Adyuvantes inmunológicos. Determinantes en el balance eficacia-toxicidad de las vacunas contemporáneas | Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

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Diversos adyuvantes contienen componentes microbianos (PAMP) que se unen a TLR de membrana o NLR citosólicos en las CPA (señal 0), o pueden producir citólisis en el sitio de inoculación liberando moléculas endógenas (DAMP, del inglés: Danger-Associated Molecular Patterns) que también se unen a los TLR y NLR, conllevando a la activación de las CPA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Otros adyuvantes favorecen la presentación antigénica (señal 1) mediante el efecto depósito con reclutamiento de células dendríticas para su traslado a los linfonodos regionales. La activación de las CPA favorece la expresión de moléculas coestimuladoras de membrana o liberación de mediadores solubles (citocinas) que participan en la activación de los linfocitos T inactivados o Th0 (señal 2). Los linfocitos T, una vez activados, pueden polarizarse hacia un patrón que puede ser: Th1, Th2, Th9, TfH, Th17, Th22 o Treg (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), y en esto el tipo de adyuvante es determinante." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLas vacunas constituyen uno de los logros más importantes en la historia de la medicina, pues gracias a su empleo se han controlado varias enfermedades infectocontagiosas. El principal objetivo de la vacunación preventiva es la inducción de una respuesta inmune específica contra un microorganismo patógeno que conduzca a la protección contra la infección o la enfermedad causada por este y que pueda lograrse su total erradicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Al principio las vacunas estaban formadas por microorganismos vivos atenuados o muertos, y esto traía como consecuencia que con cierta frecuencia se desarrollara la enfermedad en vez de la protección, debido a una reversión de la virulencia, fundamentalmente en personas inmunodeprimidas. Esto propició que surgiera una nueva generación de vacunas basadas en antígenos purificados, sintéticos o recombinantes, los cuales son más específicos pero menos inmunogénicos, por lo que necesitan de componentes, denominados «adyuvantes», que incrementan la potencia, la calidad y la duración (memoria) de la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Los adyuvantes también contribuyen a lograr una respuesta inmune efectiva en edades muy tempranas, cuando el sistema inmune aún no está suficientemente maduro y es necesario vacunar contra enfermedades que afectan a niños en esas edades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>, así como también pueden mejorar el efecto protector de las vacunas en personas inmunodeprimidas y en edades avanzadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2-4</a>.En este artículo se hace una revisión de los avances más importantes sobre los mecanismos de acción y de toxicidad de los adyuvantes como componentes esenciales en las vacunas, y se analizan las tendencias actuales en la investigación, el desarrollo y el uso clínico de estos productos.Adyuvantes vacunales. Concepto y breve reseña históricaLos adyuvantes (del latín adjuvare, «ayudar») son sustancias de estructura química muy variada que se utilizan para reforzar la respuesta inmune contra un antígeno administrado simultáneamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Estos compuestos normalmente se utilizan con varios propósitos: a)como componente esencial de vacunas humanas o veterinarias profilácticas o terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6-8</a>; b)para la producción de anticuerpos poli y monoclonales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>; c)como herramientas para estudiar la respuesta inflamatoria en biomodelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, o d)en ensayos toxicológicos para evaluar respuestas de hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.Los adyuvantes vacunales se introdujeron en la segunda década del siglo xx, cuando Ramon observó que los caballos que desarrollaban abscesos en el sitio de inyección con toxoide diftérico generaban mayores títulos de anticuerpos específicos que aquellos que no los tenían<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. En 1926, Glenny et al. demostraron la actividad adyuvante de los compuestos de aluminio mediante el uso de una vacuna de toxoide diftérico precipitado en alúmina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. En 1936, Freund et al. desarrollaron una emulsión de agua en aceite mineral que contenía micobacterias muertas, conocida hoy como «adyuvante completo de Freund» (ACF), considerado el adyuvante más poderoso, pero demasiado reactogénico para ser usado en vacunas humanas, y tampoco en veterinarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. En 1956, Johnson et al. demostraron la actividad adyuvante de la endotoxina lipopolisacárida (LPS) proveniente de Salmonella typhosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>, mientras que, en 1974, Lederer et al. identificaron el muramildipéptido (MDP) como un componente con actividad adyuvante de la micobacteria presente en el ACF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>.A partir de estos trabajos pioneros comenzaron a proponerse nuevos candidatos a adyuvantes, intentando reducir la toxicidad y manteniendo la capacidad inmunoestimulante, para dar respuesta a las vacunas de nueva generación que comenzaban a surgir, basadas en antígenos purificados, sintéticos o recombinantes, que son más específicos pero menos inmunogénicos. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos realizados hasta hoy, muy pocos adyuvantes han obtenido una licencia sanitaria para el uso en vacunas humanas profilácticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.ClasificaciónHa sido muy difícil lograr una óptima clasificación de los adyuvantes, debido a la gran diversidad de estos productos y a que en muchos casos aún no se conocen los mecanismos de acción. Una de las primeras clasificaciones de los adyuvantes, hoy en desuso, la propuso Edelman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>, según la cual los adyuvantes pueden ser de 3tipos: inmunoestimulantes activos, proteínas portadoras y adyuvantes tipo vehículo. Otra clasificación basada en la naturaleza de los adyuvantes los divide en adyuvantes de tipo gel, agentes tensoactivos, productos bacterianos, productos basados en aceites y emulsiones, adyuvantes particulados, proteínas de fusión y lipopéptidos, a los que se añaden los inmunomoduladores e inmunoestimulantes como las citocinas y otros compuestos naturales que activan el sistema inmune innato y que no están incluidos en ninguno de los grupos anteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.Una clasificación basada en el mecanismo de acción es la propuesta por Schijns, quien los categoriza en: a)facilitadores de la señal 1 (presentación de antígenos); 2)facilitadores de la señal 2 (coestimulación), y 3)facilitadores de la señal 3 (polarización a Th1/Th2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Más recientemente, O’Hagan y Valiante clasificaron los adyuvantes en: a)inmunopotenciadores (IP) y b)sistemas de liberación (SL)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. A esta última clasificación Pérez et al. incorporan los inmunopolarizantes (IPz), para referirse a los adyuvantes que polarizan la respuesta inmune en una dirección requerida para la protección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>, la cual se corresponde con la señal 3 en la clasificación de Schijns.Mecanismos generales de acción de los adyuvantesSegún la clasificación funcional de Schijns, los adyuvantes actúan de diferentes maneras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>):<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Estimulación de la señal 1Se basa en el concepto de que la estimulación linfocítica depende de la presentación antigénica en los ganglios linfáticos regionales, por medio de las células presentadoras de antígenos (CPA), fundamentalmente las células dendríticas. Los adyuvantes que tienen un efecto de depósito y que garantizan una lenta y prolongada liberación de antígenos y que además reclutan CPA en el sitio de inoculación, como por ejemplo los geles de aluminio y las emulsiones oleosas, se incluyen dentro de este grupo.Estimulación de la señal 2La señal 2 de activación requiere la liberación de citocinas en forma soluble o de moléculas coestimuladoras de membrana en las CPA para potenciar la estimulación de la respuesta inmune específica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23,24</a>. Para esto se requiere una activación previa de las CPA, la cual puede efectuarse por 2vías no excluyentes: a)Señal 0, que consiste en el reconocimiento de estructuras moleculares específicas presentes en los agentes patógenos, denominados PAMP (del inglés pathogen-associated molecular pattern), los cuales se unen a receptores de reconocimiento de patrones moleculares denominados PRR (del inglés pathogen-recognition receptor), especialmente los TLR (del inglés Toll like-receptors), ubicados en la membrana celular o en los endosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>, o los NLR (del inglés Nod-like receptors), ubicados en el citosol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. Este modelo de reconocimiento fue descrito por Janeway y se conoce como «modelo de lo propio y lo extraño»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>, por medio del cual varios adyuvantes, como los lipopolisacáridos (LPS) de bacterias gramnegativas y su derivado monofosforil lípido A (MLPA), oligodeonucleótidos que contienen secuencias no metiladas de ADN bacteriano (CpG ODN), entre otros, estimulan las células de la inmunidad innata. b)A través de moléculas endógenas denominadas señales de peligro, que se liberan cuando hay necrosis celular. Es el conocido «modelo del peligro o del daño» descrito por Matzinger<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>, el cual plantea que para que haya estimulación inmune debe existir un daño celular. Estas moléculas endógenas, que pueden ser proteínas de choque térmico, ácido úrico y ácidos nucleicos, entre otros, también interactúan con los TLR o con los NLR, promoviendo, al igual que los PAMP, la maduración de células dendríticas e induciendo la liberación de citocinas proinflamatorias y otros mediadores que favorecen la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Varios adyuvantes actúan por este mecanismo, como las saponinas, algunas emulsiones y el hidróxido de aluminio, los cuales producen citólisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29-32</a>. Existen otros PRR que pueden reconocer algunos adyuvantes y participar en su función inmunopotenciadora, como las lectinas tipo C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,34</a> y los receptores tipo RIG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">35,36</a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra varios ejemplos de adyuvantes y otros componentes microbianos que estimulan el sistema inmune innato por medio de su unión a PRR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Estimulación de la señal 3Las células de la inmunidad innata activadas son capaces a su vez de activar a los linfocitos T auxiliadores inactivados (Th0), polarizando la respuesta inmune hacia un patrón Th1, Th2, Th9, TfH, Th17, Th22 o Treg, determinado por el perfil de citocinas que liberen y otros factores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Esta polarización depende de factores como el tipo de antígeno, la vía de inoculación y especialmente el adyuvante empleado, aunque todavía no se conocen con exactitud los mecanismos que inducen hacia uno u otro patrón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. Por ejemplo, se conoce que antígenos derivados de helmintos, las hifas de Candida albicans, la toxina colérica y otros, al igual que la vía mucosal, favorecen la polarización de la respuesta inmune hacia un patrón Th2, a menos que se empleen adyuvantes capaces de cambiar este patrón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,37</a>. El hidróxido de aluminio y el MF59 son adyuvantes con efecto polarizador hacia Th2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">38,39</a>, mientras que otros, como el monofosforil lípido A (MPL), derivado del LPS de Salmonella minessota<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>, y los proteoliposomas de Neisseria meningitidis B polarizan hacia un patrón Th1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Razones para utilizar adyuvantes en vacunasExisten diversas razones para incorporar adyuvantes en vacunas, especialmente para uso en humanos: a)incrementar la respuesta inmune específica (seroconversión) en diversas poblaciones y lograr una efectiva protección contra diversas enfermedades, con especial interés en poblaciones con reducida capacidad de inmunorrespuesta, como ocurre en lactantes y ancianos, así como en personas inmunodeprimidas; b)facilitar el uso de menores cantidades de antígeno en una vacuna y así alcanzar una mayor cobertura de personas vacunadas, como ocurre durante pandemias como la influenza; c)también en este tipo de pandemias es importante lograr una protección más rápida de la población para reducir su propagación; d)reducir las dosis de vacunas, mejorando su aceptación por las personas, disminuyendo los requerimientos logísticos y mejorando el coste-beneficio, con un impacto de particular importancia en países subdesarrollados, y e)dirigir la respuesta inmune para lograr mecanismos más efectivos contra determinadas enfermedades; por ejemplo, respuestas Th1 en vacunas terapéuticas contra la alergia.Un adyuvante «ideal» debería reunir un grupo de requisitos relacionados en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. Hasta hoy ningún adyuvante cumple con todas esas características, y es poco probable que se obtenga uno así, ya que existen factores que no dependen del adyuvante, sino del antígeno y de la especie en la cual será utilizado. De todos los requisitos, el que tiene mayor importancia en vacunas profilácticas es la toxicidad, principal obstáculo para el avance de los nuevos candidatos a adyuvantes hacia fases avanzadas de estudios clínicos y su comercialización. A continuación se revisan las manifestaciones de toxicidad por los adyuvantes, reportadas tanto en fases experimentales como durante su uso clínico.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Toxicidad de los adyuvantesAdemás de la protección contra un microorganismo patógeno, la estimulación inducida por adyuvantes en el sistema inmune innato y/o específico puede propiciar también el desarrollo de reacciones tóxicas, debido a la liberación de mediadores biológicamente activos como las citocinas proinflamatorias, con efectos locales y sistémicos que van más allá del efecto deseado. Estas reacciones son inmunotóxicas por naturaleza, ya que tienen su origen en la estimulación del sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>.Reacciones adversas localesLa inflamación local es la reacción más frecuente en el sitio de administración. Puede ser transitoria y leve o más duradera e intensa, manifestándose con dolor local y eritema hasta la formación de granulomas, quistes, abscesos, úlceras y necrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. Los hidrocarburos de cadenas cortas presentes en algunas emulsiones, como el ACF, producen un efecto detergente que disuelve la bicapa lipídica de la membrana celular causando lisis celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>. Un efecto citolítico similar lo producen las saponinas derivadas de Quijalla saponaria y sus fracciones purificadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29,30</a>, así como el hidróxido de aluminio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">32,45</a>. El efecto de depósito favorece la migración de células inmunocompetentes al sitio de inoculación y la liberación de citocinas proinflamatorias que incrementan el reclutamiento celular, asociado a edema y otros signos de toxicidad local, como manifestación de una respuesta de hipersensibilidad retardada, la cual es favorecida por sustancias no biodegradables, de alta viscosidad o con tamaños de partículas mayores de 10μm que dificultan el proceso fagocítico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">45-47</a>.La reacción de Arthus se caracteriza por la formación de complejos inmunes inflamatorios entre los antígenos vacunales o el adyuvante y anticuerpos preexistentes o componentes del complemento. Esta es una de las razones por las cuales hay que tratar que los adyuvantes estimulen la respuesta inmune contra el antígeno pero no contra ellos mismos, ya que como estos deben ser utilizados reiteradamente, se corre el riesgo de causar una excesiva sensibilización en las personas inmunizadas. La reacción de Arthus a veces puede ser confundida con una hipersensibilidad retardada, ya que las manifestaciones clínicas locales son parecidas, pero a diferencia de este, su duración es más corta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>.La miofascitis macrofágica es una reacción rara que fue reportada por primera vez en Francia en 1998<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>, y en estudios posteriores se determinó que era causada por vacunas adyuvadas con hidróxido de aluminio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>, lo cual generó mucho debate e investigaciones para confirmar esta teoría<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">51,52</a>. Esta reacción se describe como un infiltrado de macrófagos que contienen acumulaciones citoplasmáticas de cristales de aluminio, entre las fibras del músculo deltoides, y se asocia a otras manifestaciones sistémicas, como fatiga crónica y dolores musculares, en personas que han sido inmunizadas repetidamente con vacunas que contienen hidróxido de aluminio, tales como antihepatitis A (VHA), antihepatitis B (VHB) y toxoide tetánico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>. Al parecer, la rareza de esta reacción está condicionada por una susceptibilidad genética que se ha asociado a personas que portan el gen HLA-DRB1*01<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>.Uno de los temas que más se debate en la actualidad es la posibilidad de que las vacunas aplicadas intranasalmente induzcan una parálisis del nervio facial conocida como parálisis de Bell, después del reporte de una significativa asociación entre la aplicación de NasalFlu (Berna Biotech), una vacuna suiza inactivada contra la influenza, que contiene virosomas y mutantes de la toxina termolábil de Escherichia coli (LTK63) como adyuvante, y 46 casos de parálisis de Bell<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>. Según este estudio, hubo un intervalo de 31 a 60 días desde la vacunación hasta el inicio del cuadro clínico, lo cual apunta a un mecanismo inmunológico inducido más que a una toxicidad directa de la vacuna. La expresión de gangliósidos GM1 en las neuronas sensoriales olfatorias podría ser una vía de entrada de enterotoxinas usadas como adyuvantes intranasales hacia el sistema nervioso central, produciendo una inflamación del nervio facial por un mecanismo aún poco conocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>.Finalmente, existen reportes del desarrollo de tumores tipo sarcomas en el sitio de inoculación de vacunas adyuvadas, pero hasta la fecha solo se han observado en animales de compañía, fundamentalmente perros y gatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>. Afortunadamente, hasta hoy no existen reportes de este tipo en humanos.Efectos tóxicos sistémicosSon una consecuencia de la liberación masiva de citocinas proinflamatorias, que llegan a sitios distantes a través de la sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>.Respuesta de fase agudaLa inmunoestimulación farmacológica conlleva una serie de reacciones conocidas colectivamente como «respuesta de fase aguda» (RFA). Esta reacción incluye fiebre, cefalea, artralgia, mialgia, escalofríos y malestar general que aparece en las primeras horas después de la vacunación; el paciente se recupera en breve tiempo. La RFA se inicia cuando el TNF-α, la IL-1 y la IL-6, denominadas citocinas proinflamatorias, alcanzan niveles suficientes capaces de modificar las funciones fisiológicas distantes del sitio inductor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">58,59</a>.Síndrome de escape vascularEs una reacción adversa seria observada tras la administración de IL-2 y otras citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>. Se caracteriza por un incremento de la permeabilidad vascular con extravasación de fluidos y proteínas, edema intersticial, hipotensión arterial, congestión pulmonar, anasarca en casos severos y fallo cardiovascular. La patogénesis del daño endotelial es compleja y pobremente comprendida, e involucra la activación o el daño de las células endoteliales causados por la liberación de citocinas como IL-1, TNF-α, componentes del complemento y otros mediadores inflamatorios, la alteración en la interacción célula-célula y con el tejido conectivo. Este síndrome constituye una limitación para el uso de citocinas como adyuvantes vacunales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">60,61</a>.Inducción o agravamiento de enfermedades autoinmunesExisten evidencias experimentales de que un antígeno propio administrado con un adyuvante puede generar, en biomodelos animales sensibles, una enfermedad autoinmune. Incluso pequeños péptidos que tienen alguna similitud secuencial con estructuras propias, bajo determinadas condiciones experimentales, pueden inducir estos efectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>. También existen reportes de pacientes que han desarrollado enfermedades autoinmunes después de aplicar determinadas vacunas, sospechándose una relación causal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>. En línea con este debate, recientemente se ha reportado una nueva entidad, denominada «síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes» (ASIA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>, que aún necesita ser validada por la comunidad científica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>.La aparición de una reacción autoinmune posvacunal es un fenómeno complejo que depende de factores genéticos, inmunológicos —como el mimetismo molecular entre estructuras antigénicas y propias—, una potente inmunoestimulación y otros factores concurrentes menos definidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>.AlergiaAunque algunos adyuvantes, como los compuestos de aluminio, inducen perfiles Th2, hasta la fecha no hay evidencias de reacciones alérgicas de importancia clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>.Modificación del metabolismo hepáticoLa biotransformación de fármacos por las enzimas del sistema citocromo P 450 (CYP) se inhibe por la acción de una respuesta inflamatoria y por la administración del bacilo de Calmette Guerin (BCG) y otras vacunas. Renton et al. reportaron problemas con la eliminación hepática de teofilina después de la aplicación de una vacuna contra la influenza como una evidencia de este efecto. En otros trabajos, estos autores demostraron que la liberación de citocinas, como IL-1, IL-2, IL-6, TNF, TGF-β e IFN, está involucrada en importantes modulaciones de la expresión de muchas isoformas de CYP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">67,68</a>.También se ha reportado un rápido decrecimiento en el contenido total de P450 en el hígado de ratas tratadas con FCA y la disminución selectiva de isoformas específicas de CYP, demostrado por disminución de los niveles de ARNm (CYP2B, CYP2CI1, CYP3A1 y CYP2E1), contenido proteico (CYP2B, CYP2C11 y CYP2E1) o actividad catalítica (CYP2C6, CYP2C11 y CYP2E1). Estas modificaciones bioquímicas y metabólicas pueden tener consecuencias farmacocinéticas y farmacodinámicas cuando los fármacos que son aclarados en el hígado son administrados en conjunto con FCA y otros potentes inmunoestimuladores y vacunas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">69-71</a>.Inmunotoxicidad embrio-fetalEl balance de la respuesta Th1/Th2 influye en el embarazo, ya que la respuesta inmune materna tiene un perfil preferencial Th2 y una disminución del perfil Th1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>. Se ha reportado que la inyección de altas dosis de CpG ODN, un adyuvante inductor de respuestas Th1, en ratones C57BL/6 gestantes resultó en un marcado incremento de la resorción fetal y defectos craneofaciales, mientras que bajas dosis evidenciaron muy pocos efectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>, lo cual ha preocupado a las autoridades reguladoras. A pesar de esto, se necesitan nuevos estudios sobre la alteración del sistema inmune inducida por vacunas y adyuvantes en gestantes, asunto que requiere especial atención por el incremento del uso de vacunas en mujeres en edad fértil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>.Adyuvantes con registro sanitario para uso en vacunas humanas profilácticasCompuestos de aluminioLos 3 compuestos empleados son el hidróxido (Al(OH)3), el fosfato (Al4(OHPO4)3) y el sulfato fosfato (AlOHPO4SO4) de aluminio, que pueden formularse con el antígeno durante el proceso de formación del gel o por adsorción del antígeno con el gel preformado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>. El mecanismo de acción de los compuestos de aluminio dependen fundamentalmente del efecto de depósito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> y de un efecto citolítico en el sitio de inoculación, con liberación de moléculas endógenas como ácido úrico y ADN que estimulan el inflamasoma Nalp3 como una vía importante en su acción adyuvante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">31,32,75</a>.A pesar de considerarse poco tóxico, este adyuvante produce inflamación local que puede llevar a la formación de granulomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>. Otros efectos que se han atribuido al hidróxido de aluminio son la miofascitis macrofágica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">49-55</a> y otros trastornos autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">76</a>. En la actualidad, la polarización que induce hacia Th2 lo hace poco efectivo para muchas vacunas de nueva generación, lo cual ha estimulado la búsqueda de nuevos adyuvantes.MF59Es una nano-emulsión de aceite en agua que contiene un 4,3% del aceite biodegradable de escualeno, estabilizado por 2 surfactantes no iónicos: el Tween 80 y el Span 85 (sorbitan trioleate), con una fase continua de tampón citrato de baja fuerza iónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a>. Este adyuvante interactúa con las CPA en el sitio de inoculación y participa en el traslado de los antígenos hacia los linfonodos regionales, aumentando la eficiencia de la presentación antigénica y estimulando una respuesta inmune significativa mediada por anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. Los ensayos clínicos realizados han puesto en evidencia su escasa toxicidad en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a>. Este adyuvante pertenece a la firma Novartis y se utiliza en vacunas contra la influenza H5N1 y H5N3, con la que se ha logrado una mayor protección en personas de edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>.3-O-desacyl-4-monophosphoryl lipid ASe extrae del LPS de S. minnesota R595. Mantiene las propiedades inmunoestimulantes del LPS sin su toxicidad característica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. El 3-O-desacyl-4-monophosphoryl lipid A (MPL) es un agonista del TLR4 en las CPA y estimula la polarización hacia Th1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>. Actualmente se estudia en numerosos ensayos clínicos en humanos y se emplea en diversas vacunas formando parte de los sistemas adyuvantes AS01, AS02 AS04, pertenecientes a la firma GlaxoSmithKline, y en forma sintética en el adyuvante RC529 de Berna Biotech, con el fin de mejorar las vacunas existentes y ampliar las posibilidades de uso contra nuevas enfermedades, tanto con fines profilácticos como terapéuticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">79</a>.Adjuvant System 04 (AS04)Es un adyuvante acuoso que contiene una combinación de 2 adyuvantes (50μg de MPL y 500μg de sales de aluminio) para la inducción de respuestas protectoras tanto humorales como celulares, con la activación de la inmunidad innata a través de TLR4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">80,81</a> y un adecuado perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">82</a>. Actualmente se utiliza en la vacuna CervarixTM, contra el papilomavirus humano HPV-16/18<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">80,81</a>, y en la FENDrix, contra el virus de la hepatitis B (HBV) para pacientes hemodializados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">83</a>.Adjuvant System 03 (AS03)Es un nuevo adyuvante tipo emulsión aceite en agua que contiene 10,69mg de escualeno, 11,86mg de DL-α-tocoferol (vitamina E) y 4,86mg de polisorbato 80, también perteneciente a GlaxoSmithKline y empleado en la vacuna Pandemrix contra el virus de la influenza A/H1N1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a> y en la Prepandrix contra la influenza A/H5N1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>.VirosomasSon liposomas que contienen componentes proteicos o lipídicos que forman parte de la envoltura de los virus. Estos pueden ser partículas pseudovirales o VLP (del inglés viral-like particles) o virosomas reconstituidos o IRIV (del inglés immunopotentiating reconstituted influenza virosomes) formados por fosfolípidos, hemaglutinina del virus de la influenza y antígenos seleccionados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a>. Las partículas de IRIV tienen un tamaño promedio de 150nm y mantienen la capacidad de penetrar las membranas tal y como lo hace el virus de la influenza; sin embargo, carece de la capacidad replicativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430">86,87</a>. Los antígenos adsorbidos en la superficie de IRIV se internalizan y presentan por la vía endocítica dependiente del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase ii para la estimulación de linfocitos T CD4+, mientras que los antígenos localizados en el interior del IRIV pasan directamente al citosol y son presentados por la vía del CMH de clase i para la estimulación de linfocitos T CD8+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>. Actualmente se utilizan en la vacuna Epaxal™, contra el virus de la hepatitis A, y en la Inflexal™, contra la influenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.AFPL1®Es un derivado de las vesículas de membrana externa de Neisseria meningitidis serogrupo B, utilizado como el principal componente de la vacuna combinada VA-MENGOC-BC® contra los serogrupos B y C. Se ha aplicado en más de 60 millones de dosis, principalmente en niños de Cuba y otros países de Latinoamérica, con la inducción de una elevada respuesta inmune protectora basada en un patrón Th1, con un excelente balance entre respuestas celulares y de anticuerpos, así como un buen nivel de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,21,89,90</a>.Fosfato de calcio (Ca3(PO4)2)Se ha utilizado para la vacuna triple bacteriana difteria-pertusis-tétanos (DPT) de Sanofi Pasteur<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.RC529Es un análogo sintético de MPL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">91</a> empleado en la vacuna Supervax™<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.Existen otros adyuvantes en diferentes fases de ensayos clínicos, como Poliláctide coglicólide (PLG), Flagelina, adyuvantes de la familia Montanide, saponinas (QS21) y combinaciones de adyuvantes como AS01 (MPL+liposomas+QS21), AS02 (MPL+emulsión aceite/agua+QS21) e ISCOM (saponinas+colesterol+fosfolipidos), entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,92</a>.Del empirismo al diseño racional de adyuvantesDesde que Glenny y Freund desarrollaron los primeros adyuvantes —el hidróxido de aluminio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> y las emulsiones de Freund<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>, respectivamente—, hoy considerados de referencia para uso en vacunas humanas el primero y para la demostración de potencia y toxicidad el segundo, los adyuvantes se han obtenido de forma empírica en experimentos de ensayo y error, con muy poca base científica, por lo que no es una sorpresa que no se conozca a ciencia cierta cómo funcionan la mayoría de ellos. Las crecientes exigencias de las agencias reguladoras y los avances más recientes alcanzados en la inmunología básica y la toxicología han propiciado que en la actualidad exista una tendencia al diseño racional de los candidatos a adyuvantes, lo cual permitirá lograr productos cada vez más eficaces y seguros.Los últimos avances logrados en el conocimiento de los mecanismos de la inmunidad innata y su participación en la inducción de la inmunidad específica, particularmente la descripción de los PRR, sus ligandos y los eventos moleculares que conducen a la activación de señales intracelulares, constituyen hoy un pilar importante en el diseño de los adyuvantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a>.Como se refirió anteriormente, uno de los mecanismos que conducen a la toxicidad local es el efecto irritante directo del adyuvante, que causa lisis e inflamación local. Aunque este efecto puede ayudar a la inmunoestimulación mediante la liberación de señales de peligro de las células necróticas, el daño celular directo contribuye al desarrollo de considerables reacciones tóxicas locales. Así pues, evitar el uso de productos con efecto citolítico podría contribuir a reducir la toxicidad en el sitio de inoculación.Aunque se considera que el efecto de depósito es un mecanismo importante de inmunoestimulación por adyuvantes, este efecto está asociado a reacciones de hipersensibilidad retardada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. La importancia del efecto de depósito como mecanismo de inmunoestimulación del hidróxido de aluminio fue cuestionada por Holt en 1950, quien demostró que la escisión quirúrgica del sitio de inoculación horas después de la inoculación no afecta la inducción de una respuesta inmune efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">94</a>. De igual modo se ha reportado que la adsorción del antígeno al hidróxido de aluminio no es necesaria para incrementar la respuesta humoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">95</a>. Así pues, el efecto de depósito puede ser modulado para lograr reducir la toxicidad local, empleando adyuvantes biodegradables y con tamaños de partículas muy pequeños, como las nanopartículas, que faciliten la rápida movilización del antígeno hacia los linfonodos locales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">96,97</a>.Los adyuvantes agonistas TLR se exploran actualmente en varias vacunas experimentales. Ellos inducen la liberación de citocinas proinflamatorias que reclutan células dendríticas y contribuyen a su maduración, pero influyen en la toxicidad local, por lo que, con un adecuado diseño de estos adyuvantes, es posible obtener un apropiado balance inmunogenicidad-toxicidad en vacunas humanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">93,97,98</a>. Existen evidencias de que la estimulación mediante los TLR genera una respuesta dependiente de MyD88, el cual, a través de NF-kB, induce la liberación de citocinas proinflamatorias; a su vez, también se estimula la vía TRIFF, que favorece las señales coestimulatorias. Lograr la disección en la estimulación a través de TRIFF y controlar la vía mediada por MyD88 (agonistas parciales) permitiría reducir la toxicidad, favoreciendo la inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a>. Un adyuvante que al parecer ejerce este efecto es el MPL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>.Otra interesante propuesta para la reducción de la toxicidad de vacunas adyuvadas es la eliminación de epítopes que mimeticen con estructuras propias para evitar posibles reacciones de autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">99</a>. Aunque esta estrategia puede contribuir a mejorar la seguridad de una vacuna específica, Bogdanos y Rigopoulou, basándose en sus estudios con el virus de la hepatitis C, consideran que con esta estrategia no siempre se puede conseguir reducir el riesgo de autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">100</a>. La introducción de métodos bioinformáticos cada vez más sensibles y específicos puede ayudar en la identificación de mimetismo molecular, particularmente cuando se evalúan vacunas de péptidos para hacer comparaciones con secuencias propias con un riesgo potencial de inducción de autoinmunidad, teniendo en cuenta otros factores concurrentes, como la susceptibilidad genética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">101</a>. Aún se requieren nuevas investigaciones que permitan avanzar en este promisorio campo.ConclusionesA pesar de una experiencia de más de 70años en el uso de adyuvantes, aún no se ha logrado una estrategia para un diseño racional capaz de lograr productos que combinen una alta eficacia con una nula o insignificante toxicidad. Aunque los últimos avances en la inmunología —en especial los relacionados con la inmunidad innata, su activación y cómo funciona— han permitido algunos avances, este sigue siendo uno de los mayores retos en el campo de las investigaciones en vacunas.Aún existen problemas con la interpretación del papel de los adyuvantes en las formulaciones vacunales, y al ser la toxicidad el principal problema que ha limitado su uso clínico, paradójicamente las investigaciones toxicológicas son relativamente escasas en comparación con los estudios de eficacia, por lo que después de muchos años de costosas investigaciones, al final muchos productos evaluados no han podido aplicarse. Hoy existe una mayor conciencia de esta realidad, por lo que la aplicación de los nuevos conocimientos basados en los mecanismos de acción y toxicidad de los adyuvantes es imprescindible para obtener mejores resultados en el balance de eficacia y seguridad de las futuras vacunas humanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">102,103</a>. Este trabajo persigue estimular las investigaciones en este importante campo de la inmunología aplicada contemporánea.Conflicto de interesesLos autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses." 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El hidróxido de aluminio se ha utilizado como adyuvante en vacunas humanas desde 1926, y solo en los últimos 10años se han registrado algunos nuevos productos, a pesar de la enorme cantidad de candidatos propuestos, siendo la toxicidad el principal factor que ha limitado su introducción en la clínica. En este trabajo se actualizan los últimos avances en cuanto a mecanismos de acción y toxicidad de los adyuvantes vacunales y se revisan los adyuvantes que han obtenido licencias sanitarias y otros que están próximos a lograrlo." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "To achieve effective and safe vaccines for the prevention of not yet controlled or re-emergent infectious diseases, one of the more importance aspects is to have immunological adjuvants that allow inducing a protective immune response with an appropriate safety profile. 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Los linfocitos T, una vez activados, pueden polarizarse hacia un patrón que puede ser: Th1, Th2, Th9, TfH, Th17, Th22 o Treg (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), y en esto el tipo de adyuvante es determinante." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "BCG: bacilo de Calmette-Guerin; CpG: C fosfato G ADN; DC-SIGN: dendritic cells-specific ICAM-3 grabbing non-integrin; dsARN: ácido ribonucleico de doble cadena; GPI: glucosilfosfatidilinositol; IPAF: ice protease-activator factor; LPS: lipopolicarárido; MALP-2: macrophage activating lipopeptide-2; MDP: muramildipétido; MMR: receptor de manosa de macrófagos; MPLA: monofosforil lípido A; NLR: nucleotide binding domain type receptor (NOD); PLG: polilactide-coglucólido; PRR: pathogen recognition receptors; RIG: retinoic acid- inducible gene 1; RLR: receptores tipo RIG; ssARN: ácido ribonucleico de cadena simple; TLR: receptores tipo toll.Se conservaron la mayoría de las siglas en inglés por ser las que se reconocen internacionalmente. Los datos fueron ampliados y actualizados a partir de la referencia 36." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">PRR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Adyuvantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Otros ligandos microbianos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR1/TLR2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MDPPam3CysMALP2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Triacil-lipopéptidos (Neisseria y micobacterias) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MDPPeptidoglucano de BCG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Porinas, GPI-mucina, lipoproteínas, lipoarabinomanano, osfolipomananof, zymosan, α-glucano, glucoproteínas de envoltura de bacterias Gram+ y Gram−, Micobacteria, Neisseria, virus, protozoos y hongos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR2/TLR6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MDPPam2Cys \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diacil-lipopéptidos, ácido lipoteicoico. Micobacterias y bacterias Gram+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Poly I:C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ds ARN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LPS y análogos, MPLAE6020, Peptidoglucano de BCGAmynoalkyl-glucosaminide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Glucoproteínas de envoltura, glicoinositol, fosfolípidos, manano (bacterias Gram−, virus, protozoos, Candida) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Flagelina bacteriana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR7/TLR8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Resiquimod, imiquimod, 3M-019, R-848, 3M (compuesto 003) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ss ARN (virus de ARN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TLR9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CpG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NLR</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NOD1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Peptidoglucanos, ácido diaminopimético (bacterias Gram−) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NOD2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MDP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Peptidoglucanos, MDP (bacterias Gram− y Gram+) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NLRP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MDP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MDP,toxina letal de B. antrax. Bacterias Gram+ y Gram− y toxinas bacterianas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NLRP3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adyuvantes de alumínio, chitosan, Quil-A, PLG, MDP, sílica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ARN, ADN, MDP, toxinas bacterianas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IPAF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Flagelina bacteriana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Flagelina bacteriana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RLRs</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RIG-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ds ARN corto, 5TP-ARN (virus) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lectina tipo C</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dectina-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">β-glucano (hongos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">α-manosa (hongos) glucolípidos (Micobacterias) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mincle \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TDM (factor cuerda) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DC-SIGN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Glucomananos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N-acetilglucosamina, manano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MMR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Glucanos, dextranos, lentinas, glucomananos, galactomananos, Levans y xylanos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Manosa, fucosa (levadura) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab455449.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Ejemplos de adyuvantes y otros componentes microbianos que estimulan el sistema inmune por medio de su unión a PRR" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Th1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Th2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Th9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tfh \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Th17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Th22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Treg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citocinas inductoras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TGF-β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-6,IL-21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-6,TGF-βIL-21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-6TNF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-2TGF-β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citocinas reforzadoras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IFNγ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-10? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factores de transcripción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TbetStat1,Stat2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GATA3Stat6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IRF4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bcl6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RORγtStat3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RORγtAHR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FoxP3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citocinas efectoras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IFNγTNFβ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-4IL-5IL-13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-14IFNγIL-17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-17IL-22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IL-22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Il-10TGF-β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab455448.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diversificación fenotípica y funcional de linfocitos T auxiliadores" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. Seguro, que no produzca eventos adversos inmediatos o a largo plazo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2. Bien definido desde el punto de vista químico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3. Bien definido en su mecanismo de acción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4. Biodegradable tras su administración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5. Químicamente estable en su envase por largo tiempo (al menos 2 años) y con pocas probabilidades de variaciones entre lotes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6. Capaz de desarrollar respuestas inmunes efectivas (alto porcentaje de protección) utilizando bajas concentraciones de antígenos, con pocas dosis y por diferentes vías de administración, incluyendo las mucosas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7. Elevada eficacia contra cualquier antígeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8. De fácil preparación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9. De bajo costo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab455450.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características de un adyuvante «ideal»" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:103 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Unmet needs in modern vaccinology. Adjuvants to improve the immune response" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2010" "volumen" => "28S" "paginaInicial" => "C25" "paginaFinal" => "C36" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vaccine adjuvants: putting innate immunity to work" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.immuni.2010.10.002" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Immunity" "fecha" => "2010" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "492" "paginaFinal" => "503" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Oil-in-water emulsion adjuvant with influenza vaccine in young children" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1010331" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2011" "volumen" => "365" "paginaInicial" => "1406" "paginaFinal" => "1416" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "GLA-SE, a synthetic toll-like receptor 4 agonist, enhances T-cell responses to influenza vaccine in older adults" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/infdis/jir769" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "2012" "volumen" => "205" "paginaInicial" => "466" "paginaFinal" => "473" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Summary of an international symposium on potentiation of the immune response to vaccines" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Infect Dis" "fecha" => "1980" "volumen" => "141" "paginaInicial" => "103" "paginaFinal" => "105" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Human prophylactic vaccine adjuvants and their essential role in new vaccine formulations" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Braz J Med Biol Res" "fecha" => "2012" "volumen" => "45" "paginaInicial" => "681" "paginaFinal" => "692" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adjuvants and delivery systems in veterinary vaccinology: current state and future developments" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00705-010-0863-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Virol" "fecha" => "2011" "volumen" => "156" "paginaInicial" => "183" "paginaFinal" => "202" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The use of oil adjuvants in therapeutic vaccines" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.vaccine.2006.06.043" "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Vaccine" "fecha" => "2006" "volumen" => "24" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Overview of adjuvants. 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Revisión

Adyuvantes inmunológicos. Determinantes en el balance eficacia-toxicidad de las vacunas contemporáneas

Immunological adjuvants. Determinant factors in the efficacy-toxicity ratio of the contemporary vaccines

Alexander Batista-Duhartea,

Autor para correspondencia

alexander.batista@medired.scu.sld.cu

Autor para correspondencia.

, Miriam Lastreb, Oliver Pérezb

a Centro de Toxicología y Biomedicina, Universidad de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba, Santiago de Cuba, Cuba

b Departamento de Inmunología, Vicepresidencia de Investigaciones, Instituto Finlay, La Habana, Cuba

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debido a una reversi&#243;n de la virulencia&#44; fundamentalmente en personas inmunodeprimidas&#46; Esto propici&#243; que surgiera una nueva generaci&#243;n de vacunas basadas en ant&#237;genos purificados&#44; sint&#233;ticos o recombinantes&#44; los cuales son m&#225;s espec&#237;ficos pero menos inmunog&#233;nicos&#44; por lo que necesitan de componentes&#44; denominados &#171;adyuvantes&#187;&#44; que incrementan la potencia&#44; la calidad y la duraci&#243;n &#40;memoria&#41; de la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Los adyuvantes tambi&#233;n contribuyen a lograr una respuesta inmune efectiva en edades muy tempranas&#44; cuando el sistema inmune a&#250;n no est&#225; suficientemente maduro y es necesario vacunar contra enfermedades que afectan a ni&#241;os en esas edades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; as&#237; como tambi&#233;n pueden mejorar el efecto protector de las vacunas en personas inmunodeprimidas y en edades avanzadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este art&#237;culo se hace una revisi&#243;n de los avances m&#225;s importantes sobre los mecanismos de acci&#243;n y de toxicidad de los adyuvantes como componentes esenciales en las vacunas&#44; y se analizan las tendencias actuales en la investigaci&#243;n&#44; el desarrollo y el uso cl&#237;nico de estos productos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adyuvantes vacunales&#46; Concepto y breve rese&#241;a hist&#243;rica</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los adyuvantes &#40;del lat&#237;n <span class="elsevierStyleItalic">adjuvare</span>&#44; &#171;ayudar&#187;&#41; son sustancias de estructura qu&#237;mica muy variada que se utilizan para reforzar la respuesta inmune contra un ant&#237;geno administrado simult&#225;neamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Estos compuestos normalmente se utilizan con varios prop&#243;sitos&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>como componente esencial de vacunas humanas o veterinarias profil&#225;cticas o terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6-8</span></a>&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>para la producci&#243;n de anticuerpos poli y monoclonales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>como herramientas para estudiar la respuesta inflamatoria en biomodelos experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; o d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en ensayos toxicol&#243;gicos para evaluar respuestas de hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los adyuvantes vacunales se introdujeron en la segunda d&#233;cada del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span>&#44; cuando Ramon observ&#243; que los caballos que desarrollaban abscesos en el sitio de inyecci&#243;n con toxoide dift&#233;rico generaban mayores t&#237;tulos de anticuerpos espec&#237;ficos que aquellos que no los ten&#237;an<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En 1926&#44; Glenny et al&#46; demostraron la actividad adyuvante de los compuestos de aluminio mediante el uso de una vacuna de toxoide dift&#233;rico precipitado en al&#250;mina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En 1936&#44; Freund et al&#46; desarrollaron una emulsi&#243;n de agua en aceite mineral que conten&#237;a micobacterias muertas&#44; conocida hoy como &#171;adyuvante completo de Freund&#187; &#40;ACF&#41;&#44; considerado el adyuvante m&#225;s poderoso&#44; pero demasiado reactog&#233;nico para ser usado en vacunas humanas&#44; y tampoco en veterinarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En 1956&#44; Johnson et al&#46; demostraron la actividad adyuvante de la endotoxina lipopolisac&#225;rida &#40;LPS&#41; proveniente de <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella typhosa</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; mientras que&#44; en 1974&#44; Lederer et al&#46; identificaron el muramildip&#233;ptido &#40;MDP&#41; como un componente con actividad adyuvante de la micobacteria presente en el ACF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de estos trabajos pioneros comenzaron a proponerse nuevos candidatos a adyuvantes&#44; intentando reducir la toxicidad y manteniendo la capacidad inmunoestimulante&#44; para dar respuesta a las vacunas de nueva generaci&#243;n que comenzaban a surgir&#44; basadas en ant&#237;genos purificados&#44; sint&#233;ticos o recombinantes&#44; que son m&#225;s espec&#237;ficos pero menos inmunog&#233;nicos&#46; Sin embargo&#44; a pesar de los esfuerzos realizados hasta hoy&#44; muy pocos adyuvantes han obtenido una licencia sanitaria para el uso en vacunas humanas profil&#225;cticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Clasificaci&#243;n</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ha sido muy dif&#237;cil lograr una &#243;ptima clasificaci&#243;n de los adyuvantes&#44; debido a la gran diversidad de estos productos y a que en muchos casos a&#250;n no se conocen los mecanismos de acci&#243;n&#46; Una de las primeras clasificaciones de los adyuvantes&#44; hoy en desuso&#44; la propuso Edelman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; seg&#250;n la cual los adyuvantes pueden ser de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tipos&#58; inmunoestimulantes activos&#44; prote&#237;nas portadoras y adyuvantes tipo veh&#237;culo&#46; Otra clasificaci&#243;n basada en la naturaleza de los adyuvantes los divide en adyuvantes de tipo gel&#44; agentes tensoactivos&#44; productos bacterianos&#44; productos basados en aceites y emulsiones&#44; adyuvantes particulados&#44; prote&#237;nas de fusi&#243;n y lipop&#233;ptidos&#44; a los que se a&#241;aden los inmunomoduladores e inmunoestimulantes como las citocinas y otros compuestos naturales que activan el sistema inmune innato y que no est&#225;n incluidos en ninguno de los grupos anteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una clasificaci&#243;n basada en el mecanismo de acci&#243;n es la propuesta por Schijns&#44; quien los categoriza en&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>facilitadores de la se&#241;al 1 &#40;presentaci&#243;n de ant&#237;genos&#41;&#59; 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>facilitadores de la se&#241;al 2 &#40;coestimulaci&#243;n&#41;&#44; y 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>facilitadores de la se&#241;al 3 &#40;polarizaci&#243;n a Th1&#47;Th2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; M&#225;s recientemente&#44; O&#8217;Hagan y Valiante clasificaron los adyuvantes en&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inmunopotenciadores &#40;IP&#41; y b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sistemas de liberaci&#243;n &#40;SL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; A esta &#250;ltima clasificaci&#243;n P&#233;rez et al&#46; incorporan los inmunopolarizantes &#40;IPz&#41;&#44; para referirse a los adyuvantes que polarizan la respuesta inmune en una direcci&#243;n requerida para la protecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; la cual se corresponde con la se&#241;al 3 en la clasificaci&#243;n de Schijns&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos generales de acci&#243;n de los adyuvantes</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la clasificaci&#243;n funcional de Schijns&#44; los adyuvantes act&#250;an de diferentes maneras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#58;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estimulaci&#243;n de la se&#241;al 1</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se basa en el concepto de que la estimulaci&#243;n linfoc&#237;tica depende de la presentaci&#243;n antig&#233;nica en los ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; por medio de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos &#40;CPA&#41;&#44; fundamentalmente las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; Los adyuvantes que tienen un efecto de dep&#243;sito y que garantizan una lenta y prolongada liberaci&#243;n de ant&#237;genos y que adem&#225;s reclutan CPA en el sitio de inoculaci&#243;n&#44; como por ejemplo los geles de aluminio y las emulsiones oleosas&#44; se incluyen dentro de este grupo&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estimulaci&#243;n de la se&#241;al 2</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La se&#241;al 2 de activaci&#243;n requiere la liberaci&#243;n de citocinas en forma soluble o de mol&#233;culas coestimuladoras de membrana en las CPA para potenciar la estimulaci&#243;n de la respuesta inmune espec&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Para esto se requiere una activaci&#243;n previa de las CPA&#44; la cual puede efectuarse por 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#237;as no excluyentes&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se&#241;al 0&#44; que consiste en el reconocimiento de estructuras moleculares espec&#237;ficas presentes en los agentes pat&#243;genos&#44; denominados PAMP &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">pathogen-associated molecular pattern</span>&#41;&#44; los cuales se unen a receptores de reconocimiento de patrones moleculares denominados PRR &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">pathogen-recognition receptor</span>&#41;&#44; especialmente los TLR &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Toll like-receptors</span>&#41;&#44; ubicados en la membrana celular o en los endosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; o los NLR &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Nod-like receptors</span>&#41;&#44; ubicados en el citosol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Este modelo de reconocimiento fue descrito por Janeway y se conoce como &#171;modelo de lo propio y lo extra&#241;o&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; por medio del cual varios adyuvantes&#44; como los lipopolisac&#225;ridos &#40;LPS&#41; de bacterias gramnegativas y su derivado monofosforil l&#237;pido A &#40;MLPA&#41;&#44; oligodeonucle&#243;tidos que contienen secuencias no metiladas de ADN bacteriano &#40;CpG ODN&#41;&#44; entre otros&#44; estimulan las c&#233;lulas de la inmunidad innata&#46; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A trav&#233;s de mol&#233;culas end&#243;genas denominadas se&#241;ales de peligro&#44; que se liberan cuando hay necrosis celular&#46; Es el conocido &#171;modelo del peligro o del da&#241;o&#187; descrito por Matzinger<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; el cual plantea que para que haya estimulaci&#243;n inmune debe existir un da&#241;o celular&#46; Estas mol&#233;culas end&#243;genas&#44; que pueden ser prote&#237;nas de choque t&#233;rmico&#44; &#225;cido &#250;rico y &#225;cidos nucleicos&#44; entre otros&#44; tambi&#233;n interact&#250;an con los TLR o con los NLR&#44; promoviendo&#44; al igual que los PAMP&#44; la maduraci&#243;n de c&#233;lulas dendr&#237;ticas e induciendo la liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias y otros mediadores que favorecen la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Varios adyuvantes act&#250;an por este mecanismo&#44; como las saponinas&#44; algunas emulsiones y el hidr&#243;xido de aluminio&#44; los cuales producen cit&#243;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29-32</span></a>&#46; Existen otros PRR que pueden reconocer algunos adyuvantes y participar en su funci&#243;n inmunopotenciadora&#44; como las lectinas tipo C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a> y los receptores tipo RIG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra varios ejemplos de adyuvantes y otros componentes microbianos que estimulan el sistema inmune innato por medio de su uni&#243;n a PRR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estimulaci&#243;n de la se&#241;al 3</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas de la inmunidad innata activadas son capaces a su vez de activar a los linfocitos T auxiliadores inactivados &#40;Th0&#41;&#44; polarizando la respuesta inmune hacia un patr&#243;n Th1&#44; Th2&#44; Th9&#44; TfH&#44; Th17&#44; Th22 o Treg&#44; determinado por el perfil de citocinas que liberen y otros factores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Esta polarizaci&#243;n depende de factores como el tipo de ant&#237;geno&#44; la v&#237;a de inoculaci&#243;n y especialmente el adyuvante empleado&#44; aunque todav&#237;a no se conocen con exactitud los mecanismos que inducen hacia uno u otro patr&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; se conoce que ant&#237;genos derivados de helmintos&#44; las hifas de <span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span>&#44; la toxina col&#233;rica y otros&#44; al igual que la v&#237;a mucosal&#44; favorecen la polarizaci&#243;n de la respuesta inmune hacia un patr&#243;n Th2&#44; a menos que se empleen adyuvantes capaces de cambiar este patr&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;37</span></a>&#46; El hidr&#243;xido de aluminio y el MF59 son adyuvantes con efecto polarizador hacia Th2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#44; mientras que otros&#44; como el monofosforil l&#237;pido A &#40;MPL&#41;&#44; derivado del LPS de <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella minessota</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; y los proteoliposomas de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis B</span> polarizan hacia un patr&#243;n Th1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Razones para utilizar adyuvantes en vacunas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversas razones para incorporar adyuvantes en vacunas&#44; especialmente para uso en humanos&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>incrementar la respuesta inmune espec&#237;fica &#40;seroconversi&#243;n&#41; en diversas poblaciones y lograr una efectiva protecci&#243;n contra diversas enfermedades&#44; con especial inter&#233;s en poblaciones con reducida capacidad de inmunorrespuesta&#44; como ocurre en lactantes y ancianos&#44; as&#237; como en personas inmunodeprimidas&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>facilitar el uso de menores cantidades de ant&#237;geno en una vacuna y as&#237; alcanzar una mayor cobertura de personas vacunadas&#44; como ocurre durante pandemias como la influenza&#59; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tambi&#233;n en este tipo de pandemias es importante lograr una protecci&#243;n m&#225;s r&#225;pida de la poblaci&#243;n para reducir su propagaci&#243;n&#59; d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>reducir las dosis de vacunas&#44; mejorando su aceptaci&#243;n por las personas&#44; disminuyendo los requerimientos log&#237;sticos y mejorando el coste-beneficio&#44; con un impacto de particular importancia en pa&#237;ses subdesarrollados&#44; y e&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dirigir la respuesta inmune para lograr mecanismos m&#225;s efectivos contra determinadas enfermedades&#59; por ejemplo&#44; respuestas Th1 en vacunas terap&#233;uticas contra la alergia&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un adyuvante &#171;ideal&#187; deber&#237;a reunir un grupo de requisitos relacionados en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Hasta hoy ning&#250;n adyuvante cumple con todas esas caracter&#237;sticas&#44; y es poco probable que se obtenga uno as&#237;&#44; ya que existen factores que no dependen del adyuvante&#44; sino del ant&#237;geno y de la especie en la cual ser&#225; utilizado&#46; De todos los requisitos&#44; el que tiene mayor importancia en vacunas profil&#225;cticas es la toxicidad&#44; principal obst&#225;culo para el avance de los nuevos candidatos a adyuvantes hacia fases avanzadas de estudios cl&#237;nicos y su comercializaci&#243;n&#46; A continuaci&#243;n se revisan las manifestaciones de toxicidad por los adyuvantes&#44; reportadas tanto en fases experimentales como durante su uso cl&#237;nico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Toxicidad de los adyuvantes</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la protecci&#243;n contra un microorganismo pat&#243;geno&#44; la estimulaci&#243;n inducida por adyuvantes en el sistema inmune innato y&#47;o espec&#237;fico puede propiciar tambi&#233;n el desarrollo de reacciones t&#243;xicas&#44; debido a la liberaci&#243;n de mediadores biol&#243;gicamente activos como las citocinas proinflamatorias&#44; con efectos locales y sist&#233;micos que van m&#225;s all&#225; del efecto deseado&#46; Estas reacciones son inmunot&#243;xicas por naturaleza&#44; ya que tienen su origen en la estimulaci&#243;n del sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reacciones adversas locales</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamaci&#243;n local es la reacci&#243;n m&#225;s frecuente en el sitio de administraci&#243;n&#46; Puede ser transitoria y leve o m&#225;s duradera e intensa&#44; manifest&#225;ndose con dolor local y eritema hasta la formaci&#243;n de granulomas&#44; quistes&#44; abscesos&#44; &#250;lceras y necrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Los hidrocarburos de cadenas cortas presentes en algunas emulsiones&#44; como el ACF&#44; producen un efecto detergente que disuelve la bicapa lip&#237;dica de la membrana celular causando lisis celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Un efecto citol&#237;tico similar lo producen las saponinas derivadas de <span class="elsevierStyleItalic">Quijalla saponaria</span> y sus fracciones purificadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#44; as&#237; como el hidr&#243;xido de aluminio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;45</span></a>&#46; El efecto de dep&#243;sito favorece la migraci&#243;n de c&#233;lulas inmunocompetentes al sitio de inoculaci&#243;n y la liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias que incrementan el reclutamiento celular&#44; asociado a edema y otros signos de toxicidad local&#44; como manifestaci&#243;n de una respuesta de hipersensibilidad retardada&#44; la cual es favorecida por sustancias no biodegradables&#44; de alta viscosidad o con tama&#241;os de part&#237;culas mayores de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m que dificultan el proceso fagoc&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45-47</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reacci&#243;n de Arthus se caracteriza por la formaci&#243;n de complejos inmunes inflamatorios entre los ant&#237;genos vacunales o el adyuvante y anticuerpos preexistentes o componentes del complemento&#46; Esta es una de las razones por las cuales hay que tratar que los adyuvantes estimulen la respuesta inmune contra el ant&#237;geno pero no contra ellos mismos&#44; ya que como estos deben ser utilizados reiteradamente&#44; se corre el riesgo de causar una excesiva sensibilizaci&#243;n en las personas inmunizadas&#46; La reacci&#243;n de Arthus a veces puede ser confundida con una hipersensibilidad retardada&#44; ya que las manifestaciones cl&#237;nicas locales son parecidas&#44; pero a diferencia de este&#44; su duraci&#243;n es m&#225;s corta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La miofascitis macrof&#225;gica es una reacci&#243;n rara que fue reportada por primera vez en Francia en 1998<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; y en estudios posteriores se determin&#243; que era causada por vacunas adyuvadas con hidr&#243;xido de aluminio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; lo cual gener&#243; mucho debate e investigaciones para confirmar esta teor&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46; Esta reacci&#243;n se describe como un infiltrado de macr&#243;fagos que contienen acumulaciones citoplasm&#225;ticas de cristales de aluminio&#44; entre las fibras del m&#250;sculo deltoides&#44; y se asocia a otras manifestaciones sist&#233;micas&#44; como fatiga cr&#243;nica y dolores musculares&#44; en personas que han sido inmunizadas repetidamente con vacunas que contienen hidr&#243;xido de aluminio&#44; tales como antihepatitis A &#40;VHA&#41;&#44; antihepatitis B &#40;VHB&#41; y toxoide tet&#225;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Al parecer&#44; la rareza de esta reacci&#243;n est&#225; condicionada por una susceptibilidad gen&#233;tica que se ha asociado a personas que portan el gen HLA-DRB1&#42;01<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los temas que m&#225;s se debate en la actualidad es la posibilidad de que las vacunas aplicadas intranasalmente induzcan una par&#225;lisis del nervio facial conocida como par&#225;lisis de Bell&#44; despu&#233;s del reporte de una significativa asociaci&#243;n entre la aplicaci&#243;n de NasalFlu &#40;Berna Biotech&#41;&#44; una vacuna suiza inactivada contra la influenza&#44; que contiene virosomas y mutantes de la toxina termol&#225;bil de <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> &#40;LTK63&#41; como adyuvante&#44; y 46 casos de par&#225;lisis de Bell<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Seg&#250;n este estudio&#44; hubo un intervalo de 31 a 60 d&#237;as desde la vacunaci&#243;n hasta el inicio del cuadro cl&#237;nico&#44; lo cual apunta a un mecanismo inmunol&#243;gico inducido m&#225;s que a una toxicidad directa de la vacuna&#46; La expresi&#243;n de gangli&#243;sidos GM1 en las neuronas sensoriales olfatorias podr&#237;a ser una v&#237;a de entrada de enterotoxinas usadas como adyuvantes intranasales hacia el sistema nervioso central&#44; produciendo una inflamaci&#243;n del nervio facial por un mecanismo a&#250;n poco conocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; existen reportes del desarrollo de tumores tipo sarcomas en el sitio de inoculaci&#243;n de vacunas adyuvadas&#44; pero hasta la fecha solo se han observado en animales de compa&#241;&#237;a&#44; fundamentalmente perros y gatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Afortunadamente&#44; hasta hoy no existen reportes de este tipo en humanos&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos t&#243;xicos sist&#233;micos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son una consecuencia de la liberaci&#243;n masiva de citocinas proinflamatorias&#44; que llegan a sitios distantes a trav&#233;s de la sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta de fase aguda</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunoestimulaci&#243;n farmacol&#243;gica conlleva una serie de reacciones conocidas colectivamente como &#171;respuesta de fase aguda&#187; &#40;RFA&#41;&#46; Esta reacci&#243;n incluye fiebre&#44; cefalea&#44; artralgia&#44; mialgia&#44; escalofr&#237;os y malestar general que aparece en las primeras horas despu&#233;s de la vacunaci&#243;n&#59; el paciente se recupera en breve tiempo&#46; La RFA se inicia cuando el TNF-&#945;&#44; la IL-1 y la IL-6&#44; denominadas citocinas proinflamatorias&#44; alcanzan niveles suficientes capaces de modificar las funciones fisiol&#243;gicas distantes del sitio inductor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">S&#237;ndrome de escape vascular</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una reacci&#243;n adversa seria observada tras la administraci&#243;n de IL-2 y otras citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Se caracteriza por un incremento de la permeabilidad vascular con extravasaci&#243;n de fluidos y prote&#237;nas&#44; edema intersticial&#44; hipotensi&#243;n arterial&#44; congesti&#243;n pulmonar&#44; anasarca en casos severos y fallo cardiovascular&#46; La patog&#233;nesis del da&#241;o endotelial es compleja y pobremente comprendida&#44; e involucra la activaci&#243;n o el da&#241;o de las c&#233;lulas endoteliales causados por la liberaci&#243;n de citocinas como IL-1&#44; TNF-&#945;&#44; componentes del complemento y otros mediadores inflamatorios&#44; la alteraci&#243;n en la interacci&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula y con el tejido conectivo&#46; Este s&#237;ndrome constituye una limitaci&#243;n para el uso de citocinas como adyuvantes vacunales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inducci&#243;n o agravamiento de enfermedades autoinmunes</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen evidencias experimentales de que un ant&#237;geno propio administrado con un adyuvante puede generar&#44; en biomodelos animales sensibles&#44; una enfermedad autoinmune&#46; Incluso peque&#241;os p&#233;ptidos que tienen alguna similitud secuencial con estructuras propias&#44; bajo determinadas condiciones experimentales&#44; pueden inducir estos efectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Tambi&#233;n existen reportes de pacientes que han desarrollado enfermedades autoinmunes despu&#233;s de aplicar determinadas vacunas&#44; sospech&#225;ndose una relaci&#243;n causal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; En l&#237;nea con este debate&#44; recientemente se ha reportado una nueva entidad&#44; denominada &#171;s&#237;ndrome autoinmune&#47;inflamatorio inducido por adyuvantes&#187; &#40;ASIA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#44; que a&#250;n necesita ser validada por la comunidad cient&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de una reacci&#243;n autoinmune posvacunal es un fen&#243;meno complejo que depende de factores gen&#233;ticos&#44; inmunol&#243;gicos &#8212;como el mimetismo molecular entre estructuras antig&#233;nicas y propias&#8212;&#44; una potente inmunoestimulaci&#243;n y otros factores concurrentes menos definidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Alergia</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque algunos adyuvantes&#44; como los compuestos de aluminio&#44; inducen perfiles Th2&#44; hasta la fecha no hay evidencias de reacciones al&#233;rgicas de importancia cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Modificaci&#243;n del metabolismo hep&#225;tico</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biotransformaci&#243;n de f&#225;rmacos por las enzimas del sistema citocromo P 450 &#40;CYP&#41; se inhibe por la acci&#243;n de una respuesta inflamatoria y por la administraci&#243;n del bacilo de Calmette Guerin &#40;BCG&#41; y otras vacunas&#46; Renton et al&#46; reportaron problemas con la eliminaci&#243;n hep&#225;tica de teofilina despu&#233;s de la aplicaci&#243;n de una vacuna contra la influenza como una evidencia de este efecto&#46; En otros trabajos&#44; estos autores demostraron que la liberaci&#243;n de citocinas&#44; como IL-1&#44; IL-2&#44; IL-6&#44; TNF&#44; TGF-&#946; e IFN&#44; est&#225; involucrada en importantes modulaciones de la expresi&#243;n de muchas isoformas de CYP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha reportado un r&#225;pido decrecimiento en el contenido total de P450 en el h&#237;gado de ratas tratadas con FCA y la disminuci&#243;n selectiva de isoformas espec&#237;ficas de CYP&#44; demostrado por disminuci&#243;n de los niveles de ARNm &#40;CYP2B&#44; CYP2CI1&#44; CYP3A1 y CYP2E1&#41;&#44; contenido proteico &#40;CYP2B&#44; CYP2C11 y CYP2E1&#41; o actividad catal&#237;tica &#40;CYP2C6&#44; CYP2C11 y CYP2E1&#41;&#46; Estas modificaciones bioqu&#237;micas y metab&#243;licas pueden tener consecuencias farmacocin&#233;ticas y farmacodin&#225;micas cuando los f&#225;rmacos que son aclarados en el h&#237;gado son administrados en conjunto con FCA y otros potentes inmunoestimuladores y vacunas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69-71</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inmunotoxicidad embrio-fetal</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El balance de la respuesta Th1&#47;Th2 influye en el embarazo&#44; ya que la respuesta inmune materna tiene un perfil preferencial Th2 y una disminuci&#243;n del perfil Th1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Se ha reportado que la inyecci&#243;n de altas dosis de CpG ODN&#44; un adyuvante inductor de respuestas Th1&#44; en ratones C57BL&#47;6 gestantes result&#243; en un marcado incremento de la resorci&#243;n fetal y defectos craneofaciales&#44; mientras que bajas dosis evidenciaron muy pocos efectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; lo cual ha preocupado a las autoridades reguladoras&#46; A pesar de esto&#44; se necesitan nuevos estudios sobre la alteraci&#243;n del sistema inmune inducida por vacunas y adyuvantes en gestantes&#44; asunto que requiere especial atenci&#243;n por el incremento del uso de vacunas en mujeres en edad f&#233;rtil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adyuvantes con registro sanitario para uso en vacunas humanas profil&#225;cticas</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Compuestos de aluminio</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 3 compuestos empleados son el hidr&#243;xido &#40;Al&#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;&#44; el fosfato &#40;Al<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#40;OHPO<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41;<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41; y el sulfato fosfato &#40;AlOHPO<span class="elsevierStyleInf">4</span>SO<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41; de aluminio&#44; que pueden formularse con el ant&#237;geno durante el proceso de formaci&#243;n del gel o por adsorci&#243;n del ant&#237;geno con el gel preformado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El mecanismo de acci&#243;n de los compuestos de aluminio dependen fundamentalmente del efecto de dep&#243;sito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> y de un efecto citol&#237;tico en el sitio de inoculaci&#243;n&#44; con liberaci&#243;n de mol&#233;culas end&#243;genas como &#225;cido &#250;rico y ADN que estimulan el inflamasoma Nalp3 como una v&#237;a importante en su acci&#243;n adyuvante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32&#44;75</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de considerarse poco t&#243;xico&#44; este adyuvante produce inflamaci&#243;n local que puede llevar a la formaci&#243;n de granulomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Otros efectos que se han atribuido al hidr&#243;xido de aluminio son la miofascitis macrof&#225;gica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49-55</span></a> y otros trastornos autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; En la actualidad&#44; la polarizaci&#243;n que induce hacia Th2 lo hace poco efectivo para muchas vacunas de nueva generaci&#243;n&#44; lo cual ha estimulado la b&#250;squeda de nuevos adyuvantes&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">MF59</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una nano-emulsi&#243;n de aceite en agua que contiene un 4&#44;3&#37; del aceite biodegradable de escualeno&#44; estabilizado por 2 surfactantes no i&#243;nicos&#58; el Tween 80 y el Span 85 &#40;sorbitan trioleate&#41;&#44; con una fase continua de tamp&#243;n citrato de baja fuerza i&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Este adyuvante interact&#250;a con las CPA en el sitio de inoculaci&#243;n y participa en el traslado de los ant&#237;genos hacia los linfonodos regionales&#44; aumentando la eficiencia de la presentaci&#243;n antig&#233;nica y estimulando una respuesta inmune significativa mediada por anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Los ensayos cl&#237;nicos realizados han puesto en evidencia su escasa toxicidad en humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Este adyuvante pertenece a la firma Novartis y se utiliza en vacunas contra la influenza H5N1 y H5N3&#44; con la que se ha logrado una mayor protecci&#243;n en personas de edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">3-O-desacyl-4-monophosphoryl lipid A</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se extrae del LPS de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; minnesota</span> R595&#46; Mantiene las propiedades inmunoestimulantes del LPS sin su toxicidad caracter&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; El 3-O-desacyl-4-monophosphoryl lipid A &#40;MPL&#41; es un agonista del TLR4 en las CPA y estimula la polarizaci&#243;n hacia Th1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Actualmente se estudia en numerosos ensayos cl&#237;nicos en humanos y se emplea en diversas vacunas formando parte de los sistemas adyuvantes AS01&#44; AS02 AS04&#44; pertenecientes a la firma GlaxoSmithKline&#44; y en forma sint&#233;tica en el adyuvante RC529 de Berna Biotech&#44; con el fin de mejorar las vacunas existentes y ampliar las posibilidades de uso contra nuevas enfermedades&#44; tanto con fines profil&#225;cticos como terap&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adjuvant System 04 &#40;AS04&#41;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un adyuvante acuoso que contiene una combinaci&#243;n de 2 adyuvantes &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de MPL y 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de sales de aluminio&#41; para la inducci&#243;n de respuestas protectoras tanto humorales como celulares&#44; con la activaci&#243;n de la inmunidad innata a trav&#233;s de TLR4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span></a> y un adecuado perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Actualmente se utiliza en la vacuna Cervarix<span class="elsevierStyleSup">TM</span>&#44; contra el papilomavirus humano HPV-16&#47;18<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span></a>&#44; y en la FENDrix&#44; contra el virus de la hepatitis B &#40;HBV&#41; para pacientes hemodializados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adjuvant System 03 &#40;AS03&#41;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un nuevo adyuvante tipo emulsi&#243;n aceite en agua que contiene 10&#44;69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de escualeno&#44; 11&#44;86<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de DL-&#945;-tocoferol &#40;vitamina E&#41; y 4&#44;86<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de polisorbato 80&#44; tambi&#233;n perteneciente a GlaxoSmithKline y empleado en la vacuna Pandemrix contra el virus de la influenza A&#47;H1N1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> y en la Prepandrix contra la influenza A&#47;H5N1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Virosomas</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son liposomas que contienen componentes proteicos o lip&#237;dicos que forman parte de la envoltura de los virus&#46; Estos pueden ser part&#237;culas pseudovirales o VLP &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">viral-like particles</span>&#41; o virosomas reconstituidos o IRIV &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">immunopotentiating reconstituted influenza virosomes</span>&#41; formados por fosfol&#237;pidos&#44; hemaglutinina del virus de la influenza y ant&#237;genos seleccionados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Las part&#237;culas de IRIV tienen un tama&#241;o promedio de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm y mantienen la capacidad de penetrar las membranas tal y como lo hace el virus de la influenza&#59; sin embargo&#44; carece de la capacidad replicativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a>&#46; Los ant&#237;genos adsorbidos en la superficie de IRIV se internalizan y presentan por la v&#237;a endoc&#237;tica dependiente del complejo mayor de histocompatibilidad &#40;CMH&#41; de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> para la estimulaci&#243;n de linfocitos T CD<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; mientras que los ant&#237;genos localizados en el interior del IRIV pasan directamente al citosol y son presentados por la v&#237;a del CMH de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> para la estimulaci&#243;n de linfocitos T CD<span class="elsevierStyleInf">8</span><span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Actualmente se utilizan en la vacuna Epaxal&#8482;&#44; contra el virus de la hepatitis A&#44; y en la Inflexal&#8482;&#44; contra la influenza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">AFPL1<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span></span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un derivado de las ves&#237;culas de membrana externa de <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria meningitidis</span> serogrupo B&#44; utilizado como el principal componente de la vacuna combinada VA-MENGOC-BC<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> contra los serogrupos B y C&#46; Se ha aplicado en m&#225;s de 60 millones de dosis&#44; principalmente en ni&#241;os de Cuba y otros pa&#237;ses de Latinoam&#233;rica&#44; con la inducci&#243;n de una elevada respuesta inmune protectora basada en un patr&#243;n Th1&#44; con un excelente balance entre respuestas celulares y de anticuerpos&#44; as&#237; como un buen nivel de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;21&#44;89&#44;90</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fosfato de calcio &#40;Ca<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#40;PO<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha utilizado para la vacuna triple bacteriana difteria-pertusis-t&#233;tanos &#40;DPT&#41; de Sanofi Pasteur<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">RC529</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un an&#225;logo sint&#233;tico de MPL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> empleado en la vacuna Supervax&#8482;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otros adyuvantes en diferentes fases de ensayos cl&#237;nicos&#44; como Polil&#225;ctide coglic&#243;lide &#40;PLG&#41;&#44; Flagelina&#44; adyuvantes de la familia Montanide&#44; saponinas &#40;QS21&#41; y combinaciones de adyuvantes como AS01 &#40;MPL<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>liposomas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>QS21&#41;&#44; AS02 &#40;MPL<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>emulsi&#243;n aceite&#47;agua<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>QS21&#41; e ISCOM &#40;saponinas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>colesterol<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fosfolipidos&#41;&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;92</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Del empirismo al dise&#241;o racional de adyuvantes</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que Glenny y Freund desarrollaron los primeros adyuvantes &#8212;el hidr&#243;xido de aluminio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y las emulsiones de Freund<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; respectivamente&#8212;&#44; hoy considerados de referencia para uso en vacunas humanas el primero y para la demostraci&#243;n de potencia y toxicidad el segundo&#44; los adyuvantes se han obtenido de forma emp&#237;rica en experimentos de ensayo y error&#44; con muy poca base cient&#237;fica&#44; por lo que no es una sorpresa que no se conozca a ciencia cierta c&#243;mo funcionan la mayor&#237;a de ellos&#46; Las crecientes exigencias de las agencias reguladoras y los avances m&#225;s recientes alcanzados en la inmunolog&#237;a b&#225;sica y la toxicolog&#237;a han propiciado que en la actualidad exista una tendencia al dise&#241;o racional de los candidatos a adyuvantes&#44; lo cual permitir&#225; lograr productos cada vez m&#225;s eficaces y seguros&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los &#250;ltimos avances logrados en el conocimiento de los mecanismos de la inmunidad innata y su participaci&#243;n en la inducci&#243;n de la inmunidad espec&#237;fica&#44; particularmente la descripci&#243;n de los PRR&#44; sus ligandos y los eventos moleculares que conducen a la activaci&#243;n de se&#241;ales intracelulares&#44; constituyen hoy un pilar importante en el dise&#241;o de los adyuvantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se refiri&#243; anteriormente&#44; uno de los mecanismos que conducen a la toxicidad local es el efecto irritante directo del adyuvante&#44; que causa lisis e inflamaci&#243;n local&#46; Aunque este efecto puede ayudar a la inmunoestimulaci&#243;n mediante la liberaci&#243;n de se&#241;ales de peligro de las c&#233;lulas necr&#243;ticas&#44; el da&#241;o celular directo contribuye al desarrollo de considerables reacciones t&#243;xicas locales&#46; As&#237; pues&#44; evitar el uso de productos con efecto citol&#237;tico podr&#237;a contribuir a reducir la toxicidad en el sitio de inoculaci&#243;n&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se considera que el efecto de dep&#243;sito es un mecanismo importante de inmunoestimulaci&#243;n por adyuvantes&#44; este efecto est&#225; asociado a reacciones de hipersensibilidad retardada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La importancia del efecto de dep&#243;sito como mecanismo de inmunoestimulaci&#243;n del hidr&#243;xido de aluminio fue cuestionada por Holt en 1950&#44; quien demostr&#243; que la escisi&#243;n quir&#250;rgica del sitio de inoculaci&#243;n horas despu&#233;s de la inoculaci&#243;n no afecta la inducci&#243;n de una respuesta inmune efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#46; De igual modo se ha reportado que la adsorci&#243;n del ant&#237;geno al hidr&#243;xido de aluminio no es necesaria para incrementar la respuesta humoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; el efecto de dep&#243;sito puede ser modulado para lograr reducir la toxicidad local&#44; empleando adyuvantes biodegradables y con tama&#241;os de part&#237;culas muy peque&#241;os&#44; como las nanopart&#237;culas&#44; que faciliten la r&#225;pida movilizaci&#243;n del ant&#237;geno hacia los linfonodos locales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96&#44;97</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los adyuvantes agonistas TLR se exploran actualmente en varias vacunas experimentales&#46; Ellos inducen la liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias que reclutan c&#233;lulas dendr&#237;ticas y contribuyen a su maduraci&#243;n&#44; pero influyen en la toxicidad local&#44; por lo que&#44; con un adecuado dise&#241;o de estos adyuvantes&#44; es posible obtener un apropiado balance inmunogenicidad-toxicidad en vacunas humanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;97&#44;98</span></a>&#46; Existen evidencias de que la estimulaci&#243;n mediante los TLR genera una respuesta dependiente de MyD88&#44; el cual&#44; a trav&#233;s de NF-kB&#44; induce la liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias&#59; a su vez&#44; tambi&#233;n se estimula la v&#237;a TRIFF&#44; que favorece las se&#241;ales coestimulatorias&#46; Lograr la disecci&#243;n en la estimulaci&#243;n a trav&#233;s de TRIFF y controlar la v&#237;a mediada por MyD88 &#40;agonistas parciales&#41; permitir&#237;a reducir la toxicidad&#44; favoreciendo la inmunogenicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Un adyuvante que al parecer ejerce este efecto es el MPL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra interesante propuesta para la reducci&#243;n de la toxicidad de vacunas adyuvadas es la eliminaci&#243;n de ep&#237;topes que mimeticen con estructuras propias para evitar posibles reacciones de autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Aunque esta estrategia puede contribuir a mejorar la seguridad de una vacuna espec&#237;fica&#44; Bogdanos y Rigopoulou&#44; bas&#225;ndose en sus estudios con el virus de la hepatitis C&#44; consideran que con esta estrategia no siempre se puede conseguir reducir el riesgo de autoinmunidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; La introducci&#243;n de m&#233;todos bioinform&#225;ticos cada vez m&#225;s sensibles y espec&#237;ficos puede ayudar en la identificaci&#243;n de mimetismo molecular&#44; particularmente cuando se eval&#250;an vacunas de p&#233;ptidos para hacer comparaciones con secuencias propias con un riesgo potencial de inducci&#243;n de autoinmunidad&#44; teniendo en cuenta otros factores concurrentes&#44; como la susceptibilidad gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; A&#250;n se requieren nuevas investigaciones que permitan avanzar en este promisorio campo&#46;</p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de una experiencia de m&#225;s de 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os en el uso de adyuvantes&#44; a&#250;n no se ha logrado una estrategia para un dise&#241;o racional capaz de lograr productos que combinen una alta eficacia con una nula o insignificante toxicidad&#46; Aunque los &#250;ltimos avances en la inmunolog&#237;a &#8212;en especial los relacionados con la inmunidad innata&#44; su activaci&#243;n y c&#243;mo funciona&#8212; han permitido algunos avances&#44; este sigue siendo uno de los mayores retos en el campo de las investigaciones en vacunas&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#250;n existen problemas con la interpretaci&#243;n del papel de los adyuvantes en las formulaciones vacunales&#44; y al ser la toxicidad el principal problema que ha limitado su uso cl&#237;nico&#44; parad&#243;jicamente las investigaciones toxicol&#243;gicas son relativamente escasas en comparaci&#243;n con los estudios de eficacia&#44; por lo que despu&#233;s de muchos a&#241;os de costosas investigaciones&#44; al final muchos productos evaluados no han podido aplicarse&#46; Hoy existe una mayor conciencia de esta realidad&#44; por lo que la aplicaci&#243;n de los nuevos conocimientos basados en los mecanismos de acci&#243;n y toxicidad de los adyuvantes es imprescindible para obtener mejores resultados en el balance de eficacia y seguridad de las futuras vacunas humanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102&#44;103</span></a>&#46; Este trabajo persigue estimular las investigaciones en este importante campo de la inmunolog&#237;a aplicada contempor&#225;nea&#46;</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no existe ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Adyuvantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Otros ligandos microbianos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TLR</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR1&#47;TLR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MDPPam3CysMALP2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Triacil-lipop&#233;ptidos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Neisseria</span> y micobacterias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MDPPeptidoglucano de BCG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porinas&#44; GPI-mucina&#44; lipoprote&#237;nas&#44; lipoarabinomanano&#44; osfolipomananof&#44; zymosan&#44; &#945;-glucano&#44; glucoprote&#237;nas de envoltura de bacterias Gram&#43; y Gram&#8722;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Micobacteria</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria</span>&#44; virus&#44; protozoos y hongos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR2&#47;TLR6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MDPPam2Cys&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diacil-lipop&#233;ptidos&#44; &#225;cido lipoteicoico&#46; Micobacterias y bacterias Gram&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poly I&#58;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ds ARN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LPS y an&#225;logos&#44; MPLAE6020&#44; Peptidoglucano de BCGAmynoalkyl-glucosaminide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Glucoprote&#237;nas de envoltura&#44; glicoinositol&#44; fosfol&#237;pidos&#44; manano &#40;bacterias Gram&#8722;&#44; virus&#44; protozoos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Flagelina bacteriana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR7&#47;TLR8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resiquimod&#44; imiquimod&#44; 3M-019&#44; R-848&#44; 3M &#40;compuesto 003&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ss ARN &#40;virus de ARN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TLR9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CpG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NLR</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NOD1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Peptidoglucanos&#44; &#225;cido diaminopim&#233;tico &#40;bacterias Gram&#8722;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NOD2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MDP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Peptidoglucanos&#44; MDP &#40;bacterias Gram&#8722; y Gram&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NLRP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MDP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MDP&#44;toxina letal de <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; antrax</span>&#46; Bacterias Gram&#43; y Gram&#8722; y toxinas bacterianas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NLRP3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adyuvantes de alum&#237;nio&#44; chitosan&#44; Quil-A&#44; PLG&#44; MDP&#44; s&#237;lica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ARN&#44; ADN&#44; MDP&#44; toxinas bacterianas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IPAF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Flagelina bacteriana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Flagelina bacteriana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RLRs</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RIG-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ds ARN corto&#44; 5TP-ARN &#40;virus&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Lectina tipo C</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dectina-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#946;-glucano &#40;hongos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#945;-manosa &#40;hongos&#41; glucol&#237;pidos &#40;Micobacterias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mincle&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TDM &#40;factor cuerda&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DC-SIGN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Glucomananos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N-acetilglucosamina&#44; manano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MMR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Glucanos&#44; dextranos&#44; lentinas&#44; glucomananos&#44; galactomananos&#44; Levans y xylanos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Manosa&#44; fucosa &#40;levadura&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Th1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Th2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Th9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tfh&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Th17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Th22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Treg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citocinas inductoras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL-12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TGF-&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL-6&#44;IL-21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">IL-6&#44;TGF-&#946;IL-21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">IL-6TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">IL-2TGF-&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citocinas reforzadoras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IFN&#947;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-10&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL-23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factores de transcripci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TbetStat1&#44;Stat2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GATA3Stat6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IRF4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bcl6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ROR&#947;tStat3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ROR&#947;tAHR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">FoxP3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citocinas efectoras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IFN&#947;TNF&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL-4IL-5IL-13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL-9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL-14IFN&#947;IL-17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL-17IL-22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Il-10TGF-&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46; Seguro&#44; que no produzca eventos adversos inmediatos o a largo plazo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46; Bien definido desde el punto de vista qu&#237;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46; Bien definido en su mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46; Biodegradable tras su administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#46; Qu&#237;micamente estable en su envase por largo tiempo &#40;al menos 2 a&#241;os&#41; y con pocas probabilidades de variaciones entre lotes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#46; Capaz de desarrollar respuestas inmunes efectivas &#40;alto porcentaje de protecci&#243;n&#41; utilizando bajas concentraciones de ant&#237;genos&#44; con pocas dosis y por diferentes v&#237;as de administraci&#243;n&#44; incluyendo las mucosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#46; Elevada eficacia contra cualquier ant&#237;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#46; De f&#225;cil preparaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#46; De bajo costo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 0213005X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.eimc.2012.11.012

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	114	9	123
2024 Octubre	2703	78	2781
2024 Septiembre	1869	73	1942
2024 Agosto	1506	44	1550
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2024 Junio	1458	85	1543
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2024 Marzo	1845	58	1903
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2023 Noviembre	1890	77	1967
2023 Octubre	2370	93	2463
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2023 Julio	1049	33	1082
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2023 Marzo	1691	87	1778
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2022 Noviembre	1679	136	1815
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2022 Agosto	1056	80	1136
2022 Julio	678	76	754
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2022 Febrero	907	173	1080
2022 Enero	831	83	914
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2021 Noviembre	1487	117	1604
2021 Octubre	1392	109	1501
2021 Septiembre	1612	102	1714
2021 Agosto	1138	112	1250
2021 Julio	1187	164	1351
2021 Junio	1361	158	1519
2021 Mayo	1655	153	1808
2021 Abril	3211	319	3530
2021 Marzo	2079	195	2274
2021 Febrero	1551	210	1761
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2020 Octubre	1015	139	1154
2020 Septiembre	1032	133	1165
2020 Agosto	1020	143	1163
2020 Julio	781	70	851
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2020 Abril	1049	143	1192
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2018 Agosto	321	70	391
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2015 Noviembre	238	58	296
2015 Octubre	263	56	319
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2015 Julio	122	34	156
2015 Junio	113	24	137
2015 Mayo	174	40	214
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2015 Marzo	131	36	167
2015 Febrero	81	34	115
2015 Enero	46	9	55
2014 Diciembre	55	12	67
2014 Noviembre	35	17	52
2014 Octubre	45	10	55
2014 Septiembre	47	14	61
2014 Agosto	33	14	47
2014 Julio	38	12	50
2014 Junio	43	10	53
2014 Mayo	39	10	49
2014 Abril	42	16	58
2014 Marzo	101	26	127
2014 Febrero	117	84	201

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