De la genética a la genómica en el diseño de nuevas vacunas contra la tuberculosis | Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

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Se estima que una tercera parte de la población mundial se encuentra infectada con el bacilo de Koch, y de acuerdo con cifras oficiales de la Organización Mundial de Salud (OMS), hay aproximadamente ocho millones de nuevos casos de tuberculosis cada año, y dos millones de muertes en todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.A fines del siglo xix se comenzaron a evaluar alternativas para generar una vacuna contra la tuberculosis, una de éstas llevó a la formulación de la tuberculina, aunque también se llevaron a cabo inmunizaciones con bacilos muertos, atenuados y con micobacterias no tuberculosas (MNT). A principios del siglo xx Albert Calmette y Camille Guérin observaron que una cepa virulenta del bacilo Mycobacterium bovis, tras 232 pases sucesivos de cultivo en un medio líquido que contenía «bilis» perdía su virulencia al ser administrada en conejos y cobayas; lo anterior les permitió formular una vacuna experimental que se aplicó por primera vez en 1920 con resultados satisfactorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Esta vacuna viva atenuada (bacilo de Calmette-Guérin, o BCG) comenzó a usarse masivamente en Europa en 1921 para la prevención de la tuberculosis, y actualmente forma parte de los programas nacionales de vacunación en los países miembros de la OMS.A pesar de que la vacuna BCG es segura para su administración en recién nacidos, (aproximadamente 100 millones de niños son inmunizados con BCG cada año), uno de los problemas que presenta es la amplia variabilidad en el grado de protección que se logra inducir, particularmente cuando se administra a personas en edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Se ha determinado que la efectividad de dicha vacuna varía desde 0 hasta el 80% dependiendo de diversos factores como son: la cepa vacunal administrada, de la edad del paciente al momento de la aplicación, la exposición previa del paciente a micobacterias no tuberculosas presentes en el medio ambiente y desde luego a la participación de factores genéticos intrínsecos asociados al montaje de la respuesta inmune derivada de la vacunación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Existen casos extremos como el de India (que presenta un incidencia de 1.900.000 casos/año) en el cual la vacunación con BCG no aporta protección significativa en contra de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>.Otros de los factores que impactan en la efectividad de BCG parece ser la localización geográfica de la población a la que se aplique. En términos generales el más alto grado de protección se obtiene en las poblaciones más alejadas del ecuador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Por lo anterior, aunque la BCG se aplica de manera generalizada a los recién nacidos en países con incidencia de tuberculosis alta, como los ubicados en Asia y África, en países donde la incidencia de tuberculosis es baja (como en Austria, Finlandia, Gran Bretaña, etc.) ésta se recomienda solo a los individuos que se encuentren en situación de riesgo al contagio. En México la incidencia de tuberculosis se ha mantenido constante desde hace diez años (∼15.000 casos nuevos/año) y la vacuna BCG es aplicada sistemáticamente al nacimiento en las instituciones médicas que integran el sector público (IMSS, ISSSTE y Centros de Salud).Hacia una vacuna más eficiente: las actuales estrategias genéticasEntre los requisitos que debería cumplir una nueva vacuna que eventualmente reemplace a la BCG se pueden citar: 1) Que proteja contra la tuberculosis por reactivación, que es la más frecuente en adultos; 2) Que confiera un mayor período de protección que la BCG, y 3) Que no presente efectos secundarios en individuos inmunocomprometidos. Las estrategias que se han seguido para generar una nueva vacuna se pueden dividir fundamentalmente en tres: 1) Los esfuerzos iniciales encaminados a identificar antígenos inmunoprotectores de M. tuberculosis y M. bovis BCG mediante la purificación de proteínas y su uso en esquemas de inmunización en modelos experimentales; 2) Con el auge de la biología molecular muchos de los genes que codifican para antígenos proteicos —potencialmente útiles en vacunación— se usaron como base para el diseño de vacunas de ADN, e incluso la clonación de nuevos genes permitió probar el potencial inmunoprotector de proteínas hasta entonces desconocidas, y 3) El surgimiento de la ingeniería genética hizo posible modificar intencionalmente el genoma de BCG agregando o eliminando genes de manera selectiva en busca de una mejor vacuna.Desafortunadamente la cantidad de antígenos potencialmente útiles en vacunación no ha aumentado considerablemente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>), y las vacunas que hoy día se encuentran en etapas avanzadas en los estudios de fase clínica podrían no tener mucho más que ofrecer en términos de protección (aunque sí en cuanto a la seguridad de su administración, por ejemplo en pacientes inmunosuprimidos), ya que su diseño sigue estando limitado a no más de 10 antígenos potencialmente protectores, de los más de 4.000 antígenos potencialmente codificados en el genoma de M. tuberculosis.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Vacunas de subunidadEsta estrategia se remonta a los primeros intentos de generación de vacunas en los que se utilizaban fracciones crudas de bacilos muertos por calor, lo que incluía paredes celulares o fracciones subcelulares separadas por centrifugación. Los primeros logros llegaron a mediados de la década de los 80 cuando se pudo describir parcialmente el contenido de las fracciones subcelulares, así como el de las proteínas del «filtrado del cultivo», las cuales son secretadas al medio de cultivo durante el crecimiento in vitro de M. tuberculosis en medios sintéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>, y que se creía que eran un conjunto de antígenos que podrían inducir la inmunidad protectora.La mayoría de los antígenos investigados hasta el momento son antígenos secretados de producción temprana durante la infección, como el antígeno 85 (Ag85), que es compartido con M. bovis-BCG y la proteína ESAT-6 que es un antígeno específico de M. tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Estas proteínas pueden ser administradas solas o bien mediante la construcción de proteínas de fusión, pero presentan la particularidad de requerir ser administradas con adyuvantes fuertes para estimular la respuesta celular Th1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Un par de vacunas de subunidad de este tipo que se encuentran en estudios de fase clínica I. Están formadas por la fusión del Ag85B con ESAT-6 y otra con el antígeno TB10.4, ambas se administran con adyuvante y muestran una eficacia por lo menos equivalente al uso de la BCG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,11</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).Aunque las proteínas constituyen los antígenos principales en las vacunas de subunidad, la inclusión de otras moléculas como carbohidratos y glicolípidos de la pared celular de M. tuberculosis podrían mejorar la eficacia de las vacunas de subunidad por su conocida función como adyuvantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>.Vacunas de ADNDebido a cuestiones de seguridad en la administración de vacunas vivas o atenuadas, particularmente en pacientes inmunosuprimidos, así como debido a algunos aspectos técnicos referentes a su manufactura, almacenamiento y transporte, las vacunas vivas atenuadas presentan limitaciones para su aplicación a gran escala. De ahí la necesidad de estudiar nuevas formas hacer llegar los antígenos vacunales de manera eficiente para que se lleve a cabo el montaje adecuado de una respuesta protectora. La base de esta estrategia radica en la capacidad del DNA desnudo para ser incorporado por las células adyacentes al sitio de inoculación, y de ser transcrito por la maquinaria de la célula para producir un péptido o una proteína completa, la cual se encuentra clonada en un vector de expresión. El antígeno traducido se procesa proteolíticamente y sus péptidos se presentan en el contexto de las moléculas de clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), o bien estos péptidos pueden ser liberados y posteriormente captados por células presentadoras profesionales de antígenos para su presentación a las células T, en el contexto de moléculas de clase II. Este sistema presenta varias ventajas, entre las que destacan el ser fáciles de construir masivamente mediante ingeniería genética. A pesar de ello, en los estudios preclínicos actuales las vacunas de ADN han presentado baja efectividad, necesitándose de dosis altas de la vacuna para lograr un efecto protector<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra que los antígenos empleados para el diseño de una nueva vacuna de ADN son escencialmente los previamente descritos: el Ag85<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>, las proteínas de choque térmico de 65 y 70kDa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>, KatG, MPT64 y HBHA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>. Mediante la fusión de las secuencias codificantes de más de un antígeno se han obtenido mejores resultados en los estudios de fase preclínica, como es el caso de la fusión de los ORFs Rv1196+Rv0125 (Mtb72F)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. La vacuna de subunidad M72, que se encuentra en estudios de fase clínica II (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) está basada en el uso de estos antígenos formulados con el adjuvante AS02<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.Vacunas viralesEn los sistemas vacunales de este tipo se emplean vectores virales en los que se expresan antígenos micobacterianos con probada capacidad inmunogénica. La vacuna más avanzada de este tipo es una basada en el virus Ankara (r-MVA), el cual ha sido modificado genéticamente para expresar el Ag85; esta vacuna ya ha entrado a estudios de fase clínica II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19,20</a>, una vez que fue previamente demostrada su eficacia en fase pre-clínica, usando modelos experimentales de tuberculosis pulmonar en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. Los ensayos clínicos muestran que puede ser administrada con seguridad a los seres humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. Otras vacunas virales candidatas muy prometedoras que también se encuentran en estudios de fase clínica, parcialmente basadas en el uso de la secuencia codificante del Ag85, hacen uso de los adenovirus 5 (AdAg85A) y 35 (Ad35-AERAS-402) como vectores vacunales virales de replicación defectiva (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23,24</a>.Vacunas vivas recombinantes derivadas de M. bovis-BCGPor otro lado, el desarrollo de sistemas vacunales basados en vectores bacterianos se ha enfocado a modificar la BCG para mejorar su eficacia protectora. Entre los sistemas recombinantes basados en la cepa BCG (r-BCG) destaca un diseño en el que ha restituido la región de diferenciación 1 (RD1), la cual contiene al menos 11 genes, entre ellos los que codifican para las proteínas ESAT-6 y CFP10, y se ha demostrado que esta vacuna (BCG:RD1) confiere una protección ligeramente superior a la BCG en el modelo murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>, en parte porque favorece el reclutamiento de células T efectoras activadas y células dendríticas a los pulmones de una manera más eficiente que la BCG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>, desafortunadamente uno de los inconvenientes encontrados es que presenta mayor virulencia que la propia BCG en los ratones inmunocomprometidos.Los mejores resultados que se han obtenido mediante la modificación de BCG derivan de la sobreexpresión del Ag85B (rBCG30), y de acuerdo con los estudios de fase clínica esta vacuna candidata presenta ligeramente mayor eficacia y seguridad en su administración que la propia BCG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Una variante de esta vacuna en la que se fusiona los antígenos 85B y ESAT-6 se encuentra en estudios de fase preclínica, aunque no muestra mejores resultados que la BCG convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>.Otra estrategia adicional que se ha evaluado consiste en generar nuevas cepas recombinantes de Mycobacterium bovis-BCG que produzcan las citocinas asociadas a la protección contra la tuberculosis, como son IFN-γ, IL-2, IL-12 y GM-CSF, y aunque se ha demostrado que aventajan ligeramente a la BCG en su capacidad protectora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29–31</a>, aún no hay resultados de su posible eficacia en humanos, ya que dichas vacunas no ha avanzado más allá de la fase preclínica. También, mediante la construcción de cepas r-BCG que expresan listeriolisina (de Listeria monocitogenes), se ha conseguido que las cepas vacunales rompan la pared fagosomal, favoreciendo su salida al citoplasma de los macrófagos. Con lo anterior se favorece la presentación de antígenos de clase I de la micobacteria a las células T CD8+, un proceso que se considera ineficiente durante el montaje de la respuesta inmune a la vacunación con BCG, y se ha demostrado que tales recombinantes inducen una mayor protección que M. bovis-BCG en el modelo murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>.Mutantes auxotróficas de M. tuberculosisParadójicamente, se ha demostrado en el modelo murino que una infección primaria controlada, con una cepa virulenta de M. tuberculosis genera el mismo grado de protección que la inmunización con BCG ante un reto posterior (tuberculosis postprimaria)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. La eficacia potencial de las mutantes de M. tuberculosis como vacunas aun no se conoce por completo. Las cepas auxotróficas no se replican in vivo ya que intencionalmente tienen afectada su capacidad para sintetizar aminoácidos esenciales, sin embargo mantienen la infección el tiempo suficiente para que el hospedero pueda montar una respuesta inmune adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. Otra estrategia utilizada es la generación de mutantes «knockout» de M. tuberculosis con alteraciones en el sistema phoP/phoQ, o deficientes en el metabolismo y/o transporte de lípidos. Estas cepas muestran un crecimiento reducido en los pulmones de ratones infectados experimentalmente y mantienen una persistencia menor que las cepas silvestres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">35,36</a>.Sin embargo, a pesar de las ventajas que representa el uso de mutantes auxotróficas, siempre existe el riesgo de reversión al genotipo virulento, por lo que se ha optado por generar dobles mutantes. Una vacuna de este tipo es la M. tuberculosis ΔPan-Leu-auxotrófica (auxotrófica para el pantotenato, un precursor esencial de la coenzima A y para la biosíntesis de leucina), con la que se ha demostrado seguridad y protección mediante el uso de ratones inmunodeficientes (SCID), así como una muy eficiente protección en el modelo de cobayas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">37,38</a>. Una variante de esta vacuna, en la que adicionalmente se han eliminado los genes de la región RD1 (ΔRD1 ΔpanCD) se encuentra en estudios de fase preclínica en primates, y se ha demostrado que puede ser administrada son seguridad, aunque desafortunadamente su eficiencia protectora ante un reto con la cepa virulenta no es superior a la obtenida con la BCG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>.Hacia una vacuna más eficiente: las nuevas estrategias genómicasLa búsqueda convencional de antígenos que puedan ser útiles para la vacunación se ha basado principalmente en el aislamiento e identificación de algunas proteínas mayoritariamente expresadas por M. tuberculosis durante su cultivo en medios sintéticos, y dado que la respuesta protectora es de tipo celular (Th1), se buscan proteínas que tengan la capacidad de estimular in vitro la producción de IFN-γ por parte de las células T de ratones infectados con la micobacteria. Sin embargo, algunos inmunógenos que han demostrado cierto éxito como el Ag85, ESAT-6, o CFP-10, no alcanzan los niveles de protección deseables en una vacuna que pudiera eventualmente reemplazar a la BCG, y lo mismo ha ocurrido con las cepas recombinantes de BCG a las que se han introducido o eliminado genes específicos con la intención de aumentar su eficiencia como vacuna viva atenuada en la protección contra la tuberculosis. La dificultad de evaluar las poco más de 4.000 proteínas codificadas por el genoma de M. tuberculosis como posibles candidatos para vacunación se ha ido reduciendo gracias a la disponibilidad y anotación de la secuencia completa del genoma de M. tuberculosis y otras micobacterias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Esto ha permitido replantear el problema de la búsqueda de antígenos útiles en vacunación, dejando atrás el reduccionismo extremo y permitiendo un abordaje más integral.Atenuación sitio-dirigida a escala genómicaEl conocimiento fino de la organización del genoma de M. tuberculosis, aunado al uso del sistema de mutación con transposones ha permitido generar mutaciones a escala genómica en el bacilo de Koch, habiéndose generado una mutante para cada gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. Dichas colecciones de mutantes constituyen el punto de partida para evaluar in vivo el uso potencial de miles de clonas artificialmente atenuadas en busca de alguna que haya perdido su virulencia sin comprometer su potencial inmunogénico. Como resultado de estos mismos esfuerzos se han identificado 194 genes que parecen ser esenciales para el crecimiento in vivo de la micobacteria durante la infección en los modelos murinos de tuberculosis, y algunos de ellos se han postulado como probables factores de virulencia, como es el caso del gen kefB que codifica para una proteína de membrana implicada en el transporte de potasio (K+) y que parece jugar un papel importante en la resistencia al estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>. Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de dicha colección de mutantes de M. tuberculosis, aun no existe la posibilidad técnica de evaluar el potencial inmunogénico de cada mutante en un esquema de inmunización a gran escala.Definiendo el interactomaDurante el proceso que lleva al establecimiento de la infección por M. tuberculosis en el pulmón, se da una serie de eventos poco conocidos en los que el bacilo interactúa con diversos receptores celulares expresados en la superficie del macrófago, entre los que se encuentran CD14, TLR-2, CR3, y el receptor de manosa (CD206), entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. La interacción con dichos receptores es mediada por una gran diversidad de moléculas entre las que se encuentran proteínas, azúcares y lípidos de la pared celular de la micobacteria, y aunque no está plenamente demostrado, se considera que la micobacteria puede modular la fagocitosis para facilitar su entrada a través de «vías permisivas» para el establecimiento de la infección. Así, se sabe que la fagocitosis de la micobacteria a través del receptor para la fracción C3 del complemento (CR3) no genera señales intracelulares que conduzcan a la expresión de TNF-α, y que el reconocimiento de la micobacteria por el receptor para manosa (CD206) transduce señales negativas que evitan la adecuada activación de las vías de señalamiento que desencadenan las propiedades microbicidas del macrófago, como la producción de diversos radicales libres derivados del oxígeno y nitrógeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>. En este contexto, el conocimiento más fino de los eventos asociados a la interacción hospedero-patógeno es de gran importancia para el desarrollo de nuevas estrategias que permitan modular el montaje de la respuesta inmune en favor del hospedero, por ejemplo mediante el uso de ligandos solubles que compitan con el bacilo y eviten su internalización por receptores que favorezcan su sobrevivencia. En este sentido, se han hecho esfuerzos puntuales en la identificación de adhesinas micobacterianas, entre las que se encuentran el lipoarabinomanano, LAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a> y la proteína de 19kDa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. Recientemente, mediante el uso de electroforesis bidimensional e identificación por espectrometría de masas se describieron 41 proteínas probablemente manosiladas, con base en su capacidad de unión a la concanavalina A (ConA), 34 de las cuales no se habían reportado previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>. Esta clase de estrategias globales que permitan la búsqueda de las moléculas que podrían interactuar (interactoma) durante las fases iniciales del encuentro de un patógeno con su célula hospedero es de gran importancia.Redefiniendo el inmunoma de M. tuberculosisSe ha descrito una gran diversidad de antígenos de TB con capacidad de generar una respuesta inmune tanto humoral como celular (inmunógenos). Aunque ya ha quedado demostrado que la respuesta humoral no contribuye significativamente a la protección<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">48,49</a>, es factible su utilidad como herramienta diagnóstica mediante el diseño de ensayos serológicos en los que se busque la prevalencia de anticuerpos específicos en la población<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>. Desafortunadamente se ha encontrado que la respuesta humoral que se monta contra la micobacteria es muy heterogénea, sin que hasta la fecha se haya logrado identificar un antígeno que sea mayoritariamente reconocido por los individuos infectados, lo que ha limitado los avances en la búsqueda de un método de diagnóstico más eficaz. Aunque los estudios sobre la heterogeneidad de la respuesta inmune celular son más bien escasos, parece ser que ésta no es tan alta como en el caso de la respuesta humoral, ya que existen evidencias de que los individuos pueden reconocer los mismos antígenos T a pesar de las diferencias haplotípicas en la composición de sus MHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>, lo que ha llevado al interés por definir subregiones de las proteínas del bacilo con capacidad de inducir una respuesta inmune celular. De igual forma, actualmente no existe la posibilidad de hacer un planteamiento global que permita localizar las regiones inmunodominates dentro de un genoma (inmunoma), con excepción de las estrategias bioinformáticas que llevan a cabo predicciones in silico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>.La bioinformática en la predicción de nuevos epítopos antigénicosLa bioinformática ha sido determinante para el éxito de los proyectos genómicos, los cuales han generado una vasta cantidad de información que requiere ser clasificada, almacenada, y analizada en un contexto biológico adecuado (anotación). En este sentido, actualmente existen grandes bases de datos, muchas de ellas de libre acceso, en las cuales es posible llevar a cabo búsquedas específicas dentro de los genomas secuenciados, entre las cuales destacan la base de datos del National Center for Biotechnology Information (NCBI), dependiente de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH), y la Nucleotide Sequence Data Base (EMBL-Bank) del European Bioinformatics Institute (EBI) con sede en el Reino Unido.Otros campos importantes de más reciente desarrollo dentro de la bioinformática son el modelado de la estructura tridimensional de moléculas biológicas, así como la predicción de posibles interacciones del tipo ligando-receptor, o antígeno-anticuerpo, mediante la implementación de algoritmos de «docking». La dinámica molecular, el desarrollo de algoritmos genéticos, y los nuevos planteamientos en el campo de la teoría de autómatas celulares y redes neuronales, sin duda impactarán de manera positiva la forma en que se obtenga, analice y se interprete la información derivada de los proyectos genómicos.En el campo de la inmunología, y particularmente en el campo del desarrollo de vacunas, la bioinformática también ha tenido un gran impacto. Actualmente se cuenta con diversos programas informáticos que integran complicados algoritmos que permiten realizar tamizajes «virtuales» de proteínas en busca de epítopos antigénicos. Uno de ellos, TEPITOPE, permite la búsqueda de epítopos T para alelos específicos HLA que pueden ser definidos por el usuario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>. En cuanto a las aplicaciones de la bionformática en el desarrollo de una vacuna contra la tuberculosis mediante el uso de EpiMatrix, un programa que predice la unión de ligandos proteicos a las moléculas del complejo principal de hitocompatibilidad (MHC), se han logrado avances significativos ya que se ha logrado generar una respuesta celular T específica contra antígenos de la micobacteria para ocho de 24 antígenos previamente seleccionados in silico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">54,55</a>.ConclusionesLa investigación básica para el desarrollo de nuevas vacunas contra la tuberculosis ha sido extensa, sin embargo solo unas pocas vacunas candidato están ya en estudios de fase clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>; la explicación de este desfase depende de varios factores entre los que destaca el que los modelos experimentales existentes solo permiten hacer una evaluación profiláctica inmediata de la vacuna ante un reto con M. tuberculosis, pero no permiten derivar conclusiones sobre el efecto protector de esta en el largo plazo. Por otro lado, el desarrollo de una vacuna efectiva basada en una estrategia racional dependerá del conocimiento que se tenga sobre los productos génicos que contribuyen tanto a la patogofisiología de la tuberculosis, así como al montaje de la respuesta inmune, y en este sentido se vuelve imprescindible el uso de las nuevas tecnologías de alto rendimiento, como la proteómica y la bioinformática en el estudio del proceso infeccioso, ya que las proteínas hasta ahora descritas con potencial inmunogénico constituyen apenas una minoría entre las más de 4.000 potencialmente codificadas en el genoma de M. tuberculosis. Una vacuna efectiva contra la tuberculosis tendrá que cumplir con varios objetivos: a) deberá prevenir la infección primaria, b) podrá controlar y eliminar una infección activa, así como c) ser efectiva contra la infección latente, y es deseable que sea capaz de potenciar el efecto de la quimioterapia convencional para el tratamiento en pacientes con tuberculosis multidrogoresistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">57,58</a>. Aun contando con un verdadero diseño racional el panorama a corto plazo es aún incierto ya que la valoración de una nueva vacuna alternativa a la BCG en estudios de base poblacional deberá tener en cuenta la composición genética de las poblaciones de estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>. Adicionalmente, se requiere de mejores métodos para la detección de M. tuberculosis que permitan el diagnóstico oportuno y del uso de nuevas herramientas en el ámbito de la epidemiología molecular, ambos necesarios para poder llevar a cabo seguimientos más puntuales sobre la prevalencia de la infección y el efecto de las nuevas vacunas en el control de la pandemia.FinanciaciónEl presente trabajo recibió apoyo del Fondo Mixto (FOMIX) CONACyT-Tamaulipas (Proyecto TAMPS-2005-C08-21).Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres150659" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec138601" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres150658" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec138602" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Hacia una vacuna más eficiente: las actuales estrategias genéticas" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Vacunas de subunidad" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Vacunas de ADN" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Vacunas virales" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Vacunas vivas recombinantes derivadas de M. bovis-BCG" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Mutantes auxotróficas de M. tuberculosis" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Hacia una vacuna más eficiente: las nuevas estrategias genómicas" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Atenuación sitio-dirigida a escala genómica" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Definiendo el interactoma" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Redefiniendo el inmunoma de M. tuberculosis" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "La bioinformática en la predicción de nuevos epítopos antigénicos" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-12-03" "fechaAceptado" => "2011-04-05" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec138601" "palabras" => array:4 [ 0 => "Tuberculosis" 1 => "BCG" 2 => "Bioinformática" 3 => "Vacunas de DNA" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec138602" "palabras" => array:4 [ 0 => "Tuberculosis" 1 => "BCG" 2 => "Bioinformatics" 3 => "DNA vaccine" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La tuberculosis es una enfermedad infectocontagiosa que afecta a seres humanos de todas las edades, y se considera que la tercera parte de la población mundial está infectada con el bacilo de Koch. Aunque la vacuna BCG es aplicada sistemáticamente en áreas endémicas, su efectividad varía de 0-80% dependiendo de diversos factores que incluyen: la cepa vacunal utilizada, la exposición a micobacterias ambientales, e incluso a factores genéticos. La incidencia de la enfermedad va en aumento en todo el mundo, y es urgente contar con una vacuna alternativa a la BGC. En la presente revisión se hace una descripción de las estrategias moleculares puntuales y a escala genómica que se están llevando a cabo para el diseño de una nueva vacuna, y se pone de manifiesto la necesidad del uso de las nuevas tecnologías de alto rendimiento para lograr un diseño verdaderamente racional de una nueva vacuna contra la tuberculosis." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Tuberculosis (TB) is an infectious disease affecting people from all ages all over the world. It is estimated that one third of the world population lives infected with the causal agent: Mycobacterium tuberculosis. 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In this work we review the actual molecular «gene-by-gene» strategies aimed at generating BCG alternatives, and discuss the urgent necessity of high throughput technology methods for a rational design for a new TB vaccine." ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "FC I: fase clínica 1; FC II: fase clínica 2; Pre C: fase preclínica." 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\t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ad35-AERAS-402/viral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adenovirus 35 que expresa el Ag 85A, Ag85B y TB10.4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FC II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AdAg85A/viral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adenovirus 5 que expresa el Ag 85A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FC I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MVA/IL-15/5Mtb/viral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vaccinia Ankara que expresa Ag85A/B, ESAT-6, HSP-65, e IL-15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pre-C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ag85B y ESAT6</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">rBCG30/BCG atenuada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BCG que sobreexpresa el antígeno 85B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FC I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔRD1ΔpanCD/M.tb auxótrofa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M. tuberculosis auxótrofa para pantotenato, que carece de los genes de la región RD1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pre-C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">H1-IC31/proteína \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína de fusión Ag85B-ESAT6 formulada con adyuvante IC-31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FC I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">H4-IC31/AERAS-404/proteína \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proteína de fusión Ag85B-TB10.4, formulada con adyuvante IC-31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FC I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mtb72f \t\t\t\t\t\t\n 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\t\t\t\t">MPT-64/DNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plásmido administrado por vía intramuscular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pre C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KatG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">KatG/DNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plásmido administrado por vía intramuscular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pre C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hsp65/70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hsp65 y Hsp70/DNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Plásmido administrado por vía intramuscular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pre C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab244764.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Antígenos potencialmente protectores para la generación de una nueva vacuna" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:61 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "WHO. 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De la genética a la genómica en el diseño de nuevas vacunas contra la tuberculosis

From genetics to genomics in the rational design of new Mycobacterium tuberculosis vaccines

Virgilio Bocanegra-Garcíaa, Jorge Valencia-Delgadillob, Wendy Cruz-Pulidoa, Rubén Cantú-Ramíreza, Gildardo Rivera-Sáncheza, José Prisco Palma-Nicolásc,

Autor para correspondencia

jpalma@ifc.unam.mx

Autor para correspondencia.

a Departamento de Biología Molecular y Bioingeniería, UAM Reynosa-Aztlán, Universidad Autónoma de Tamaulipas, Tamaulipas, México

b Department of Information Studies, The University of Sheffield, Sheffield, United Kingdom

c Departamento de Neuropatología Molecular, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México DF, México

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una de &#233;stas llev&#243; a la formulaci&#243;n de la tuberculina&#44; aunque tambi&#233;n se llevaron a cabo inmunizaciones con bacilos muertos&#44; atenuados y con micobacterias no tuberculosas &#40;MNT&#41;&#46; A principios del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span> Albert Calmette y Camille Gu&#233;rin observaron que una cepa virulenta del bacilo <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium bovis</span>&#44; tras 232 pases sucesivos de cultivo en un medio l&#237;quido que conten&#237;a &#171;bilis&#187; perd&#237;a su virulencia al ser administrada en conejos y cobayas&#59; lo anterior les permiti&#243; formular una vacuna experimental que se aplic&#243; por primera vez en 1920 con resultados satisfactorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Esta vacuna viva atenuada &#40;bacilo de Calmette-Gu&#233;rin&#44; o BCG&#41; comenz&#243; a usarse masivamente en Europa en 1921 para la prevenci&#243;n de la tuberculosis&#44; y actualmente forma parte de los programas nacionales de vacunaci&#243;n en los pa&#237;ses miembros de la OMS&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que la vacuna BCG es segura para su administraci&#243;n en reci&#233;n nacidos&#44; &#40;aproximadamente 100 millones de ni&#241;os son inmunizados con BCG cada a&#241;o&#41;&#44; uno de los problemas que presenta es la amplia variabilidad en el grado de protecci&#243;n que se logra inducir&#44; particularmente cuando se administra a personas en edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Se ha determinado que la efectividad de dicha vacuna var&#237;a desde 0 hasta el 80&#37; dependiendo de diversos factores como son&#58; la cepa vacunal administrada&#44; de la edad del paciente al momento de la aplicaci&#243;n&#44; la exposici&#243;n previa del paciente a micobacterias no tuberculosas presentes en el medio ambiente y desde luego a la participaci&#243;n de factores gen&#233;ticos intr&#237;nsecos asociados al montaje de la respuesta inmune derivada de la vacunaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Existen casos extremos como el de India &#40;que presenta un incidencia de 1&#46;900&#46;000 casos&#47;a&#241;o&#41; en el cual la vacunaci&#243;n con BCG no aporta protecci&#243;n significativa en contra de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros de los factores que impactan en la efectividad de BCG parece ser la localizaci&#243;n geogr&#225;fica de la poblaci&#243;n a la que se aplique&#46; En t&#233;rminos generales el m&#225;s alto grado de protecci&#243;n se obtiene en las poblaciones m&#225;s alejadas del ecuador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Por lo anterior&#44; aunque la BCG se aplica de manera generalizada a los reci&#233;n nacidos en pa&#237;ses con incidencia de tuberculosis alta&#44; como los ubicados en Asia y &#193;frica&#44; en pa&#237;ses donde la incidencia de tuberculosis es baja &#40;como en Austria&#44; Finlandia&#44; Gran Breta&#241;a&#44; etc&#46;&#41; &#233;sta se recomienda solo a los individuos que se encuentren en situaci&#243;n de riesgo al contagio&#46; En M&#233;xico la incidencia de tuberculosis se ha mantenido constante desde hace diez a&#241;os &#40;&#8764;15&#46;000 casos nuevos&#47;a&#241;o&#41; y la vacuna BCG es aplicada sistem&#225;ticamente al nacimiento en las instituciones m&#233;dicas que integran el sector p&#250;blico &#40;IMSS&#44; ISSSTE y Centros de Salud&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hacia una vacuna m&#225;s eficiente&#58; las actuales estrategias gen&#233;ticas</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los requisitos que deber&#237;a cumplir una nueva vacuna que eventualmente reemplace a la BCG se pueden citar&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> Que proteja contra la tuberculosis por reactivaci&#243;n&#44; que es la m&#225;s frecuente en adultos&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> Que confiera un mayor per&#237;odo de protecci&#243;n que la BCG&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> Que no presente efectos secundarios en individuos inmunocomprometidos&#46; Las estrategias que se han seguido para generar una nueva vacuna se pueden dividir fundamentalmente en tres&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> Los esfuerzos iniciales encaminados a identificar ant&#237;genos inmunoprotectores de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span> BCG mediante la purificaci&#243;n de prote&#237;nas y su uso en esquemas de inmunizaci&#243;n en modelos experimentales&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> Con el auge de la biolog&#237;a molecular muchos de los genes que codifican para ant&#237;genos proteicos &#8212;potencialmente &#250;tiles en vacunaci&#243;n&#8212; se usaron como base para el dise&#241;o de vacunas de ADN&#44; e incluso la clonaci&#243;n de nuevos genes permiti&#243; probar el potencial inmunoprotector de prote&#237;nas hasta entonces desconocidas&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> El surgimiento de la ingenier&#237;a gen&#233;tica hizo posible modificar intencionalmente el genoma de BCG agregando o eliminando genes de manera selectiva en busca de una mejor vacuna&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desafortunadamente la cantidad de ant&#237;genos potencialmente &#250;tiles en vacunaci&#243;n no ha aumentado considerablemente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; y las vacunas que hoy d&#237;a se encuentran en etapas avanzadas en los estudios de fase cl&#237;nica podr&#237;an no tener mucho m&#225;s que ofrecer en t&#233;rminos de protecci&#243;n &#40;aunque s&#237; en cuanto a la seguridad de su administraci&#243;n&#44; por ejemplo en pacientes inmunosuprimidos&#41;&#44; ya que su dise&#241;o sigue estando limitado a no m&#225;s de 10 ant&#237;genos potencialmente protectores&#44; de los m&#225;s de 4&#46;000 ant&#237;genos potencialmente codificados en el genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vacunas de subunidad</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta estrategia se remonta a los primeros intentos de generaci&#243;n de vacunas en los que se utilizaban fracciones crudas de bacilos muertos por calor&#44; lo que inclu&#237;a paredes celulares o fracciones subcelulares separadas por centrifugaci&#243;n&#46; Los primeros logros llegaron a mediados de la d&#233;cada de los 80 cuando se pudo describir parcialmente el contenido de las fracciones subcelulares&#44; as&#237; como el de las prote&#237;nas del &#171;filtrado del cultivo&#187;&#44; las cuales son secretadas al medio de cultivo durante el crecimiento <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> en medios sint&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; y que se cre&#237;a que eran un conjunto de ant&#237;genos que podr&#237;an inducir la inmunidad protectora&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los ant&#237;genos investigados hasta el momento son ant&#237;genos secretados de producci&#243;n temprana durante la infecci&#243;n&#44; como el ant&#237;geno 85 &#40;Ag85&#41;&#44; que es compartido con <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span>-BCG y la prote&#237;na ESAT-6 que es un ant&#237;geno espec&#237;fico de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Estas prote&#237;nas pueden ser administradas solas o bien mediante la construcci&#243;n de prote&#237;nas de fusi&#243;n&#44; pero presentan la particularidad de requerir ser administradas con adyuvantes fuertes para estimular la respuesta celular Th1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Un par de vacunas de subunidad de este tipo que se encuentran en estudios de fase cl&#237;nica I&#46; Est&#225;n formadas por la fusi&#243;n del Ag85B con ESAT-6 y otra con el ant&#237;geno TB10&#46;4&#44; ambas se administran con adyuvante y muestran una eficacia por lo menos equivalente al uso de la BCG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las prote&#237;nas constituyen los ant&#237;genos principales en las vacunas de subunidad&#44; la inclusi&#243;n de otras mol&#233;culas como carbohidratos y glicol&#237;pidos de la pared celular de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> podr&#237;an mejorar la eficacia de las vacunas de subunidad por su conocida funci&#243;n como adyuvantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vacunas de ADN</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a cuestiones de seguridad en la administraci&#243;n de vacunas vivas o atenuadas&#44; particularmente en pacientes inmunosuprimidos&#44; as&#237; como debido a algunos aspectos t&#233;cnicos referentes a su manufactura&#44; almacenamiento y transporte&#44; las vacunas vivas atenuadas presentan limitaciones para su aplicaci&#243;n a gran escala&#46; De ah&#237; la necesidad de estudiar nuevas formas hacer llegar los ant&#237;genos vacunales de manera eficiente para que se lleve a cabo el montaje adecuado de una respuesta protectora&#46; La base de esta estrategia radica en la capacidad del DNA desnudo para ser incorporado por las c&#233;lulas adyacentes al sitio de inoculaci&#243;n&#44; y de ser transcrito por la maquinaria de la c&#233;lula para producir un p&#233;ptido o una prote&#237;na completa&#44; la cual se encuentra clonada en un vector de expresi&#243;n&#46; El ant&#237;geno traducido se procesa proteol&#237;ticamente y sus p&#233;ptidos se presentan en el contexto de las mol&#233;culas de clase I del complejo principal de histocompatibilidad &#40;MHC&#41;&#44; o bien estos p&#233;ptidos pueden ser liberados y posteriormente captados por c&#233;lulas presentadoras profesionales de ant&#237;genos para su presentaci&#243;n a las c&#233;lulas T&#44; en el contexto de mol&#233;culas de clase II&#46; Este sistema presenta varias ventajas&#44; entre las que destacan el ser f&#225;ciles de construir masivamente mediante ingenier&#237;a gen&#233;tica&#46; A pesar de ello&#44; en los estudios precl&#237;nicos actuales las vacunas de ADN han presentado baja efectividad&#44; necesit&#225;ndose de dosis altas de la vacuna para lograr un efecto protector<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra que los ant&#237;genos empleados para el dise&#241;o de una nueva vacuna de ADN son escencialmente los previamente descritos&#58; el Ag85<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; las prote&#237;nas de choque t&#233;rmico de 65 y 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; KatG&#44; MPT64 y HBHA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Mediante la fusi&#243;n de las secuencias codificantes de m&#225;s de un ant&#237;geno se han obtenido mejores resultados en los estudios de fase precl&#237;nica&#44; como es el caso de la fusi&#243;n de los ORFs Rv1196<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rv0125 &#40;Mtb72F&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La vacuna de subunidad M72&#44; que se encuentra en estudios de fase cl&#237;nica II &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; est&#225; basada en el uso de estos ant&#237;genos formulados con el adjuvante AS02<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vacunas virales</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los sistemas vacunales de este tipo se emplean vectores virales en los que se expresan ant&#237;genos micobacterianos con probada capacidad inmunog&#233;nica&#46; La vacuna m&#225;s avanzada de este tipo es una basada en el virus Ankara &#40;r-MVA&#41;&#44; el cual ha sido modificado gen&#233;ticamente para expresar el Ag85&#59; esta vacuna ya ha entrado a estudios de fase cl&#237;nica II<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#44; una vez que fue previamente demostrada su eficacia en fase pre-cl&#237;nica&#44; usando modelos experimentales de tuberculosis pulmonar en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Los ensayos cl&#237;nicos muestran que puede ser administrada con seguridad a los seres humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Otras vacunas virales candidatas muy prometedoras que tambi&#233;n se encuentran en estudios de fase cl&#237;nica&#44; parcialmente basadas en el uso de la secuencia codificante del Ag85&#44; hacen uso de los adenovirus 5 &#40;AdAg85A&#41; y 35 &#40;Ad35-AERAS-402&#41; como vectores vacunales virales de replicaci&#243;n defectiva &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vacunas vivas recombinantes derivadas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span>-BCG</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el desarrollo de sistemas vacunales basados en vectores bacterianos se ha enfocado a modificar la BCG para mejorar su eficacia protectora&#46; Entre los sistemas recombinantes basados en la cepa BCG &#40;r-BCG&#41; destaca un dise&#241;o en el que ha restituido la regi&#243;n de diferenciaci&#243;n 1 &#40;RD1&#41;&#44; la cual contiene al menos 11 genes&#44; entre ellos los que codifican para las prote&#237;nas ESAT-6 y CFP10&#44; y se ha demostrado que esta vacuna &#40;BCG&#58;RD1&#41; confiere una protecci&#243;n ligeramente superior a la BCG en el modelo murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; en parte porque favorece el reclutamiento de c&#233;lulas T efectoras activadas y c&#233;lulas dendr&#237;ticas a los pulmones de una manera m&#225;s eficiente que la BCG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; desafortunadamente uno de los inconvenientes encontrados es que presenta mayor virulencia que la propia BCG en los ratones inmunocomprometidos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mejores resultados que se han obtenido mediante la modificaci&#243;n de BCG derivan de la sobreexpresi&#243;n del Ag85B &#40;rBCG30&#41;&#44; y de acuerdo con los estudios de fase cl&#237;nica esta vacuna candidata presenta ligeramente mayor eficacia y seguridad en su administraci&#243;n que la propia BCG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Una variante de esta vacuna en la que se fusiona los ant&#237;genos 85B y ESAT-6 se encuentra en estudios de fase precl&#237;nica&#44; aunque no muestra mejores resultados que la BCG convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra estrategia adicional que se ha evaluado consiste en generar nuevas cepas recombinantes de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium bovis</span>-BCG que produzcan las citocinas asociadas a la protecci&#243;n contra la tuberculosis&#44; como son IFN-&#947;&#44; IL-2&#44; IL-12 y GM-CSF&#44; y aunque se ha demostrado que aventajan ligeramente a la BCG en su capacidad protectora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#8211;31</span></a>&#44; a&#250;n no hay resultados de su posible eficacia en humanos&#44; ya que dichas vacunas no ha avanzado m&#225;s all&#225; de la fase precl&#237;nica&#46; Tambi&#233;n&#44; mediante la construcci&#243;n de cepas r-BCG que expresan listeriolisina &#40;de <span class="elsevierStyleItalic">Listeria monocitogenes</span>&#41;&#44; se ha conseguido que las cepas vacunales rompan la pared fagosomal&#44; favoreciendo su salida al citoplasma de los macr&#243;fagos&#46; Con lo anterior se favorece la presentaci&#243;n de ant&#237;genos de clase I de la micobacteria a las c&#233;lulas T CD8&#43;&#44; un proceso que se considera ineficiente durante el montaje de la respuesta inmune a la vacunaci&#243;n con BCG&#44; y se ha demostrado que tales recombinantes inducen una mayor protecci&#243;n que <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span>-BCG en el modelo murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mutantes auxotr&#243;ficas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span></span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parad&#243;jicamente&#44; se ha demostrado en el modelo murino que una infecci&#243;n primaria controlada&#44; con una cepa virulenta de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> genera el mismo grado de protecci&#243;n que la inmunizaci&#243;n con BCG ante un reto posterior &#40;tuberculosis postprimaria&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; La eficacia potencial de las mutantes de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> como vacunas aun no se conoce por completo&#46; Las cepas auxotr&#243;ficas no se replican <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> ya que intencionalmente tienen afectada su capacidad para sintetizar amino&#225;cidos esenciales&#44; sin embargo mantienen la infecci&#243;n el tiempo suficiente para que el hospedero pueda montar una respuesta inmune adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Otra estrategia utilizada es la generaci&#243;n de mutantes &#171;knockout&#187; de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> con alteraciones en el sistema phoP&#47;phoQ&#44; o deficientes en el metabolismo y&#47;o transporte de l&#237;pidos&#46; Estas cepas muestran un crecimiento reducido en los pulmones de ratones infectados experimentalmente y mantienen una persistencia menor que las cepas silvestres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; a pesar de las ventajas que representa el uso de mutantes auxotr&#243;ficas&#44; siempre existe el riesgo de reversi&#243;n al genotipo virulento&#44; por lo que se ha optado por generar dobles mutantes&#46; Una vacuna de este tipo es la <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> &#916;Pan-Leu-auxotr&#243;fica &#40;auxotr&#243;fica para el pantotenato&#44; un precursor esencial de la coenzima A y para la bios&#237;ntesis de leucina&#41;&#44; con la que se ha demostrado seguridad y protecci&#243;n mediante el uso de ratones inmunodeficientes &#40;SCID&#41;&#44; as&#237; como una muy eficiente protecci&#243;n en el modelo de cobayas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Una variante de esta vacuna&#44; en la que adicionalmente se han eliminado los genes de la regi&#243;n RD1 &#40;&#916;RD1 &#916;panCD&#41; se encuentra en estudios de fase precl&#237;nica en primates&#44; y se ha demostrado que puede ser administrada son seguridad&#44; aunque desafortunadamente su eficiencia protectora ante un reto con la cepa virulenta no es superior a la obtenida con la BCG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hacia una vacuna m&#225;s eficiente&#58; las nuevas estrategias gen&#243;micas</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda convencional de ant&#237;genos que puedan ser &#250;tiles para la vacunaci&#243;n se ha basado principalmente en el aislamiento e identificaci&#243;n de algunas prote&#237;nas mayoritariamente expresadas por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> durante su cultivo en medios sint&#233;ticos&#44; y dado que la respuesta protectora es de tipo celular &#40;Th1&#41;&#44; se buscan prote&#237;nas que tengan la capacidad de estimular <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> la producci&#243;n de IFN-&#947; por parte de las c&#233;lulas T de ratones infectados con la micobacteria&#46; Sin embargo&#44; algunos inmun&#243;genos que han demostrado cierto &#233;xito como el Ag85&#44; ESAT-6&#44; o CFP-10&#44; no alcanzan los niveles de protecci&#243;n deseables en una vacuna que pudiera eventualmente reemplazar a la BCG&#44; y lo mismo ha ocurrido con las cepas recombinantes de BCG a las que se han introducido o eliminado genes espec&#237;ficos con la intenci&#243;n de aumentar su eficiencia como vacuna viva atenuada en la protecci&#243;n contra la tuberculosis&#46; La dificultad de evaluar las poco m&#225;s de 4&#46;000 prote&#237;nas codificadas por el genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> como posibles candidatos para vacunaci&#243;n se ha ido reduciendo gracias a la disponibilidad y anotaci&#243;n de la secuencia completa del genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> y otras micobacterias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Esto ha permitido replantear el problema de la b&#250;squeda de ant&#237;genos &#250;tiles en vacunaci&#243;n&#44; dejando atr&#225;s el reduccionismo extremo y permitiendo un abordaje m&#225;s integral&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Atenuaci&#243;n sitio-dirigida a escala gen&#243;mica</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento fino de la organizaci&#243;n del genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; aunado al uso del sistema de mutaci&#243;n con transposones ha permitido generar mutaciones a escala gen&#243;mica en el bacilo de Koch&#44; habi&#233;ndose generado una mutante para cada gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Dichas colecciones de mutantes constituyen el punto de partida para evaluar <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> el uso potencial de miles de clonas artificialmente atenuadas en busca de alguna que haya perdido su virulencia sin comprometer su potencial inmunog&#233;nico&#46; Como resultado de estos mismos esfuerzos se han identificado 194 genes que parecen ser esenciales para el crecimiento <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de la micobacteria durante la infecci&#243;n en los modelos murinos de tuberculosis&#44; y algunos de ellos se han postulado como probables factores de virulencia&#44; como es el caso del gen k<span class="elsevierStyleItalic">ef</span>B que codifica para una prote&#237;na de membrana implicada en el transporte de potasio &#40;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; y que parece jugar un papel importante en la resistencia al estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a pesar de la disponibilidad de dicha colecci&#243;n de mutantes de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; aun no existe la posibilidad t&#233;cnica de evaluar el potencial inmunog&#233;nico de cada mutante en un esquema de inmunizaci&#243;n a gran escala&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Definiendo el interactoma</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el proceso que lleva al establecimiento de la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> en el pulm&#243;n&#44; se da una serie de eventos poco conocidos en los que el bacilo interact&#250;a con diversos receptores celulares expresados en la superficie del macr&#243;fago&#44; entre los que se encuentran CD14&#44; TLR-2&#44; CR3&#44; y el receptor de manosa &#40;CD206&#41;&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La interacci&#243;n con dichos receptores es mediada por una gran diversidad de mol&#233;culas entre las que se encuentran prote&#237;nas&#44; az&#250;cares y l&#237;pidos de la pared celular de la micobacteria&#44; y aunque no est&#225; plenamente demostrado&#44; se considera que la micobacteria puede modular la fagocitosis para facilitar su entrada a trav&#233;s de &#171;v&#237;as permisivas&#187; para el establecimiento de la infecci&#243;n&#46; As&#237;&#44; se sabe que la fagocitosis de la micobacteria a trav&#233;s del receptor para la fracci&#243;n C3 del complemento &#40;CR3&#41; no genera se&#241;ales intracelulares que conduzcan a la expresi&#243;n de TNF-&#945;&#44; y que el reconocimiento de la micobacteria por el receptor para manosa &#40;CD206&#41; transduce se&#241;ales negativas que evitan la adecuada activaci&#243;n de las v&#237;as de se&#241;alamiento que desencadenan las propiedades microbicidas del macr&#243;fago&#44; como la producci&#243;n de diversos radicales libres derivados del ox&#237;geno y nitr&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; En este contexto&#44; el conocimiento m&#225;s fino de los eventos asociados a la interacci&#243;n hospedero-pat&#243;geno es de gran importancia para el desarrollo de nuevas estrategias que permitan modular el montaje de la respuesta inmune en favor del hospedero&#44; por ejemplo mediante el uso de ligandos solubles que compitan con el bacilo y eviten su internalizaci&#243;n por receptores que favorezcan su sobrevivencia&#46; En este sentido&#44; se han hecho esfuerzos puntuales en la identificaci&#243;n de adhesinas micobacterianas&#44; entre las que se encuentran el lipoarabinomanano&#44; LAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y la prote&#237;na de 19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Recientemente&#44; mediante el uso de electroforesis bidimensional e identificaci&#243;n por espectrometr&#237;a de masas se describieron 41 prote&#237;nas probablemente manosiladas&#44; con base en su capacidad de uni&#243;n a la concanavalina A &#40;ConA&#41;&#44; 34 de las cuales no se hab&#237;an reportado previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Esta clase de estrategias globales que permitan la b&#250;squeda de las mol&#233;culas que podr&#237;an interactuar &#40;interactoma&#41; durante las fases iniciales del encuentro de un pat&#243;geno con su c&#233;lula hospedero es de gran importancia&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Redefiniendo el inmunoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span></span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito una gran diversidad de ant&#237;genos de TB con capacidad de generar una respuesta inmune tanto humoral como celular &#40;inmun&#243;genos&#41;&#46; Aunque ya ha quedado demostrado que la respuesta humoral no contribuye significativamente a la protecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#44; es factible su utilidad como herramienta diagn&#243;stica mediante el dise&#241;o de ensayos serol&#243;gicos en los que se busque la prevalencia de anticuerpos espec&#237;ficos en la poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Desafortunadamente se ha encontrado que la respuesta humoral que se monta contra la micobacteria es muy heterog&#233;nea&#44; sin que hasta la fecha se haya logrado identificar un ant&#237;geno que sea mayoritariamente reconocido por los individuos infectados&#44; lo que ha limitado los avances en la b&#250;squeda de un m&#233;todo de diagn&#243;stico m&#225;s eficaz&#46; Aunque los estudios sobre la heterogeneidad de la respuesta inmune celular son m&#225;s bien escasos&#44; parece ser que &#233;sta no es tan alta como en el caso de la respuesta humoral&#44; ya que existen evidencias de que los individuos pueden reconocer los mismos ant&#237;genos T a pesar de las diferencias haplot&#237;picas en la composici&#243;n de sus MHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; lo que ha llevado al inter&#233;s por definir subregiones de las prote&#237;nas del bacilo con capacidad de inducir una respuesta inmune celular&#46; De igual forma&#44; actualmente no existe la posibilidad de hacer un planteamiento global que permita localizar las regiones inmunodominates dentro de un genoma &#40;inmunoma&#41;&#44; con excepci&#243;n de las estrategias bioinform&#225;ticas que llevan a cabo predicciones <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La bioinform&#225;tica en la predicci&#243;n de nuevos ep&#237;topos antig&#233;nicos</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La bioinform&#225;tica ha sido determinante para el &#233;xito de los proyectos gen&#243;micos&#44; los cuales han generado una vasta cantidad de informaci&#243;n que requiere ser clasificada&#44; almacenada&#44; y analizada en un contexto biol&#243;gico adecuado &#40;anotaci&#243;n&#41;&#46; En este sentido&#44; actualmente existen grandes bases de datos&#44; muchas de ellas de libre acceso&#44; en las cuales es posible llevar a cabo b&#250;squedas espec&#237;ficas dentro de los genomas secuenciados&#44; entre las cuales destacan la base de datos del <span class="elsevierStyleItalic">National Center for Biotechnology Information</span> &#40;NCBI&#41;&#44; dependiente de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos &#40;NIH&#41;&#44; y la <span class="elsevierStyleItalic">Nucleotide Sequence Data Base</span> &#40;EMBL-Bank&#41; del <span class="elsevierStyleItalic">European Bioinformatics Institute</span> &#40;EBI&#41; con sede en el Reino Unido&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros campos importantes de m&#225;s reciente desarrollo dentro de la bioinform&#225;tica son el modelado de la estructura tridimensional de mol&#233;culas biol&#243;gicas&#44; as&#237; como la predicci&#243;n de posibles interacciones del tipo ligando-receptor&#44; o ant&#237;geno-anticuerpo&#44; mediante la implementaci&#243;n de algoritmos de <span class="elsevierStyleItalic">&#171;docking&#187;</span>&#46; La din&#225;mica molecular&#44; el desarrollo de algoritmos gen&#233;ticos&#44; y los nuevos planteamientos en el campo de la teor&#237;a de aut&#243;matas celulares y redes neuronales&#44; sin duda impactar&#225;n de manera positiva la forma en que se obtenga&#44; analice y se interprete la informaci&#243;n derivada de los proyectos gen&#243;micos&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el campo de la inmunolog&#237;a&#44; y particularmente en el campo del desarrollo de vacunas&#44; la bioinform&#225;tica tambi&#233;n ha tenido un gran impacto&#46; Actualmente se cuenta con diversos programas inform&#225;ticos que integran complicados algoritmos que permiten realizar tamizajes &#171;virtuales&#187; de prote&#237;nas en busca de ep&#237;topos antig&#233;nicos&#46; Uno de ellos&#44; TEPITOPE&#44; permite la b&#250;squeda de ep&#237;topos T para alelos espec&#237;ficos HLA que pueden ser definidos por el usuario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; En cuanto a las aplicaciones de la bionform&#225;tica en el desarrollo de una vacuna contra la tuberculosis mediante el uso de EpiMatrix&#44; un programa que predice la uni&#243;n de ligandos proteicos a las mol&#233;culas del complejo principal de hitocompatibilidad &#40;MHC&#41;&#44; se han logrado avances significativos ya que se ha logrado generar una respuesta celular T espec&#237;fica contra ant&#237;genos de la micobacteria para ocho de 24 ant&#237;genos previamente seleccionados <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n b&#225;sica para el desarrollo de nuevas vacunas contra la tuberculosis ha sido extensa&#44; sin embargo solo unas pocas vacunas candidato est&#225;n ya en estudios de fase cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#59; la explicaci&#243;n de este desfase depende de varios factores entre los que destaca el que los modelos experimentales existentes solo permiten hacer una evaluaci&#243;n profil&#225;ctica inmediata de la vacuna ante un reto con <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; pero no permiten derivar conclusiones sobre el efecto protector de esta en el largo plazo&#46; Por otro lado&#44; el desarrollo de una vacuna efectiva basada en una estrategia racional depender&#225; del conocimiento que se tenga sobre los productos g&#233;nicos que contribuyen tanto a la patogofisiolog&#237;a de la tuberculosis&#44; as&#237; como al montaje de la respuesta inmune&#44; y en este sentido se vuelve imprescindible el uso de las nuevas tecnolog&#237;as de alto rendimiento&#44; como la prote&#243;mica y la bioinform&#225;tica en el estudio del proceso infeccioso&#44; ya que las prote&#237;nas hasta ahora descritas con potencial inmunog&#233;nico constituyen apenas una minor&#237;a entre las m&#225;s de 4&#46;000 potencialmente codificadas en el genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46; Una vacuna efectiva contra la tuberculosis tendr&#225; que cumplir con varios objetivos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> deber&#225; prevenir la infecci&#243;n primaria&#44; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> podr&#225; controlar y eliminar una infecci&#243;n activa&#44; as&#237; como <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> ser efectiva contra la infecci&#243;n latente&#44; y es deseable que sea capaz de potenciar el efecto de la quimioterapia convencional para el tratamiento en pacientes con tuberculosis multidrogoresistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&#46; Aun contando con un verdadero dise&#241;o racional el panorama a corto plazo es a&#250;n incierto ya que la valoraci&#243;n de una nueva vacuna alternativa a la BCG en estudios de base poblacional deber&#225; tener en cuenta la composici&#243;n gen&#233;tica de las poblaciones de estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; se requiere de mejores m&#233;todos para la detecci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> que permitan el diagn&#243;stico oportuno y del uso de nuevas herramientas en el &#225;mbito de la epidemiolog&#237;a molecular&#44; ambos necesarios para poder llevar a cabo seguimientos m&#225;s puntuales sobre la prevalencia de la infecci&#243;n y el efecto de las nuevas vacunas en el control de la pandemia&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo recibi&#243; apoyo del Fondo Mixto &#40;FOMIX&#41; CONACyT-Tamaulipas &#40;Proyecto TAMPS-2005-C08-21&#41;&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ant&#237;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ad35-AERAS-402&#47;viral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adenovirus 35 que expresa el Ag 85A&#44; Ag85B y TB10&#46;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FC II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AdAg85A&#47;viral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adenovirus 5 que expresa el Ag 85A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FC I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MVA&#47;IL-15&#47;5Mtb&#47;viral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Vaccinia</span> Ankara que expresa Ag85A&#47;B&#44; ESAT-6&#44; HSP-65&#44; e IL-15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pre-C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ag85B y ESAT6</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">rBCG30&#47;BCG atenuada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BCG que sobreexpresa el ant&#237;geno 85B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FC I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;RD1&#916;panCD&#47;M&#46;tb aux&#243;trofa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> aux&#243;trofa para pantotenato&#44; que carece de los genes de la regi&#243;n RD1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pre-C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H1-IC31&#47;prote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na de fusi&#243;n Ag85B-ESAT6 formulada con adyuvante IC-31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FC I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H4-IC31&#47;AERAS-404&#47;prote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na de fusi&#243;n Ag85B-TB10&#46;4&#44; formulada con adyuvante IC-31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FC I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mtb72f&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mtb72f-AS02&#47;prote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na de fusi&#243;n Rv1196&#43;Rv0125&#44; en adyuvante AS02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FC II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MPT-64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MPT-64&#47;DNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pl&#225;smido administrado por v&#237;a intramuscular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pre C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KatG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KatG&#47;DNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 0213005X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.eimc.2011.04.004

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	21	6	27
2024 Octubre	132	31	163
2024 Septiembre	143	34	177
2024 Agosto	101	16	117
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2024 Mayo	111	29	140
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2023 Noviembre	238	50	288
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2013 Junio	7	0	7
2013 Mayo	26	0	26
2013 Abril	14	0	14
2013 Marzo	8	0	8
2013 Febrero	1	0	1
2013 Enero	3	0	3
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