Es el vapor y no el agua quien mueve el motor&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib113"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46; El conocimiento previo de la vida y la obra de Ehrlich es imprescindible para darse cuenta hasta qu&#233; nivel es fiable desde un punto de vista hist&#243;rico la aproximaci&#243;n que el cine ha hecho a la figura del magno cient&#237;fico alem&#225;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Dr&#46; Ehrlich&#39;s magic bullet</span> o <span class="elsevierStyleItalic">The story of Dr&#46; Ehrlich&#39;s magic bullet</span> &#40;1940&#41; de Willian Dieterle muestra la figura del investigador y su m&#225;ximo hallazgo&#58; el salvars&#225;n&#46; Este film es excelente en lo cinematogr&#225;fico y relativamente fiel en lo biogr&#225;fico&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A esta cinta se le pueden hacer 2 peros&#58; nunca se estren&#243; en Espa&#241;a y no se disponen de copias con doblaje o subt&#237;tulos en alguno de los idiomas del Estado&#46; Estos inconvenientes no son impedimentos para su visionado y an&#225;lisis&#46; Por un lado&#44; el ingl&#233;s es un idioma de uso generalizado en Medicina y&#44; por otro lado&#44; la pel&#237;cula es f&#225;cilmente conseguible en DVD&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El film vio la luz en algunos pa&#237;ses de lengua castellana&#44; como Venezuela&#44; donde se estren&#243; con el t&#237;tulo <span class="elsevierStyleItalic">La bala m&#225;gica del Dr&#46; Ehrlich&#46;</span> Tambi&#233;n se la conoci&#243; como <span class="elsevierStyleItalic">El gabinete m&#225;gico del Dr&#46; Ehrlich</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El film form&#243; parte de la serie de pel&#237;culas biogr&#225;ficas que Dieterle dirigi&#243; para la Warner Brothers de 1935 a 1940 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">La tragedia de Louis Pasteur</span> &#91;1935&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">The white angel</span> &#91;1936&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">La vida de Emile Zola</span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">The life of Emile Zola</span> &#91;1937&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Juarez</span> &#91;1939&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Dr&#46; Ehrlich&#39;s magic bullet</span> &#91;1940&#93; y <span class="elsevierStyleItalic">A dispatch from Reuter&#39;s</span> &#91;1940&#93;&#41;&#44; que sirvieron para demostrar la viabilidad comercial del g&#233;nero&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es obligado preguntarse el por qu&#233; la Warner Brothers llev&#243; al cine en los comienzos de la Segunda Guerra Mundial la biograf&#237;a de un alem&#225;n&#46; En la respuesta habr&#237;a que unir a la incuestionable importancia cient&#237;fica del personaje y a lo apasionante de su vida el que era de origen jud&#237;o&#44; un hecho que debi&#243; pesar mucho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; El mismo que hizo que su persona desapareciese de una cinta coet&#225;nea realizada con indudable fin propagand&#237;stico del III Reich &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Roberto Koch&#44; el vencedor de la muerte</span>&#47; <span class="elsevierStyleItalic">Robert Koch&#44; der Bek&#228;mpfer des Todes</span> &#91;1939&#93; de Hans Steinhoff&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La realizaci&#243;n tuvo que vencer ciertas dificultades&#44; pues la simple menci&#243;n de la palabra &#171;s&#237;filis&#187; generaba esc&#225;ndalo en la poblaci&#243;n&#44; baste se&#241;alar que en <span class="elsevierStyleItalic">Cautivo del deseo</span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">Of human bondage</span> &#40;1934&#41; de John Cromwell basada en la novela <span class="elsevierStyleItalic">Servidumbre humana</span> de William Somerset Maugham hubo que sustituir el final&#44; de tal forma que se hac&#237;a morir a Mildred Rogers &#40;Bette Davis&#41; de tuberculosis en lugar de s&#237;filis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; De esta forma y para evitar problemas&#44; la Warner Brothers hizo una consulta al comit&#233; de censura &#40;Hays Office&#41;&#44; que recomend&#243; que tanto esta palabra como el n&#250;mero 606 se obviaran en lo posible&#46; La cinta se convirti&#243; en la primera de Hollywood donde hab&#237;a una referencia expl&#237;cita a esta enfermedad de transmisi&#243;n sexual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib113"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El excelente gui&#243;n sali&#243; de la pluma de Norman Burnstine&#44; Heinz Herald y John Huston&#46; Fue merecedor de una nominaci&#243;n al Oscar&#46; El no conseguirlo es posible que se debiera a que la academia en diferentes categor&#237;as&#44; incluida la del mejor gui&#243;n original&#44; hab&#237;a premiado reiteradamente anteriores <span class="elsevierStyleItalic">biopics</span> de Dieterle <span class="elsevierStyleItalic">&#40;La tragedia de Louis Pasteur</span> y <span class="elsevierStyleItalic">La vida de Emile Zola&#41;</span>&#46; Recoge muchos detalles biogr&#225;ficos y aportaciones cient&#237;ficas de Ehrlich&#44; y en este aspecto es muy veraz&#44; pero para ofrecer estos datos y reforzar la dramatizaci&#243;n no respet&#243; la cronolog&#237;a con frecuencia e introdujo hechos ficticios&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La realizaci&#243;n fue exquisita en la ambientaci&#243;n y la caracterizaci&#243;n de personajes&#46; Se cont&#243; con informaci&#243;n de Martha Marquardt &#8212;la secretaria de Ehrlich en Frankfurt y autora de una de sus biograf&#237;as&#8212; y de la propia familia del cient&#237;fico&#46; Se dispuso&#44; adem&#225;s&#44; de la asesor&#237;a de un qu&#237;mico &#40;Stanley Fox&#41; y de 2 m&#233;dicos &#40;por &#233;tica profesional su nombre no figur&#243; en los cr&#233;ditos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acci&#243;n comienza en un hospital &#40;&#191;<span class="elsevierStyleItalic">Charit&#233;</span>&#63;&#41;&#44; donde Paul Ehrlich &#40;Edward G&#46; Robinson&#41; es uno de sus m&#233;dicos&#46; Un paciente al que acaba de informar que no podr&#225; casarse &#40;tiene s&#237;filis&#41; se suicida tras la cortina donde se estaba vistiendo&#46; No se siente a gusto en su trabajo&#44; ni por la forma en la que se lleva a cabo ni porque est&#225; sometido a un estrecho marcaje discriminatorio por su origen jud&#237;o por parte del Dr&#46; Hans Wolfert &#40;Sig Ruman&#41;&#46; A continuaci&#243;n&#44; aparece en su casa con su esposa&#44; Hedwig &#40;Ruth Gordon&#41; y sus 2 hijas&#44; por las que siente una gran ternura&#46; Es un fumador empedernido de puros&#46; Le gusta mucho m&#225;s investigar con colorantes que la asistencia a los pacientes&#46; El Dr&#46; Wolfert se queja al profesor Hartman &#40;Montagu Love&#41;&#44; el jefe de ambos&#44; de que Ehrlich no sigue las normas&#46; Una noche recibe en el laboratorio al Dr&#46; Emil von Behring &#40;Otto Kruger&#41; del instituto de Koch que trabaja con antitoxina dift&#233;rica&#44; al que muestra sus tinciones hematol&#243;gicas&#44; le habla del azul de metileno y de la especificidad de las tinciones&#46; Hartman&#44; por la queja de Wolfert&#44; apercibe a Ehrlich&#44; y le se&#241;ala que cualquier indisciplina supondr&#225; su despido&#46; Recibe una invitaci&#243;n para una conferencia en la que el Dr&#46; Robert Koch &#40;Albert Bassermann&#41; comunica el descubrimiento de la etiolog&#237;a de la tuberculosis&#46; Le comenta a Koch que puede desarrollar una buena tinci&#243;n y obtiene de aqu&#233;l una muestra para poder conseguirla&#46; En la reuni&#243;n est&#225; Hartman&#44; su jefe&#44; y como ha asistido sin permiso mientras deb&#237;a estar de guardia&#44; lo despiden del hospital&#46; Tiempo despu&#233;s&#44; en su casa&#44; tosiendo y aterido de fr&#237;o por ahorrar combustible&#44; hace extensiones para intentar te&#241;ir el bacilo tuberculoso&#44; llega Behring y deja 2 preparaciones cubiertas por un colorante encima de una estufa apagada mientras van a tomar el caf&#233; que les ha ofrecido su esposa&#46; En el &#237;nterin &#233;sta enciende la estufa y cuando regresan monta en c&#243;lera porque piensa que se le han estropeado las preparaciones&#44; la primera se le cae&#44; decolora la segunda&#44; le a&#241;ade el aceite de inmersi&#243;n y la pone al microscopio&#46; Su sorpresa es may&#250;scula&#44; pues ve perfectamente a los bacilos&#44; como tambi&#233;n los ver&#225; en su propio esputo&#46; Muestra su hallazgo a Koch&#44; que emocionado le ofrece trabajo&#46; En la celebraci&#243;n mientras baila con su mujer tiene un desvanecimiento&#44; Behring le dice a Hedwig que su marido est&#225; muy enfermo y que tiene tuberculosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ehrlich y su esposa se desplazan a Egipto para curar la tuberculosis gracias al clima&#44; al reposo y a una buena alimentaci&#243;n&#46; All&#237;&#44; es reclamado para que atienda a un ni&#241;o que una serpiente ha mordido y que muere a pesar del torniquete&#46; El padre del chiquillo&#44; sin embargo&#44; hab&#237;a sobrevivido a 4 picaduras que cada vez le hab&#237;an ido afectando menos&#46; Con este hecho vislumbra sus conceptos sobre la inmunidad&#44; el padre es inmune por las picaduras previas&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Regresa a Berl&#237;n curado&#46; Koch lo recibe afectuosamente y le muestra el laboratorio donde trabajar&#225; en el instituto&#46; Sobre la base de sus observaciones sobre la mordedura de serpiente en Egipto &#40;no en los estudios con la ricina y la abrina&#41; ayuda a Behring a desarrollar el suero antidift&#233;rico mediante la utilizaci&#243;n de caballos&#46; Los titulares de la prensa en letra g&#243;tica en ingl&#233;s&#44; no en alem&#225;n&#44; se&#241;alan que&#58; &#171;La difteria alcanza proporciones epid&#233;micas&#46; La lista de muertes crece y los hospitales est&#225;n saturados&#187;&#44; &#171;La difteria mata hoy 580&#187;&#44; &#171;El n&#250;mero de muertos se eleva a 721&#46; Los m&#233;dicos son impotentes para detener la enfermedad&#187;&#44; &#171;La epidemia de difteria se extiende por toda Alemania&#187;&#44; etc&#46; Una riada de ni&#241;os ingresa en los hospitales&#44; y muchos fallecen&#46; Mientras Behring y Ehrlich ultiman su tratamiento y el profesor Hartman&#44; el antiguo jefe de Ehrlich&#44; les permite su utilizaci&#243;n con la condici&#243;n de que 20 ni&#241;os lo recibir&#225;n&#44; otros tantos no&#46; Hay que controlar el experimento &#40;ensayo aleatorizado&#41;&#46; Los ni&#241;os tratados mejoran&#44; los que no reciben el suero mueren&#44; los padres esperan tras los cristales esmerilados de la puerta&#44; Ehrlich no lo soporta y acaban tratando a todos haciendo caso omiso a las indicaciones de Hartman&#46; El ministro Althoff &#40;Donald Crisp&#41; los salva del castigo por el &#233;xito obtenido y porque sin saberlo han salvado a su nieto&#46; Ehrlich le habla de las balas m&#225;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una leyenda resume el per&#237;odo siguiente&#58; &#171;Durante 15 a&#241;os Paul Ehrlich trabaj&#243; desarrollando su famosa teor&#237;a de las cadenas laterales&#46; Sus publicaciones alcanzaron reconocimiento en el mundo cient&#237;fico&#46; Recibi&#243; el premio Nobel&#46; Se cre&#243; un instituto para &#233;l en Frankfurt&#46; All&#237; puso en marcha una serie de experimentos mediante la aplicaci&#243;n de su teor&#237;a a la tarea de curar enfermedades con productos qu&#237;micos&#44; moldeando balas m&#225;gicas&#187;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acci&#243;n se retoma en el laboratorio de Ehrlich que se encuentra fumando un puro y dictando aspectos sobre la quimioterapia a Martha Marquardt &#40;Hermine Sterler&#41;&#44; su secretaria&#46; En la estancia hay cientos de frascos en los estantes&#44; numerosos libros en las librer&#237;as&#44; multitud de tubos&#44; un mechero y un microscopio en las mesas&#44; un perro&#44; al que Paul acaricia&#44; y notas arrugadas desperdigadas por el suelo&#46; El cient&#237;fico escribe notas en los pu&#241;os postizos de su camisa&#46; A continuaci&#243;n recibe a los miembros de un comit&#233; de presupuesto&#46; Uno de ellos es su viejo enemigo Hans Wolfert&#44; al que trata como viejo amigo&#46; Tras ofrecer a sus componentes puros&#44; les informa sobre sus investigaciones y les muestra una preparaci&#243;n en fresco con tripanosomas&#44; a cada objeci&#243;n Marquardt tose&#46; Luego visitan las instalaciones&#44; donde los distintos colaboradores les informan de su trabajo&#44; entre ellos est&#225; el Dr&#46; Hata &#40;Wilfred Hari&#41;&#46; De vuelta&#44; Wolfert y los dem&#225;s se quejan de que est&#233; trabajando Hata&#44; un oriental y no un alem&#225;n&#44; Ehrlich los lleva a la puerta de su laboratorio&#46; Tras este incidente&#44; repara en un documento cuyo titular es &#171;La causa de la s&#237;filis descubierta&#187;&#44; y velozmente llama a sus colaboradores para comunic&#225;rselo&#46; Mientras observan una preparaci&#243;n del treponema en un microscopio de fondo oscuro&#44; les comenta que es posible que una combinaci&#243;n de ars&#233;nico pueda destruirlo en el hombre&#46; En el suelo dibuja con una tiza un gr&#225;fico que relaciona el efecto t&#243;xico de una sustancia sobre el microbio y sobre las c&#233;lulas del organismo&#44; con &#233;l les explica el principio de la toxicidad selectiva&#46; Llega Behring que tras la cena le dice que deje de utilizar las sustancias qu&#237;micas&#44; que as&#237; lo quiere Althoff&#44; discrepan y el amigo se va&#46; Mientras desarrolla numerosos preparados que va probando&#44; el comit&#233; considera que sus resultados no son pr&#225;cticos y reduce sus fondos en un 50&#37;&#46; Para conseguir recursos&#44; su esposa visita a la acaudalada Franziska Speyer &#40;Mar&#237;a Ouspenskaya&#41;&#44; que la invita cenar&#46; En la velada y ante numerosos comensales Ehrlich comenta que trabaja sobre la s&#237;filis&#44; el estupor por el vocablo recorre el rostro de los presentes&#46; Explica su trabajo mientras dibuja f&#243;rmulas y esquemas en el mantel y Franziska&#44; que se ha quedado sola con &#233;l&#44; lo ayuda&#46; Las s&#237;ntesis y los experimentos contin&#250;an hasta que el chimpanc&#233; n&#250;mero 606 no muestra ning&#250;n s&#237;ntoma de s&#237;filis&#46; Ehrlich quiere que los ensayos en humanos se lleven secretamente&#46; El Dr&#46; Morgenroth &#40;Eduardo Norris&#41; sospecha que Ehrlich se inyectar&#225; el preparado para probar su toxicidad y se adelanta a su maestro al inyect&#225;rselo &#233;l&#46; El Dr&#46; Lentz &#40;Henry O&#8217;Neill&#41; selecciona pacientes con l&#250;es con enorme &#233;xito y un ciego recupera gradualmente la vista&#46; A pesar de que no quiere que el 606 se utilice hasta comprobar posibles efectos secundarios&#44; lo convencen que lo haga para ayudar a los enfermos&#46; Comienza a fabricarse fren&#233;ticamente en las &#171;Rhine Chemical Industries&#44; Incl&#46;&#187; &#40;en ingl&#233;s y no en alem&#225;n&#41; y a distribuirse entre diferentes hospitales&#46; Presenta una reca&#237;da de su tuberculosis&#46; Antes de que se marche de vacaciones para recuperarse&#44; Lentz le comunica telef&#243;nicamente que un paciente tratado con el 606 ha muerto&#44; Ehrlich se viene abajo&#46; Wolfert&#44; que siempre lo ha odiado&#44; publicita que el uso del 606 ha producido muertes&#46; Althoff&#44; de nuevo a su lado&#44; le pide a Ehrlich que demande a Wolfert por difamaci&#243;n&#46; En el juicio hay un testigo sorpresa&#44; Behring&#44; que declara que el 606 aunque puede ocasionar alguna muerte&#44; cura la s&#237;filis y salva a muchos enfermos&#46; Ehrlich gana el juicio y condenan a Wolfert a un a&#241;o de c&#225;rcel&#46; A consecuencia del proceso&#44; Ehrlich cae enfermo&#46; Poco antes de morir les dice a sus amigos y a sus colaboradores que lo rodean que tambi&#233;n deben curarse las enfermedades del alma&#44; la avaricia&#44; el odio y la ignorancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al comparar la biograf&#237;a y la pel&#237;cula se comprueba que ambas coinciden en los grandes hechos&#44; pero no en la forma de llegar a ellos&#44; se condensan y se trastocan tiempos y se introducen algunos hechos ficticios&#46; Se considera a Ehrlich dermat&#243;logo&#46; No aparece Von Frerichs&#46; La comunicaci&#243;n del descubrimiento de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> tiene mucho de ficci&#243;n&#44; como tambi&#233;n su tinci&#243;n por Ehrlich&#44; en la que adem&#225;s se implica a su esposa&#46; El papel de Behring y Althoff est&#225; muy lejano al que tuvieron en la realidad&#44; recu&#233;rdese&#44; por ejemplo&#44; la enemistad con el primero y que el segundo falleci&#243; antes de la introducci&#243;n del salvars&#225;n&#46; Se introdujo a 2 &#171;malos&#187;&#58; el profesor Hartman y el Dr&#46; Wolfert&#46; La se&#241;ora Speyer ayud&#243; a Ehrlich al crear la <span class="elsevierStyleItalic">Georg-Speyer-Haus</span>&#44; que no se muestra en el film y que fue consecuencia de una sugerencia de su cu&#241;ado&#44; no de una cena&#46; Hata&#44; que lleg&#243; a Frankfurt en 1909&#44; trabaja con Ehrlich antes de descubrirse <span class="elsevierStyleItalic">T&#46; pallidum</span> &#40;1905&#41; y su papel en la cinta es muy secundario&#46; La efectividad del 606 se muestra en un chimpanc&#233; y no en conejos&#46; El Dr&#46; Morgenroth se inyecta el salvars&#225;n para probar su inocuidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su estreno fue un &#233;xito y desde &#233;l se consider&#243; que era &#250;til en la educaci&#243;n sanitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#44; prestigio que se ha mantenido en el tiempo&#46; Parte de ella se utiliz&#243; en la realizaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Magic bullets</span> &#40;1943&#41;&#44; un documental divulgativo para el ej&#233;rcito americano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paul Ehrlich junto con Almroth Wright fueron los protagonistas del sexto episodio de la serie <span class="elsevierStyleItalic">Microbes and men</span> &#40;1974&#41; de la BBC titulado <span class="elsevierStyleItalic">The search for the magic bullet</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El salvars&#225;n por su parte ha sido coprotagonista de algunas pel&#237;culas&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">Memorias de &#193;frica</span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">Out of Africa</span> &#40;1985&#41; de Sydney Pollack&#44; donde se puso sobre el tapete la toxicidad&#44; la efectividad y la complicaci&#243;n de su empleo&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">El experimento Tuskegee</span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">Miss Evers&#8217; boys</span> &#40;1997&#41;&#44; que present&#243; su uso en la poblaci&#243;n negra de Tuskegee&#46; Por su parte&#44; <span class="elsevierStyleItalic">La mandolina del Capit&#225;n Corelli</span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">Captain Corelli&#39;s mandolin</span> &#40;2001&#41; de John Madden muestra las dificultades del abastecimiento de neosalvars&#225;n en la Segunda Guerra Mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib116"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paul Ehrlich dec&#237;a que para tener &#233;xito en el trabajo eran necesarias 4 &#171;G&#187;&#58; las iniciales de <span class="elsevierStyleItalic">geduld</span> &#40;paciencia&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">geschick</span> &#40;capacidad&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">gl&#252;ck</span> &#40;suerte&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">geld</span> &#40;dinero&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;13</span></a>&#46; Ehrlich disfrut&#243; de cada una de ellas cuando realmente las necesit&#243;&#46; La Medicina y la humanidad han tenido la suerte &#40;&#171;gl&#252;ck&#187;&#41; de tenerlo a &#233;l&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las aportaciones de Ehrlich en los campos de la Microbiolog&#237;a&#44; la Inmunolog&#237;a&#44; las enfermedades infecciosas y la quimioterapia antimicrobiana fueron ingentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;&#46; A pesar de que el salvars&#225;n y el neosalvars&#225;n estuvieron lejos de ser la bala m&#225;gica que &#233;l hubiera deseado&#44; sentaron el fundamento de la quimioterapia &#40;la toxicidad selectiva&#41;&#44; abrieron un camino y cumplieron su funci&#243;n hasta que en la d&#233;cada de 1940 lleg&#243; la penicilina&#46; La quimioterapia actual en enfermedades infecciosas&#44; Oncolog&#237;a y Oncohematolog&#237;a se enra&#237;za en sus aportaciones y conceptos en inmunolog&#237;a y quimioterapia&#46; Paul Ehrlich observ&#243; hechos&#44; los explic&#243;&#44; no siempre de forma precisa&#44; y logr&#243; aplicaciones cl&#237;nicas&#46; No s&#243;lo intuy&#243; a la quimioterapia&#44; sino que desarroll&#243; los primeros quimioterap&#233;uticos con utilidad experimental y cl&#237;nica&#46; No fue un observador sin resultados&#44; sino un so&#241;ador con realizaciones&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Bases de la obtenci&#243;n y la normalizaci&#243;n de sueros antit&#243;xicos &#40;1894&#44; 1897&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Logros en quimioterapia</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratamiento de la malaria con azul de metileno &#40;1891&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn1ast"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib56"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#237;ntesis y demostraci&#243;n de la actividad en la tripanosomiasis experimental &#40;mal de caderas&#41; del rojo tr&#237;pano &#40;primer quimioterap&#233;utico desarrollado por el hombre&#41; &#40;1904&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib81"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Obtenci&#243;n de derivados qu&#237;micos e investigaci&#243;n sistem&#225;tica de su actividad &#40;m&#225;s activos y menos t&#243;xicos&#41; &#40;1907&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#9675;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Establecer la estructura correcta del atoxil &#40;1907&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib91"><span class="elsevierStyleSup">91&#8211;93</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#9675;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Derivados del atoxil &#40;1907&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib91"><span class="elsevierStyleSup">91&#8211;93</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#9675;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Salvars&#225;n &#40;1907&#58; s&#237;ntesis&#44; 1909&#58; acci&#243;n antitrepon&#233;mica experimental y en humanos &#91;ensayo cl&#237;nico abierto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#93;&#41;</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neosalvars&#225;n &#40;1912&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a></p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Conceptos en quimioterapia</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quimioterapia &#40;t&#233;rmino&#41; &#40;1906&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teor&#237;a de la toxicidad selectiva &#40;1907&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concepto y menci&#243;n de bala m&#225;gica &#40;1907&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;87</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concepto de quimiorreceptor &#40;1907&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib94"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> y receptor espec&#237;fico &#40;1908&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Terap&#233;utica magna sterilizans &#40;1908&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relaci&#243;n estructura&#47;funci&#243;n &#40;1908&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Activaci&#243;n in vivo &#40;1908&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Corpora non agunt nisi fixata &#40;1909&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#205;ndice terap&#233;utico y dosis m&#225;xima tolerata &#40;1909&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Principio de la quimioterapia &#40;Frapper fort et frapper vite&#41; &#40;1913 o antes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib85"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a></p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">En resistencia de Microbiolog&#237;a &#40;1907&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib87"><span class="elsevierStyleSup">87&#44;94</span></a><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Detecci&#243;n del fen&#243;meno en la tripanosomiasis experimental</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Transmisi&#243;n hereditaria</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resistencia cruzada entre f&#225;rmacos relacionados</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resistencia no cruzada entre f&#225;rmacos estructuralmente diferentes</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">P&#233;rdida de afinidad del receptor</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uso de combinaciones de f&#225;rmacos con diferentes dianas para combatirla</p></li></ul>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 0213005X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.eimc.2009.07.009

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