Editorial
Infecciones por variantes de colonia pequeña de Staphylococcus aureus: implicaciones clínicas y microbiológicas
Infections due to small colony variants of Staphylococcus aureus: clinical and microbiological implications
Fernando Chaves
Servicio de Microbiología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
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Estas VCP han sido aisladas de una gran variedad de muestras clínicas, entre otras de exudados purulentos de infecciones de piel y tejidos blandos, particularmente abscesos, sangre, muestras óseas y articulares, y secreciones del tracto respiratorio. La ocurrencia de VCP en muchas especies bacterianas se interpreta como un mecanismo natural de supervivencia en determinadas circunstancias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Aun así, es importante reseñar que no se ha encontrado un mecanismo genético común que explique estos fenotipos especiales en especies diferentes.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Singularmente, las infecciones por VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> han sido las más frecuentemente descritas en la literatura científica y las más detalladamente estudiadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Las VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> se caracterizan por su lento crecimiento y por la morfología puntiforme de las colonias en agar sangre, con ausencia o disminución de la pigmentación y de la beta-hemólisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En algunos casos esta morfología puede coexistir con otra de apariencia normal, y también a veces las colonias pueden mostrar en placas de agar sangre un aspecto de «huevo frito». Además de estas características morfológicas, las VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> presentan frecuentemente una reducida actividad en algunas reacciones bioquímicas claves para la identificación de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span>, como son la actividad coagulasa y la utilización del manitol. Aunque diversas alteraciones en el metabolismo bacteriano pueden ser responsables del lento crecimiento y de las características de VCP, se han encontrado diferentes sustratos cuya suplementación en los medios de cultivo consigue la reversión a un crecimiento normal. Entre los más conocidos y estudiados están la hemina y la menadiona, y también la timidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Factores como la exposición continuada a los aminoglucósidos favorecen la selección de VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> dependientes de hemina y menadiona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En el modelo metabólico propuesto por Proctor et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> los autores describen mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">men</span>D y <span class="elsevierStyleItalic">hem</span>B que bloquean la biosíntesis de menaquiona, menadiona y hemina, componentes esenciales para la biosíntesis de citocromos, y que finalmente interfieren en el sistema de transporte de electrones. También se ha demostrado que la exposición continuada a trimetoprim-sulfametoxazol favorece la selección de VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> dependientes de timidina. Esta combinación interfiere en la síntesis del ácido tetrahidrofólico, que actúa como cofactor para la enzima timidilato sintasa, clave en la conversión de uracilo a timidina. Mutaciones puntuales, inserciones y deleciones localizadas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">thy</span>A son responsables del fenotipo VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> dependiente de timidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. Además, se ha observado que estas variantes morfológicas son hipermutables, lo que puede favorecer la adquisición de resistencia y la persistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Otros tipos de VCP que ocasionalmente han sido descritos son los VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> dependientes de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Estos tipos de VCP revierten a un fenotipo normal cuando se incuban en una atmósfera enriquecida con CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>. En general, este fenotipo es inestable y revierte a la normalidad después de sucesivos subcultivos. Aunque se sabe que el CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> es un estimulante no específico del crecimiento de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span>, se desconocen las bases genéticas de los VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> dependientes de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>. Aunque menos estudiados, existen otros mecanismos que conducen a la selección de VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El artículo publicado en este número de la revista <span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica</span> contribuye a resaltar las implicaciones microbiológicas en el aislamiento e identificación de los VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Los autores investigaron la presencia de VCP en las muestras clínicas recibidas durante un año. Se detectó una prevalencia global del 1%, y en pacientes de fibrosis quística, del 11%. El estudio microbiológico y molecular realizado en estos aislamientos clínicos fue minucioso, y se observó que en algunos medios de cultivo crecían estos VCP, pero en otros medios utilizados comúnmente en el laboratorio, como agar Mueller-Hinton y agar Mueller-Hinton con sangre, ni siquiera se obtenía crecimiento. Los autores también señalan el fracaso en la identificación con el sistema comercial utilizado y la dificultad en la interpretación de la sensibilidad o la resistencia a los antibióticos incluidos en dicho sistema. Existen estudios que han evaluado la utilización de diferentes medios de cultivo para el aislamiento e identificación de VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, y también de diferentes métodos para detectar la resistencia a meticilina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Los autores de estos estudios señalan como medios más idóneos para el aislamiento agar Columbia con sangre y el medio cromogénico agar sangre ID (SAID). En cuanto a la detección de resistencia a meticilina, estos autores señalan que tanto los métodos de difusión como de microdilución pueden dar resultados de falsa sensibilidad a meticilina. En esos casos la detección mediante PCR del gen <span class="elsevierStyleItalic">mec</span>A o la detección de la proteína PBP2a, utilizando un elevado inóculo bacteriano, son los métodos más fiables para detectar resistencia a meticilina. Otros autores también recomiendan la incubación de alguno de los medios de cultivo en una atmósfera de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>, lo que favorecerá el crecimiento y permitirá detectar VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> dependientes de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Desde el punto de vista microbiológico lo más importante es conocer la existencia de este tipo de variantes. Esto aumentará el índice de sospecha de la presencia de VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> y ayudará a solventar las dificultades en la identificación e interpretación de la sensibilidad a los antimicrobianos.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se han aislado VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> en muy diversas muestras clínicas correspondientes a una gran variedad de infecciones, hay una serie de situaciones clínicas donde se han descrito con mayor frecuencia. Entre estas situaciones clínicas se encuentran las infecciones respiratorias de los pacientes con fibrosis quística<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,11</span></a>, las infecciones osteoarticulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,12</span></a> y las infecciones relacionadas con dispositivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,13–15</span></a>. Un factor común de estas infecciones es la relación entre la presencia de VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> y la persistencia y recurrencia de las infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11–16</span></a>. La emergencia de infecciones por VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> en pacientes con fibrosis quística está muy relacionada con el tratamiento prolongado con trimetoprim-sulfametoxazol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2,17</span></a>. Estudios realizados en Europa indican que la prevalencia de colonizaciones/infecciones por VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> en pacientes con fibrosis quística oscila entre el 8 y el 33%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,18</span></a>. Un estudio reciente realizado en pacientes con fibrosis quística en Estados Unidos detectaba una prevalencia de VCP del 24%, y una de las conclusiones de más impacto era la asociación de la presencia de estas VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> con una peor evolución en la función pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Esta asociación persistía después de controlar variables como la colonización por <span class="elsevierStyleItalic">P.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aeruginosa</span> o por <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> resistente a meticilina. En cuanto a la osteomielitis, varios investigadores han demostrado la relación entre la exposición a gentamicina u otros aminoglucósidos, mediante el uso de sistemas de liberación controlada del antibiótico en la zona infectada, y la emergencia de VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,12</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen múltiples factores en las infecciones por VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> que eventualmente pueden condicionar la respuesta al tratamiento antimicrobiano. En primer lugar es importante tener en cuenta que <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> no es únicamente un patógeno extracelular, sino también intracelular, pudiendo entrar y persistir en células fagocíticas no profesionales como células endoteliales y epiteliales, fibroblastos, y osteoblastos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Un estudio reciente demostraba que las VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> invadían de forma muy eficiente las células endoteliales, lo que se atribuyó a la elevada expresión de la adhesina FnBPA (proteína de unión a fibronectina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A), y que una vez que estas VCP se localizaban intracelularmente, evitaban la activación del sistema de inmunidad innata del huésped y no destruían las células durante su persistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Así, estas VCP son capaces de persistir dentro de las células eucariotas, lo que las protege del sistema defensivo del huésped y de los antibióticos. Además, algunas de las características de las VCP, como son una actividad metabólica reducida y un lento crecimiento, pueden reducir la efectividad de algunos antimicrobianos, como por ejemplo las de los que actúan sobre la pared bacteriana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. También, las dificultades de crecimiento y los requerimientos nutricionales de estas VCP no permiten muchas veces interpretar adecuadamente los resultados de sensibilidad a los antimicrobianos de acuerdo con los criterios establecidos por las agencias internacionales. En este sentido, no existen recomendaciones específicas para este tipo de VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span>. Por otra parte, la interrupción del transporte de electrones que se produce en los VCP reduce la entrada de antibióticos como gentamicina y otros aminoglucósidos. Por ello, se recomienda no utilizar estos antibióticos en el tratamiento de las infecciones por VCP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a>. Además, se conoce que la exposición continuada a gentamicina y antifolatos, y probablemente a otros antibióticos, contribuye a seleccionar VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span>. Todos estos factores limitan las opciones de tratamiento, al menos para las infecciones persistentes por VCP. No existen estudios clínicos prospectivos que demuestren cuál es la terapia óptima para estas infecciones, y además las revisiones realizadas recientemente sobre la actividad de los agentes antimicrobianos contra los VCP no muestran recomendaciones precisas sobre cuál es el mejor régimen de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Basado en el conocimiento de que las VCP pueden persistir intracelularmente, una recomendación clara es la utilización de antibióticos con actividad antiestafilocócica intracelular como es la rifampicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La utilización de este antibiótico en monoterapia genera rápidamente resistencias, por lo que se recomienda su asociación con otro antibiótico, por ejemplo con un betalactámico para el tratamiento de VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> sensible a meticilina o con vancomicina para los resistentes a meticilina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. También se recomienda la combinación de rifampicina con una fluoroquinolona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, aunque esta pauta podría ser inadecuada al menos para el tratamiento de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span> resistente a meticilina, que con frecuencia presenta resistencia a fluoroquinolonas. De cara al tratamiento, es necesario considerar si existen mecanismos o condiciones que generan estas subpoblaciones de VCP, si coexisten diferentes tipos de subpoblaciones bacterianas en el foco de infección, cuál es la mejor combinación de antibióticos, y determinar nuevas estrategias de tratamiento que eventualmente puedan evitar no solo el desarrollo de resistencias sino también de subpoblaciones de VCP de <span class="elsevierStyleItalic">S.</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">aureus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Financiado por el Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III - FEDER, Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI RD12/0015/0009).</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xack73709" "titulo" => "Agradecimientos" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:21 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Small colony variants: A pathogenic form of bacteria that facilitates persistent and recurrent infections" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.A. 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| 2024 Septiembre | 208 | 8 | 216 |
| 2024 Agosto | 154 | 14 | 168 |
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| 2020 Febrero | 74 | 12 | 86 |
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| 2019 Diciembre | 83 | 20 | 103 |
| 2019 Noviembre | 75 | 35 | 110 |
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| 2018 Noviembre | 69 | 32 | 101 |
| 2018 Octubre | 105 | 25 | 130 |
| 2018 Septiembre | 48 | 7 | 55 |
| 2018 Agosto | 38 | 10 | 48 |
| 2018 Julio | 30 | 9 | 39 |
| 2018 Junio | 48 | 16 | 64 |
| 2018 Mayo | 23 | 11 | 34 |
| 2018 Abril | 31 | 6 | 37 |
| 2018 Marzo | 28 | 6 | 34 |
| 2018 Febrero | 22 | 3 | 25 |
| 2018 Enero | 17 | 2 | 19 |
| 2017 Diciembre | 27 | 1 | 28 |
| 2017 Noviembre | 30 | 8 | 38 |
| 2017 Octubre | 32 | 8 | 40 |
| 2017 Septiembre | 34 | 3 | 37 |
| 2017 Agosto | 42 | 4 | 46 |
| 2017 Julio | 39 | 10 | 49 |
| 2017 Junio | 26 | 8 | 34 |
| 2017 Mayo | 47 | 12 | 59 |
| 2017 Abril | 12 | 8 | 20 |
| 2017 Marzo | 40 | 4 | 44 |
| 2017 Febrero | 44 | 9 | 53 |
| 2017 Enero | 31 | 3 | 34 |
| 2016 Diciembre | 35 | 9 | 44 |
| 2016 Noviembre | 73 | 8 | 81 |
| 2016 Octubre | 71 | 19 | 90 |
| 2016 Septiembre | 95 | 23 | 118 |
| 2016 Agosto | 78 | 15 | 93 |
| 2016 Julio | 28 | 7 | 35 |
| 2016 Junio | 40 | 19 | 59 |
| 2016 Mayo | 18 | 18 | 36 |
| 2016 Abril | 32 | 22 | 54 |
| 2016 Marzo | 64 | 23 | 87 |
| 2016 Febrero | 49 | 24 | 73 |
| 2016 Enero | 35 | 19 | 54 |
| 2015 Diciembre | 25 | 15 | 40 |
| 2015 Noviembre | 38 | 20 | 58 |
| 2015 Octubre | 47 | 18 | 65 |
| 2015 Septiembre | 44 | 17 | 61 |
| 2015 Agosto | 48 | 10 | 58 |
| 2015 Julio | 57 | 6 | 63 |
| 2015 Junio | 33 | 7 | 40 |
| 2015 Mayo | 38 | 7 | 45 |
| 2015 Abril | 25 | 12 | 37 |
| 2015 Marzo | 26 | 27 | 53 |
| 2015 Febrero | 24 | 7 | 31 |
| 2015 Enero | 36 | 8 | 44 |
| 2014 Diciembre | 32 | 13 | 45 |
| 2014 Noviembre | 22 | 6 | 28 |
| 2014 Octubre | 31 | 10 | 41 |
| 2014 Septiembre | 27 | 8 | 35 |
| 2014 Agosto | 31 | 11 | 42 |
| 2014 Julio | 22 | 10 | 32 |
| 2014 Junio | 28 | 7 | 35 |
| 2014 Mayo | 20 | 4 | 24 |
| 2014 Abril | 35 | 8 | 43 |
| 2014 Marzo | 110 | 42 | 152 |
| 2014 Febrero | 311 | 116 | 427 |
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