Métodos de determinación de sensibilidad a los antimicrobianos en micobacterias | Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

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Además, en los últimos años han aparecido y se están diseminando cepas resistentes a múltiples fármacos. Así se estima que 480.000 personas desarrollaron una TB multirresistente (MDR-TB; resistencia al menos a la isoniazida y a la rifampicina) a nivel mundial en 2014, de los que el 9% tendrían una resistencia extendida (XDR-TB) al menos a uno de los fármacos inyectables de segunda línea (capreomicina, kanamicina o amikacina) y una fluoroquinolona. Por todo ello, la detección rápida de la resistencia a los antituberculosos es fundamental para lograr un tratamiento adecuado y prevenir la aparición y diseminación de la MDR-TB. Por otro lado, las micobacterias no tuberculosas (MNT) o ambientales han ido tomando un mayor protagonismo, siendo muchas de ellas patógenas (micobacteriosis) y requiriendo un tratamiento específico que, en muchos casos, deberá ser orientado por las pruebas de sensibilidad in vitro a los antimicrobianos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2-4</a>.AntimicrobianosAunque el arsenal terapéutico para las infecciones micobacterianas es muy limitado, en la actualidad se dispone de algunos fármacos nuevos, si bien no todos tienen la misma actividad ni se utilizan para tratar el mismo tipo de infecciones o las diferentes especies (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">5</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Fármacos utilizados frente al complejo Mycobacterium tuberculosisLos fármacos denominados de primera línea incluyen a los administrados como primera elección y son la isoniazida (H), la rifampicina (R), el etambutol (E), la pirazinamida (Z) y, por razones históricas, también la estreptomicina (S)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">5-7</a>. Los 4 primeros son los recomendados por la OMS en una pauta de 6 meses (2HREZ+4HR). Ante casos de resistencia, alergia, intolerancia, toxicidad hepática o interacción frente a uno o más de estos fármacos, debe recurrirse a los de segunda línea, que incluyen las rifamicinas (rifabutina, rifapentina), las quinolonas (ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino), los aminoglucósidos (amikacina, tobramicina), la capreomicina, la cicloserina, el linezolid, los análogos de la isoniazida (etionamida, protionamida), la clofazimina, PAS o tioacetazona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">5-7</a>. En casos de MDR-TB o XDR-TB puede, además, recurrirse a fármacos de aparición reciente, como la bedaquilina y/o el delamanid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">8</a>.Fármacos utilizados frente a las micobacterias no tuberculosasEl tratamiento de las MNT, con la excepción de la lepra, está menos estandarizado que el de la TB, con amplias variaciones entre especies<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,9</a>. Para la mayoría de las especies de crecimiento lento la base del tratamiento son la claritromicina, el etambutol y la amikacina, complementadas con otros fármacos como quinolonas, rifamicinas, linezolid y probablemente, con menor grado de eficacia, cefalosporinas, carbapenems y tetraciclinas. Las infecciones por Mycobacterium kansasii y Mycobacterium xenopi se tratan de forma similar a la TB, salvo la pirazinamida, ya que no tiene actividad frente a las MNT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,9</a>. Las especies de crecimiento rápido son resistentes a los fármacos antituberculosos clásicos y tienen también a la claritromicina como base del tratamiento, con excepción de Mycobacterium fortuitum, que es resistente, así como el 80-85% de los aislamientos de Mycobacterium abscessus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,9</a>.Pruebas de sensibilidad a los fármacos en Mycobacterium tuberculosis complexLa historia de las pruebas de sensibilidad frente al complejo M.tuberculosis surge paralela al desarrollo del tratamiento farmacológico específico de la TB, que se inicia con el descubrimiento de la estreptomicina en 1944. Desde un primer momento ya se observó que la monoterapia lograba una mejoría clínica inicial seguida de una recaída de la enfermedad. Este fenómeno, conocido como fall and rise, se debía a la selección de bacterias resistentes. La OMS, en el año 2000, definió las resistencias en varias categorías desde un punto de vista epidemiológico: a)Resistencia en casos nuevos: cepas aisladas en pacientes que nunca han recibido tratamiento antituberculoso durante más de un mes. b)Resistencia en casos tratados: cepas aisladas en pacientes que previamente han recibido tratamiento antituberculoso durante más de un mes. c)Multirresistencia (MDR-TB): resistencia conjunta al menos a la isoniazida y a la rifampicina. d)Polirresistencia: resistencia a más de un fármaco sin que estén incluidos isoniazida y rifampicina a la vez. e)Resistencia combinada: suma de todas las resistencias en un área concreta. Indica la carga de cepas resistentes en una comunidad. En 2006 se añadió la categoría Resistencia extendida (XDR-TB), que se ha comentado en la introducción.La confirmación definitiva de la resistencia del complejo M.tuberculosis a los fármacos debe realizarse siempre con métodos microbiológicos. En los estudios de los años sesenta de Canetti, Rist y Grosset<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">10</a> se estableció la frecuencia de mutaciones espontáneas asociadas a cada fármaco. En el caso de la isoniazida, del etambutol y de la estreptomicina aparecía una mutante resistente entre 10−5 y 10−7 bacterias, a la rifampicina una entre 10−7 y 10−9 y a la pirazinamida una entre 10−2 y 10−4. La frecuencia teórica de mutantes resistentes para más de un fármaco sería la suma exponencial de las individuales de cada fármaco. Del mismo modo, también se estimaron las poblaciones bacterianas presentes en las lesiones. Así, los infiltrados de poca extensión tendrían poblaciones de 103-105 bacterias, y las cavidades llegarían a las 107-109 bacterias, lo que hace muy improbable que se generen de manera espontánea mutaciones simultáneas a más de un fármaco. En TB se habla de resistencia cuando el 1% o más de la población bacteriana es resistente a un determinado fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">10</a>.Las concentraciones críticas de los diferentes fármacos fueron establecidas por consenso internacional y representan las concentraciones más bajas que inhiben el crecimiento de las «cepas salvajes» (sensibles) del complejo M.tuberculosis que nunca han estado expuestas a los mismos, mientras que no inhiben a las cepas procedentes de pacientes que no responden al tratamiento, consideradas resistentes. Inicialmente fueron postuladas para el medio de Löwenstein-Jensen, y después se establecieron equivalencias para los medios de agar 7H10 y 7H11 de Middlebrook, así como para los sistemas automatizados de cultivo en medio líquido.Las pruebas de sensibilidad in vitro en M.tuberculosis complex deberían realizarse al primer aislamiento que se obtenga de un nuevo paciente, en casos de sospecha de fracaso terapéutico y ante recidivas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">7,11-13</a>. Además, cuando la TB afecte simultáneamente a más de un órgano, los estudios deberían individualizarse para cada localización, sin presuponer que el resultado vaya a ser siempre coincidente. Deberían incluirse todos los fármacos de primera línea (isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y estreptomicina), ya que proporcionan información sobre el esquema terapéutico actualmente recomendado para la mayoría de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">7,11-14</a>. Los fármacos de segunda línea tradicionales (amikacina, capreomicina, clofazimina, cicloserina, etionamida, kanamicina y PAS) y los nuevos, como las fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino), el linezolid y, en determinado casos, la rifabutina, deberían ser evaluados siempre que: a)una cepa sea resistente a la isoniazida, rifampicina, etambutol o pirazinamida; b)cuando mediante técnicas moleculares se detecten mutaciones en genes que codifican resistencia a la isoniazida y/o a la rifampicina, y c)cuando se disponga de información clínico-epidemiológica que así lo aconseje<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">13-15</a>.Métodos basados en medios de cultivo sólidosEl método de las concentraciones absolutas, descrito por Meissner, se basa en la comparación del número de colonias en presencia del fármaco con el número de colonias en el medio de cultivo sin el fármaco. Los resultados se ven afectados por el tamaño del inóculo y por la precisión en la definición de la concentración crítica de cada fármaco. El método de la relación de resistencias, descrito por Mitchison, compara la concentración inhibitoria mínima (CIM) de una determinada cepa con la de una cepa de referencia. Los resultados dependen de la adecuada estandarización de los fármacos y del inóculo, aunque no precisa definir las concentraciones críticas. El método de las proporciones múltiples descrito por Canetti, Rist y Grosset<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">10</a> en 1963 evidencia la proporción de bacilos resistentes que están presentes en un cultivo. La resistencia del microorganismo se considera clínicamente significativa cuando la población bacteriana resistente supera el 1%. Es el método más exacto y el que menos falsos resultados proporciona, por lo que es el más utilizado en todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">7,11,13,16</a>. El método de la epsilometría (E-test) se basa en un gradiente de difusión antimicrobiano que combina los principios de la difusión en disco y la dilución en agar en el estudio de la sensibilidad in vitro. Es una técnica cuantitativa para determinar la CIM de los antimicrobianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">17</a>.Métodos basados en medios de cultivo líquidosEn la actualidad existen 2 sistemas no radiométricos para las pruebas de sensibilidad: BACTECTM MGITTM 960 (Becton-Dickinson Diagnostics, Sparks, MD, EE.UU.) y VersaTREK® (Thermo Scientific, Westlake, OH, EE.UU.)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">7,11,13,18</a>. Ambos utilizan el medio 7H9 de Middlebrook suplementado, y el crecimiento se evidencia mediante la detección del consumo/producción de determinados gases. Las concentraciones críticas iniciales y secundarias que se analizan vienen predeterminadas por el fabricante para los fármacos de primera línea. Sin bien la detección de MDR-TB no suele comportar problema alguno, existen algunas discrepancias interlaboratorios con la estreptomicina, el etambutol y la pirazinamida. En el caso de la pirazinamida, al ser activa en medio ácido (pH 5,5), el pH del medio de cultivo debería adecuarse a estas condiciones, a pesar de que un 10% aproximadamente de los aislamientos de M.tuberculosis no crecen bien a ese pH. Por otro lado, también es posible analizar concentraciones críticas de otros fármacos de segunda línea si se dispone de sustancia valorada.Métodos de sensibilidad alternativosEn las técnicas basadas en micobacteriófagos, al añadir los fagos a un cultivo en presencia de antibiótico, estos infectarán únicamente las micobacterias viables, que serán las resistentes. Se han aplicado en las pruebas de sensibilidad a la isoniazida y rifampicina, pero presentan problemas de sensibilidad, especificidad y una alta tasa de contaminaciones. La citometría de flujo, mediante colorantes de ácidos nucleicos permeables a nivel celular, evidencia las micobacterias viables (los controles y las resistentes a los fármacos) con niveles más altos de señal fluorescente en comparación con las no viables (sensibles a los fármacos). Uno de los inconvenientes es el elevado coste de los equipos. La microdilución en caldo (Mycotb Sensititre® Thermo Scientific) permite determinar la CIM a múltiples fármacos. La mayor dificultad reside en la lectura e interpretación de los resultados, debido a que el crecimiento de estas bacterias no es homogéneo. La prueba de la nitrato reductasa se basa en la capacidad del complejo M.tuberculosis para reducir los nitratos a nitritos. Para ello se emplean tubos de Löwenstein-Jensen que incorporan KNO3 con y sin fármacos. La observación microscópica de la sensibilidad a los fármacos (microscopic-observation drug-susceptibility, MODS) se basa en la detección precoz de las típicas cuerdas (cord factor) que exhibe el complejo M.tuberculosis, con la ayuda de un microscopio de luz invertida. La prueba de microtitulación con resazurina (resazurin microtiter assay, REMA) es un método indirecto basado en la detección de cambios de color en el medio de cultivo debidos a la oxidación (azul) y reducción (rosa) de la resazurina.La OMS considera que la nitrato reductasa, MODS y REMA son técnicas sencillas y baratas que pueden emplearse para el cribado rápido de las resistencias a la isoniazida y la rifampicina en países con bajos recursos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">11,13,19</a>. Los datos de sensibilidad y especificidad superan el 95%.Pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos en las micobacterias no tuberculosasAunque se han descrito más de 160 especies de MNT, solo se recomienda la realización de pruebas de sensibilidad en los aislados clínicamente significativos para los cuales se haya demostrado una correlación entre los resultados in vitro con los resultados in vivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,13</a>. Así, el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) establece recomendaciones tan solo para el grupo Mycobacterium avium complex, M.kansasii, Mycobacterium marinum y micobacterias no pigmentadas de crecimiento rápido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">7</a>.Pruebas de sensibilidad en micobacterias no tuberculosas de crecimiento lentoEn general, el CLSI recomienda como metodología de elección la microdilución en caldo con el medio de cultivo Mueller-Hinton ajustado con cationes (MHCA) y suplementado con OADC o ADC. Sin embargo, en algunos casos existen alternativas a esta metodología.Recomendaciones para Mycobacterium avium complexEl tratamiento de M.avium complex (MAC) se basa en el uso de la claritromicina como fármaco esencial o principal, y de etambutol y rifampicina (o rifabutina) como acompañantes, si bien hay datos de que otros antibióticos (amikacina, linezolid y moxifloxacino) podrían tener utilidad en algunos casos. Dado que únicamente se ha demostrado una correlación clínica con las pruebas in vitro para los macrólidos, el CLSI recomienda que solo se estudien estos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">7</a>. No obstante, cuando se presenta resistencia a la claritromicina es razonable analizar otros fármacos (moxifloxacino, linezolid y aminoglucósidos). La actividad de la claritromicina es muy sensible al medio de cultivo y a su pH, de forma que las CIM generalmente utilizadas como puntos de corte corresponden a un medio MHCA a pH ligeramente básico de 7,3-7,4. Otro método que puede usarse es la macrodilución utilizando los sistemas BACTEC™ MGIT™ 960 y VersaTREK®<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,13</a>. Actualmente existe una técnica comercial de microdilución en placas de microtitulación (Slomyco, Sensititre®, Thermo Scientific), que permite realizar la sensibilidad in vitro de una forma sencilla y reproducible con una incubación estándar de 7 días. Aunque incluye 13 antimicrobianos con múltiples concentraciones, es importante mantener los criterios de interpretación expuestos previamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Recomendaciones para Mycobacterium kansasiiEn los tratamientos habituales de las infecciones por esta micobacteria se incluye la rifampicina (o la rifabutina), la isoniazida y un tercer fármaco (etambutol o estreptomicina) durante 18 meses (al menos 12 meses de cultivos negativos). En los casos de posible resistencia se deberá realizar la sensibilidad in vitro a estos y otros antimicrobianos potencialmente activos (claritromicina, moxifloxacino o levofloxacino, amikacina, linezolid y rifabutina)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,7,13</a>. Un aspecto a destacar es que M.kansasii presenta, de forma natural, una sensibilidad algo disminuida a la isoniazida en comparación con M.tuberculosis, aunque tiene actividad clínica.El método recomendado es la microdilución, aunque se han usado las proporciones en agar 7H10 de Middlebrook y los sistemas automáticos no radiométricos. Como se mencionó previamente en el MAC, en la actualidad existe una técnica comercial de microdilución que, aunque incluye múltiples antimicrobianos con diversas concentraciones, es importante seguir los criterios de interpretación vigentes (CLSI).Recomendaciones para Mycobacterium marinumEn la actualidad solo se recomienda la realización de estudios de sensibilidad a los antimicrobianos en esta especie, cuando exista un fracaso clínico y microbiológico, mediante el método de microdilución en caldo a 28-30°C durante 7 días<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,7,13</a>.Otras micobacterias no tuberculosas de crecimiento lentoDe forma genérica se recomienda llevar a cabo estudios de sensibilidad in vitro mediante microdilución en caldo, con los mismos fármacos y a las mismas concentraciones que en M.kansasii, para todas las especies que tengan un buen crecimiento (no deficientes) y en los que se detecte un fracaso terapéutico y cultivos positivos persistentes.Pruebas de sensibilidad en micobacterias no tuberculosas de crecimiento rápidoEl tratamiento de estos microorganismos se realiza habitualmente con fármacos frente a los cuales el resto de especies son resistentes o, al menos, poseen una sensibilidad menor. Por todo ello, el estudio de sensibilidad in vitro presenta ciertas características diferenciales con el resto de las micobacterias. La técnica recomendada es la microdilución en caldo con una incubación de 3-4 días a 30°C (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,3,7,13</a>. Otros métodos presentan problemas de interpretación y no deben emplearse. Hay que tener en cuenta la posible presencia de metilasas inducibles erm, por lo que para detectar este fenómeno se recomienda reincubar las placas hasta 14 días, valorando el aumento de la CIM a los macrólidos. En el momento actual existe una técnica comercial de microdilución diseñada específicamente para micobacterias de crecimiento rápido y actinomicetales aerobios (Rapmyco, Sensititre®, Thermo Scientific).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Mecanismos de resistencia en micobacteriasLa resistencia a los antibacterianos se debe fundamentalmente a mutaciones cromosómicas en genes que codifican su diana o las enzimas activadoras. Pueden ser espontáneas o inducidas por los fármacos tras exposición a la monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,3,20,21</a>.IsoniazidaLa resistencia se asocia sobre todo a mutaciones en 2 genes (68-90%): a)el gen katG, que es responsable de la activación del fármaco; la mutación más frecuente afecta al codón 315 y se relaciona con la resistencia de alto nivel (60-70% de resistencias), y b)el gen inhA, que interviene en la síntesis de la pared bacteriana. Las mutaciones (8-20%) causan resistencia de bajo nivel y cruzada con etionamida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">13,20,21</a>. Las MNT, salvo M.kansasii y M.xenopi, son resistentes por incapacidad de activación del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,3,13</a>.Rifampicina y otras rifamicinasLa resistencia a M.tuberculosis complex está relacionada con mutaciones en el gen rpoB (>95%), implicado en la síntesis de proteínas. Los codones 526 y 531 son los más afectados y confieren resistencia de alto nivel y cruzada con otras rifamicinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">13,20,21</a>. Las mutaciones en algunos codones mantendrían la sensibilidad a la rifabutina. Se han descrito mutaciones similares en MNT.Aminoglucósidos y capreomicinaLa resistencia se basa en mutaciones ribosomales implicadas en la síntesis de las proteínas. La resistencia a la estreptomicina se asocia a mutaciones (50-60%) en los genes rpsL y rrs (codones 530-912), mientras que la resistencia a la amikacina, a la kanamicina y a la capreomicina, a mutaciones en el gen rrs (codones 1400-1500)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">13,20,21</a>. Existe resistencia cruzada parcial entre ellos, existiendo aislamientos resistentes a la estreptomicina que pueden ser sensibles a los demás. El gen tlyA se ha vinculado con la resistencia a la capreomicina y el gen eis, con la kanamicina.EtambutolLa resistencia está relacionada con mutaciones en el gen embB, que interviene en la síntesis de la pared bacteriana. La mayoría (60-80%) se han descrito en los codones 306 y 406<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">13,20,21</a>. Algunas especies de MNT presentan resistencia natural<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,3</a>.PirazinamidaLa resistencia se asocia a mutaciones a lo largo del gen pncA (72-97%) que regula la activación del fármaco. Mycobacterium bovis y su variante BCG, así como las MNT, presentan resistencia natural.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,3,13,20,21</a>FluoroquinolonasEl mecanismo más frecuente son las mutaciones en los genes gyrA (85%) y gyrB (10%). Existe resistencia cruzada entre las fluoroquinolonas, pero no completa, según los codones afectados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,3,13,20,21</a>.Macrólidos y ketólidosLa resistencia está vinculada a mutaciones del gen 23S ribosomal y, sobre todo, a metilasas inducibles reguladas por el gen erm. Estas se observan en especies como M.fortuitum y M.abscessus subsp. abscessus y subsp. bolletii<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">2</a>.BetalactámicosLa resistencia se asocia a disminución de la permeabilidad y afinidad de las PBP y, mayormente, a betalactamasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,3</a>.Tetraciclinas y glicilglicinasLa resistencia a las tetraciclinas se debe a proteínas de protección del ribosoma o bombas de expulsión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">2,3</a>. Hasta el momento no se ha demostrado la resistencia a la tigeciclina.OxazolidinonasLa resistencia de las micobacterias al linezolid se asocia a mutaciones en el gen 23S rRNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">13,20</a>.CotrimoxazolEn micobacterias no está claro el mecanismo de resistencia.Bedaquilina y delamanidLa resistencia a la bedaquilina se ha asociado con una mutación en el gen mmpR, y la resistencia al delamanid, con mutaciones en los genes fbiA y fgd1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">22</a>.Detección molecular de las resistenciasEl método de referencia para determinar la resistencia a los fármacos antituberculosos es la prueba de sensibilidad fenotípica convencional, aunque los resultados se suelen demorar varias semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">7,11,13</a>. La detección molecular de la resistencia, basada en evidenciar mutaciones cromosómicas, ofrece resultados rápidos y útiles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">21,23</a>. Las técnicas comerciales son las más utilizadas debido a su mayor estandarización (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>). Las más implantadas son Xpert® MTB/RIF Assay (Cepheid, Sunnyvale, CA, EE.UU.) y GenoType® MTBDRplus (Hain Lifescience, Nehren, Alemania), ambas aprobadas por la OMS para el diagnóstico rápido de la MDR-TB. El Xpert® MTB/RIF permite el diagnóstico del complejo M.tuberculosis y la detección de las mutaciones de resistencia a la rifampicina en <2h, con una mínima manipulación, limitada a introducir la muestra en un cartucho donde se desarrolla íntegramente el proceso de amplificación y detección. El sistema utiliza 5 sondas fluorescentes que cubren la secuencia natural de la región de 81pb del gen rpoB donde ocurren más del 95% de las resistencias a la rifampicina. Para el diagnóstico de TB pulmonar y extrapulmonar la sensibilidad es del 95-98% en muestras con microscopia positiva y del 67-69% ante microscopia negativa, tomando como referencia el cultivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">24</a>. La especificidad es del 99%. En síntesis, Xpert MTB/RIF® aporta un 23% más de casos positivos que la microscopia. Sus inconvenientes más importantes son que solo detecta la resistencia a la rifampicina y su coste económico, aunque para países de bajos recursos es 6-7 veces inferior (menos de 10€)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">24</a>. El GenoType® MTBDRplus se basa en la amplificación e hibridación reversa sobre tiras de nitrocelulosa que contienen sondas inmovilizadas correspondientes a secuencias naturales y secuencias de las mutaciones más frecuentes de los genes rpoB (rifampicina) y katG e inhA (isoniazida). Actualmente puede usarse a partir de cultivos o sobre muestras clínicas, incluso con baciloscopia negativa. Diversos metaanálisis establecen una sensibilidad global del 98% para la resistencia a la rifampicina y del 84,3% para la isoniazida, con especificidad del 98-99,5%. Las muestras con microscopia negativa pueden tener un 5-12% de resultados inválidos por baja sensibilidad. Se han descrito resultados no interpretables por ausencia simultánea de bandas naturales y mutadas en el mismo locus, debidas a mutaciones no contenidas en el kit. Otra posibilidad son resultados discrepantes con genotipo sensible y fenotipo resistente, debido a mecanismos distintos a los detectados por el producto comercial. La opción genotipo resistente y fenotipo sensible estaría causada por la coexistencia de poblaciones mixtas o heterorresistentes o resistencias de bajo nivel, que se han descrito en el 4-13% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">25</a>. Al menos el 50% de los pacientes con MDR-TB son resistentes a otros fármacos. Así se han comercializado pruebas de detección de mutaciones de resistencia a fármacos de segunda línea. El producto más conocido es el GenoType® MTBDRsl (Hain Lifescience). Coexisten dos versiones: v1.0 y v2.0. La primera está dirigida a mutaciones de resistencia a la capreomicina y a los aminoglucósidos amikacina y kanamicina en el gen rrs (codones 1401 y 1484), así como a las fluoroquinolonas en el gen gyrA (codones 90,91 y 94), y al etambutol en el gen embB (codón 306). Un análisis reciente observó una buena sensibilidad para las fluoroquinolonas (83-85%), pero menor para los aminoglucósidos (77%), imputable a la kanamicina (69,9%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">26</a>. La versión v2.0 persigue mejorar el rendimiento incluyendo el gen gyrB para las fluoroquinolonas y el gen eis para la kanamicina, suprimiendo el etambutol del kit. Se ha evaluado recientemente con una sensibilidad del 96% para la kanamicina. No obstante, se ha observado también una disminución de la especificidad para los inyectables (91%), por la detección de mutaciones de significado aún incierto en el gen eis en algunas cepas sensibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">27</a>. Aparte de los anteriores, también tienen cierta difusión los productos INNO-Lipa® RifTB (INNO Genetics, Gent, Belgium/Fujirebio, Tokio, Japón), Anyplex II™ MTB/MDR/XDR (Seegene, Seúl, Corea) y el TB Resistance® Assay (AID; Autoimmun Diagnostika, Strassberg, Alemania)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">18,21,23</a>. Aunque no obvian las pruebas fenotípicas de sensibilidad, la principal utilidad de los métodos de detección molecular de resistencia, en nuestro entorno, es confirmar o descartar de forma rápida y en mayor o menor medida, según los fármacos, la resistencia en casos de sospecha elevada. Recientemente se ha comercializado un método (GenoType® NTM-DR, Hain Lifescience) que, además de identificar algunas especies de MNT, permite la detección del gen erm en M.abscessus, y de las mutaciones en los genes rrs (aminoglucósidos) y/o rrl (macrólidos).<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Conflicto de interesesLos autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses." 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Además, también se realiza un análisis de las técnicas moleculares de detección rápida de la resistencia a partir de las muestras clínicas." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Mycobacteria are a large group of microorganisms, multiple species of which are major causes of morbidity and mortality, such as tuberculosis and leprosy. At present, the emergence and spread of multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis complex are one of the most serious health problems worldwide. Furthermore, in contrast to M. tuberculosis and Mycobacterium leprae, non-tuberculous mycobacteria (NTM) are more frequently isolated and, in many cases, treatment is based on drug susceptibility testing. This article is a review of the different methods to determine the in vitro drug susceptibility of M. tuberculosis complex and the most relevant NTM isolates. The molecular techniques currently used for rapid detection of resistance of clinical specimens are also analysed." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "MAC: M.avium complex; MDR: tuberculosis multirresistente; MK: M.kansasii; MNT: micobacterias no tuberculosas; MTC: M.tuberculosis complex; MX: M.xenopi." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo acción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Espectro acción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Población - Acción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="6" align="left" valign="top">Inhibición de la síntesis de la pared</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Isoniazida (hidracida ácido isonicotínico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MTC, MK, MX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bactericida (crecimiento activo), bacteriostática (latencia) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Etionamida, protionamida y tioacetazona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MTC, variable en MNT (MK y M.marinum) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bacteriostáticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Etambutol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MTC, diversas MNT de crecimiento lento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bacteriostático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pirazinamida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MTC, con excepción de M.bovis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bactericida (crecimiento activo y latencia) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cicloserina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MTC (uso restringido a MDR), variable en MNT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bacteriostático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Delamanid \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Uso restringido a MDR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bacteriostático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="6" align="left" valign="top">Inhibición de la síntesis de proteínas</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rifamicinas (rifampicina, rifabutina, rifapentina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MTC, MK, MX, 50% en MAC, variable en resto especies \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bactericidas en crecimiento activo y latente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aminoglucósidos (estreptomicina, amikacina, tobramina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MTC y mayoría de MNT (sobre todo amikacina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bactericidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Linezolid \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MTC (uso en MDR). Variable para MNT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bactericida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Capreomicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MTC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bactericida en crecimiento activo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Macrólidos (claritromicina, azitromicina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muy eficaces en MAC. Activos en MNT, salvo M.fortuitum y M.abscessus. Poco útiles en MTC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bacteriostáticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tetraciclinas y tigeciclina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Variable en MNT. Tigeciclina más eficaz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bacteriostáticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Inhibe la síntesis de ácido fólico</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dapsona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">M.leprae \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PAS (ácido para-amino-salicílico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MTC (uso en MDR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bacteriostático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cotrimoxazol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Variable en MNT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bacteriostático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibición síntesis del ADN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fluoroquinolonas (ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MTC, MNT (grupo MAC 50%, resto variable) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bactericidas en crecimiento activo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Interfiere metabolismo del Fe \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Clofazimina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MTC, variable en MNT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bactericida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibe la ATP sintasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bedaquilina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Uso restringido a MDR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bacteriostático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1586861.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mecanismo y espectro de acción de los antimicobacterianos" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Antimicrobiano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CIM (μg/ml)</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sensible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intermedio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resistente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Amikacina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Claritromicina</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Microdilución (pH 7,3-7,4)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Radiométrico (pH 7,3-7,4)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8-16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Radiométrico (pH 6,8)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Moxifloxacino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Linezolid \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1586864.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "La CIM para la amikacina no está definida. Por asimilación a otras especies podría considerarse resistente >32μg/ml." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "Medio de Mueller-Hinton ajustado en cationes y suplementado con OADC o ADC." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0030" "etiqueta" => "c" "nota" => "Medio 12B radiométrico. Algunos autores consideran las mismas CIM para los medios BACTEC MGIT 960 y VersaTREK." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Criterios de interpretación de las pruebas de sensibilidad del complejo M.avium mediante microdilución en caldo" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Antimicrobiano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CIM (μg/ml)</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sensible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intermedio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resistente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Amikacina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cefoxitina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">32-64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 128 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ciprofloxacino/Levofloxacino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Moxifloxacino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Claritromicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Doxiciclina/Minociclina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2-8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Imipenem \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cotrimoxazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 2/38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">— \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 4/76 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tobramicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Linezolid \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≤ 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">≥ 32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1586862.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "a" "nota" => "Si el aislado es una cepa de M.abscessus y la CIM es ≥64μg/ml, deberá repetirse para confirmar." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "b" "nota" => "CIM definida por una inhibición del 80% de crecimiento del control." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0025" "etiqueta" => "c" "nota" => "Solo informar en M.chelonae." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Criterios de interpretación de las pruebas de sensibilidad de las micobacterias de crecimiento rápido mediante microdilución en caldo" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AG: aminoglucósidos; BD: bedaquilina; E: etambutol; FQ: fluoroquinolonas; H: isoniazida; LPA: line probe assay; N/D: no disponible; PCR: polymerase chain reaction; PZ: pirazinamida; R: rifampicina; RT-PCR: real-time PCR.Modificado de Tuberculosis Diagnostics Technology and Market Landscape, UNITAID WHO 2015." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prueba \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Marca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Método \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Detección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TB Resistance INH/RIF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PCR, LPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">H, R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TB Resistance FLQ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PCR, LPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">FQ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TB Resistance AMG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AID \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PCR, LPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">BioFilmChip MDR TB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Autogenomics \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PCR, microarray \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">H, R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Drug Resistance Detection Kit \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CapitalBio Co \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PCR, microarray \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MDR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Xpert MTB/RIF assay \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cepheid \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RT-PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NTM/MDR TB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NIPRO Co \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PCR, LPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">H, R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">INH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NIPRO Co \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PCR, LPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">H \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PZA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NIPRO Co \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PCR, LPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PZ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FLQ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NIPRO Co \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PCR, LPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">FQ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anyplex II MTB/MDR/XDR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Seegene \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RT-PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">H, R, FQ, AG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anyplex MTB/MDR/XDR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Seegene \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RT-PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">H, R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VereMTB Detection \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Veredus Labs \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PCR, microarray \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">H, R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MeltPro RIF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Zeesan Biotech \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RT-PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MeltPro INH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Zeesan Biotech \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RT-PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">H \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MeltPro FLQ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Zeesan Biotech \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RT-PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">FQ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MeltPro AMG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Zeesan Biotech \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RT-PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Genedrive Mycobact iD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Epistem \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RT-PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">iC2.0-MYC assay \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">iCubate \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PCR, microarray \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">H, R, E, FQ, AG,BD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">HYDRA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Insilixa Inc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PCR, microarray \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">H, R, PZ, E, FQ, AG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1586863.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Métodos comercializados para la detección de mutaciones de resistencia a los fármacos antituberculosos" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:27 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "World Health Organization Global Tuberculosis Report 2015. 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Revisión

Métodos de determinación de sensibilidad a los antimicrobianos en micobacterias

Methods for determining the antimicrobial susceptibility of mycobacteria

Fernando Alcaidea,

Autor para correspondencia

falcaide@bellvitgehospital.cat

Autor para correspondencia.

, Jaime Estebanb, Julià González-Martinc, Juan-José Palaciosd

a Servicio de Microbiología, Hospital Universitari de Bellvitge, Departament de Patologia i Terapèutica Experimental, Universitat de Barcelona. GEIM (SEIMC), Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

b Departamento de Microbiología Clínica, IIS-Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma de Madrid (UAM). GEIM (SEIMC), Madrid, España

c Servei de Microbiologia-CDB, Hospital Clínic-ISGLOBAL, Departament de Fonaments Clínics, Facultat de Medicina, Universitat de Barcelona. GEIM (SEIMC), Barcelona, España

d Unidad de Referencia Regional de Micobacterias, Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Central de Asturias. GEIM (SEIMC), Oviedo, Asturias, España

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As&#237; se estima que 480&#46;000 personas desarrollaron una TB multirresistente &#40;MDR-TB&#59; resistencia al menos a la isoniazida y a la rifampicina&#41; a nivel mundial en 2014&#44; de los que el 9&#37; tendr&#237;an una resistencia extendida &#40;XDR-TB&#41; al menos a uno de los f&#225;rmacos inyectables de segunda l&#237;nea &#40;capreomicina&#44; kanamicina o amikacina&#41; y una fluoroquinolona&#46; Por todo ello&#44; la detecci&#243;n r&#225;pida de la resistencia a los antituberculosos es fundamental para lograr un tratamiento adecuado y prevenir la aparici&#243;n y diseminaci&#243;n de la MDR-TB&#46; Por otro lado&#44; las micobacterias no tuberculosas &#40;MNT&#41; o ambientales han ido tomando un mayor protagonismo&#44; siendo muchas de ellas pat&#243;genas &#40;micobacteriosis&#41; y requiriendo un tratamiento espec&#237;fico que&#44; en muchos casos&#44; deber&#225; ser orientado por las pruebas de sensibilidad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a los antimicrobianos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Antimicrobianos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el arsenal terap&#233;utico para las infecciones micobacterianas es muy limitado&#44; en la actualidad se dispone de algunos f&#225;rmacos nuevos&#44; si bien no todos tienen la misma actividad ni se utilizan para tratar el mismo tipo de infecciones o las diferentes especies &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">F&#225;rmacos utilizados frente al complejo <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span></span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos denominados de primera l&#237;nea incluyen a los administrados como primera elecci&#243;n y son la isoniazida &#40;H&#41;&#44; la rifampicina &#40;R&#41;&#44; el etambutol &#40;E&#41;&#44; la pirazinamida &#40;Z&#41; y&#44; por razones hist&#243;ricas&#44; tambi&#233;n la estreptomicina &#40;S&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a>&#46; Los 4 primeros son los recomendados por la OMS en una pauta de 6 meses &#40;2HREZ<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4HR&#41;&#46; Ante casos de resistencia&#44; alergia&#44; intolerancia&#44; toxicidad hep&#225;tica o interacci&#243;n frente a uno o m&#225;s de estos f&#225;rmacos&#44; debe recurrirse a los de segunda l&#237;nea&#44; que incluyen las rifamicinas &#40;rifabutina&#44; rifapentina&#41;&#44; las quinolonas &#40;ofloxacino&#44; levofloxacino&#44; moxifloxacino&#41;&#44; los aminogluc&#243;sidos &#40;amikacina&#44; tobramicina&#41;&#44; la capreomicina&#44; la cicloserina&#44; el linezolid&#44; los an&#225;logos de la isoniazida &#40;etionamida&#44; protionamida&#41;&#44; la clofazimina&#44; PAS o tioacetazona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a>&#46; En casos de MDR-TB o XDR-TB puede&#44; adem&#225;s&#44; recurrirse a f&#225;rmacos de aparici&#243;n reciente&#44; como la bedaquilina y&#47;o el delamanid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">F&#225;rmacos utilizados frente a las micobacterias no tuberculosas</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de las MNT&#44; con la excepci&#243;n de la lepra&#44; est&#225; menos estandarizado que el de la TB&#44; con amplias variaciones entre especies<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;9</span></a>&#46; Para la mayor&#237;a de las especies de crecimiento lento la base del tratamiento son la claritromicina&#44; el etambutol y la amikacina&#44; complementadas con otros f&#225;rmacos como quinolonas&#44; rifamicinas&#44; linezolid y probablemente&#44; con menor grado de eficacia&#44; cefalosporinas&#44; carbapenems y tetraciclinas&#46; Las infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium kansasii</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium xenopi</span> se tratan de forma similar a la TB&#44; salvo la pirazinamida&#44; ya que no tiene actividad frente a las MNT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;9</span></a>&#46; Las especies de crecimiento r&#225;pido son resistentes a los f&#225;rmacos antituberculosos cl&#225;sicos y tienen tambi&#233;n a la claritromicina como base del tratamiento&#44; con excepci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium fortuitum</span>&#44; que es resistente&#44; as&#237; como el 80-85&#37; de los aislamientos de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium abscessus</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;9</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Pruebas de sensibilidad a los f&#225;rmacos en <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> complex</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La historia de las pruebas de sensibilidad frente al complejo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">tuberculosis</span> surge paralela al desarrollo del tratamiento farmacol&#243;gico espec&#237;fico de la TB&#44; que se inicia con el descubrimiento de la estreptomicina en 1944&#46; Desde un primer momento ya se observ&#243; que la monoterapia lograba una mejor&#237;a cl&#237;nica inicial seguida de una reca&#237;da de la enfermedad&#46; Este fen&#243;meno&#44; conocido como <span class="elsevierStyleItalic">fall and rise</span>&#44; se deb&#237;a a la selecci&#243;n de bacterias resistentes&#46; La OMS&#44; en el a&#241;o 2000&#44; defini&#243; las resistencias en varias categor&#237;as desde un punto de vista epidemiol&#243;gico&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Resistencia en casos nuevos</span>&#58; cepas aisladas en pacientes que nunca han recibido tratamiento antituberculoso durante m&#225;s de un mes&#46; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Resistencia en casos tratados</span>&#58; cepas aisladas en pacientes que previamente han recibido tratamiento antituberculoso durante m&#225;s de un mes&#46; c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Multirresistencia</span> &#40;MDR-TB&#41;&#58; resistencia conjunta al menos a la isoniazida y a la rifampicina&#46; d&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Polirresistencia</span>&#58; resistencia a m&#225;s de un f&#225;rmaco sin que est&#233;n incluidos isoniazida y rifampicina a la vez&#46; e&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Resistencia combinada</span>&#58; suma de todas las resistencias en un &#225;rea concreta&#46; Indica la carga de cepas resistentes en una comunidad&#46; En 2006 se a&#241;adi&#243; la categor&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">Resistencia extendida</span> &#40;XDR-TB&#41;&#44; que se ha comentado en la introducci&#243;n&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La confirmaci&#243;n definitiva de la resistencia del complejo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">tuberculosis</span> a los f&#225;rmacos debe realizarse siempre con m&#233;todos microbiol&#243;gicos&#46; En los estudios de los a&#241;os sesenta de Canetti&#44; Rist y Grosset<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> se estableci&#243; la frecuencia de mutaciones espont&#225;neas asociadas a cada f&#225;rmaco&#46; En el caso de la isoniazida&#44; del etambutol y de la estreptomicina aparec&#237;a una mutante resistente entre 10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;5</span> y 10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;7</span> bacterias&#44; a la rifampicina una entre 10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;7</span> y 10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;9</span> y a la pirazinamida una entre 10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;2</span> y 10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;4</span>&#46; La frecuencia te&#243;rica de mutantes resistentes para m&#225;s de un f&#225;rmaco ser&#237;a la suma exponencial de las individuales de cada f&#225;rmaco&#46; Del mismo modo&#44; tambi&#233;n se estimaron las poblaciones bacterianas presentes en las lesiones&#46; As&#237;&#44; los infiltrados de poca extensi&#243;n tendr&#237;an poblaciones de 10<span class="elsevierStyleSup">3</span>-10<span class="elsevierStyleSup">5</span> bacterias&#44; y las cavidades llegar&#237;an a las 10<span class="elsevierStyleSup">7</span>-10<span class="elsevierStyleSup">9</span> bacterias&#44; lo que hace muy improbable que se generen de manera espont&#225;nea mutaciones simult&#225;neas a m&#225;s de un f&#225;rmaco&#46; En TB se habla de resistencia cuando el 1&#37; o m&#225;s de la poblaci&#243;n bacteriana es resistente a un determinado f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <span class="elsevierStyleItalic">concentraciones cr&#237;ticas</span> de los diferentes f&#225;rmacos fueron establecidas por consenso internacional y representan las concentraciones m&#225;s bajas que inhiben el crecimiento de las &#171;cepas salvajes&#187; &#40;sensibles&#41; del complejo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">tuberculosis</span> que nunca han estado expuestas a los mismos&#44; mientras que no inhiben a las cepas procedentes de pacientes que no responden al tratamiento&#44; consideradas resistentes&#46; Inicialmente fueron postuladas para el medio de L&#246;wenstein-Jensen&#44; y despu&#233;s se establecieron equivalencias para los medios de agar 7H10 y 7H11 de Middlebrook&#44; as&#237; como para los sistemas automatizados de cultivo en medio l&#237;quido&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pruebas de sensibilidad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">tuberculosis</span> complex deber&#237;an realizarse al primer aislamiento que se obtenga de un nuevo paciente&#44; en casos de sospecha de fracaso terap&#233;utico y ante recidivas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;11-13</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; cuando la TB afecte simult&#225;neamente a m&#225;s de un &#243;rgano&#44; los estudios deber&#237;an individualizarse para cada localizaci&#243;n&#44; sin presuponer que el resultado vaya a ser siempre coincidente&#46; Deber&#237;an incluirse todos los f&#225;rmacos de primera l&#237;nea &#40;isoniazida&#44; rifampicina&#44; pirazinamida&#44; etambutol y estreptomicina&#41;&#44; ya que proporcionan informaci&#243;n sobre el esquema terap&#233;utico actualmente recomendado para la mayor&#237;a de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;11-14</span></a>&#46; Los f&#225;rmacos de segunda l&#237;nea tradicionales &#40;amikacina&#44; capreomicina&#44; clofazimina&#44; cicloserina&#44; etionamida&#44; kanamicina y PAS&#41; y los nuevos&#44; como las fluoroquinolonas &#40;ciprofloxacino&#44; levofloxacino&#44; moxifloxacino&#41;&#44; el linezolid y&#44; en determinado casos&#44; la rifabutina&#44; deber&#237;an ser evaluados siempre que&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>una cepa sea resistente a la isoniazida&#44; rifampicina&#44; etambutol o pirazinamida&#59; b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cuando mediante t&#233;cnicas moleculares se detecten mutaciones en genes que codifican resistencia a la isoniazida y&#47;o a la rifampicina&#44; y c&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cuando se disponga de informaci&#243;n cl&#237;nico-epidemiol&#243;gica que as&#237; lo aconseje<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13-15</span></a>&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">M&#233;todos basados en medios de cultivo s&#243;lidos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo de las <span class="elsevierStyleItalic">concentraciones absolutas</span>&#44; descrito por Meissner&#44; se basa en la comparaci&#243;n del n&#250;mero de colonias en presencia del f&#225;rmaco con el n&#250;mero de colonias en el medio de cultivo sin el f&#225;rmaco&#46; Los resultados se ven afectados por el tama&#241;o del in&#243;culo y por la precisi&#243;n en la definici&#243;n de la concentraci&#243;n cr&#237;tica de cada f&#225;rmaco&#46; El m&#233;todo de la <span class="elsevierStyleItalic">relaci&#243;n de resistencias</span>&#44; descrito por Mitchison&#44; compara la concentraci&#243;n inhibitoria m&#237;nima &#40;CIM&#41; de una determinada cepa con la de una cepa de referencia&#46; Los resultados dependen de la adecuada estandarizaci&#243;n de los f&#225;rmacos y del in&#243;culo&#44; aunque no precisa definir las concentraciones cr&#237;ticas&#46; El m&#233;todo de las <span class="elsevierStyleItalic">proporciones m&#250;ltiples</span> descrito por Canetti&#44; Rist y Grosset<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> en 1963 evidencia la proporci&#243;n de bacilos resistentes que est&#225;n presentes en un cultivo&#46; La resistencia del microorganismo se considera cl&#237;nicamente significativa cuando la poblaci&#243;n bacteriana resistente supera el 1&#37;&#46; Es el m&#233;todo m&#225;s exacto y el que menos falsos resultados proporciona&#44; por lo que es el m&#225;s utilizado en todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;11&#44;13&#44;16</span></a>&#46; El m&#233;todo de la <span class="elsevierStyleItalic">epsilometr&#237;a</span> &#40;E-test&#41; se basa en un gradiente de difusi&#243;n antimicrobiano que combina los principios de la difusi&#243;n en disco y la diluci&#243;n en agar en el estudio de la sensibilidad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Es una t&#233;cnica cuantitativa para determinar la CIM de los antimicrobianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">M&#233;todos basados en medios de cultivo l&#237;quidos</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad existen 2 sistemas no radiom&#233;tricos para las pruebas de sensibilidad&#58; BACTEC<span class="elsevierStyleSup">TM</span> MGIT<span class="elsevierStyleSup">TM</span> 960 &#40;Becton-Dickinson Diagnostics&#44; Sparks&#44; MD&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41; y VersaTREK<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;Thermo Scientific&#44; Westlake&#44; OH&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;11&#44;13&#44;18</span></a>&#46; Ambos utilizan el medio 7H9 de Middlebrook suplementado&#44; y el crecimiento se evidencia mediante la detecci&#243;n del consumo&#47;producci&#243;n de determinados gases&#46; Las concentraciones cr&#237;ticas iniciales y secundarias que se analizan vienen predeterminadas por el fabricante para los f&#225;rmacos de primera l&#237;nea&#46; Sin bien la detecci&#243;n de MDR-TB no suele comportar problema alguno&#44; existen algunas discrepancias interlaboratorios con la estreptomicina&#44; el etambutol y la pirazinamida&#46; En el caso de la pirazinamida&#44; al ser activa en medio &#225;cido &#40;pH 5&#44;5&#41;&#44; el pH del medio de cultivo deber&#237;a adecuarse a estas condiciones&#44; a pesar de que un 10&#37; aproximadamente de los aislamientos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">tuberculosis</span> no crecen bien a ese pH&#46; Por otro lado&#44; tambi&#233;n es posible analizar concentraciones cr&#237;ticas de otros f&#225;rmacos de segunda l&#237;nea si se dispone de sustancia valorada&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">M&#233;todos de sensibilidad alternativos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las t&#233;cnicas basadas en <span class="elsevierStyleItalic">micobacteri&#243;fagos</span>&#44; al a&#241;adir los fagos a un cultivo en presencia de antibi&#243;tico&#44; estos infectar&#225;n &#250;nicamente las micobacterias viables&#44; que ser&#225;n las resistentes&#46; Se han aplicado en las pruebas de sensibilidad a la isoniazida y rifampicina&#44; pero presentan problemas de sensibilidad&#44; especificidad y una alta tasa de contaminaciones&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">citometr&#237;a de flujo</span>&#44; mediante colorantes de &#225;cidos nucleicos permeables a nivel celular&#44; evidencia las micobacterias viables &#40;los controles y las resistentes a los f&#225;rmacos&#41; con niveles m&#225;s altos de se&#241;al fluorescente en comparaci&#243;n con las no viables &#40;sensibles a los f&#225;rmacos&#41;&#46; Uno de los inconvenientes es el elevado coste de los equipos&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">microdiluci&#243;n en caldo</span> &#40;Mycotb Sensititre<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> Thermo Scientific&#41; permite determinar la CIM a m&#250;ltiples f&#225;rmacos&#46; La mayor dificultad reside en la lectura e interpretaci&#243;n de los resultados&#44; debido a que el crecimiento de estas bacterias no es homog&#233;neo&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">prueba de la nitrato reductasa</span> se basa en la capacidad del complejo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">tuberculosis</span> para reducir los nitratos a nitritos&#46; Para ello se emplean tubos de L&#246;wenstein-Jensen que incorporan KNO<span class="elsevierStyleInf">3</span> con y sin f&#225;rmacos&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">observaci&#243;n microsc&#243;pica de la sensibilidad a los f&#225;rmacos</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">microscopic-observation drug-susceptibility</span>&#44; MODS&#41; se basa en la detecci&#243;n precoz de las t&#237;picas cuerdas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;cord factor&#41;</span> que exhibe el complejo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">tuberculosis</span>&#44; con la ayuda de un microscopio de luz invertida&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">prueba de microtitulaci&#243;n con resazurina</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">resazurin microtiter assay</span>&#44; REMA&#41; es un m&#233;todo indirecto basado en la detecci&#243;n de cambios de color en el medio de cultivo debidos a la oxidaci&#243;n &#40;azul&#41; y reducci&#243;n &#40;rosa&#41; de la resazurina&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La OMS considera que la nitrato reductasa&#44; MODS y REMA son t&#233;cnicas sencillas y baratas que pueden emplearse para el cribado r&#225;pido de las resistencias a la isoniazida y la rifampicina en pa&#237;ses con bajos recursos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;19</span></a>&#46; Los datos de sensibilidad y especificidad superan el 95&#37;&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos en las micobacterias no tuberculosas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se han descrito m&#225;s de 160 especies de MNT&#44; solo se recomienda la realizaci&#243;n de pruebas de sensibilidad en los aislados cl&#237;nicamente significativos para los cuales se haya demostrado una correlaci&#243;n entre los resultados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con los resultados <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;13</span></a>&#46; As&#237;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Clinical and Laboratory Standards Institute</span> &#40;CLSI&#41; establece recomendaciones tan solo para el grupo <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium avium</span> complex&#44; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">kansasii&#44; Mycobacterium marinum</span> y micobacterias no pigmentadas de crecimiento r&#225;pido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pruebas de sensibilidad en micobacterias no tuberculosas de crecimiento lento</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; el CLSI recomienda como metodolog&#237;a de elecci&#243;n la microdiluci&#243;n en caldo con el medio de cultivo Mueller-Hinton ajustado con cationes &#40;MHCA&#41; y suplementado con OADC o ADC&#46; Sin embargo&#44; en algunos casos existen alternativas a esta metodolog&#237;a&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Recomendaciones para <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium avium</span> complex</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">avium</span> complex &#40;MAC&#41; se basa en el uso de la claritromicina como f&#225;rmaco esencial o principal&#44; y de etambutol y rifampicina &#40;o rifabutina&#41; como acompa&#241;antes&#44; si bien hay datos de que otros antibi&#243;ticos &#40;amikacina&#44; linezolid y moxifloxacino&#41; podr&#237;an tener utilidad en algunos casos&#46; Dado que &#250;nicamente se ha demostrado una correlaci&#243;n cl&#237;nica con las pruebas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> para los macr&#243;lidos&#44; el CLSI recomienda que solo se estudien estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; No obstante&#44; cuando se presenta resistencia a la claritromicina es razonable analizar otros f&#225;rmacos &#40;moxifloxacino&#44; linezolid y aminogluc&#243;sidos&#41;&#46; La actividad de la claritromicina es muy sensible al medio de cultivo y a su pH&#44; de forma que las CIM generalmente utilizadas como puntos de corte corresponden a un medio MHCA a pH ligeramente b&#225;sico de 7&#44;3-7&#44;4&#46; Otro m&#233;todo que puede usarse es la macrodiluci&#243;n utilizando los sistemas BACTEC&#8482; MGIT&#8482; 960 y VersaTREK<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;13</span></a>&#46; Actualmente existe una t&#233;cnica comercial de microdiluci&#243;n en placas de microtitulaci&#243;n &#40;Slomyco&#44; Sensititre<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Thermo Scientific&#41;&#44; que permite realizar la sensibilidad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de una forma sencilla y reproducible con una incubaci&#243;n est&#225;ndar de 7 d&#237;as&#46; Aunque incluye 13 antimicrobianos con m&#250;ltiples concentraciones&#44; es importante mantener los criterios de interpretaci&#243;n expuestos previamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Recomendaciones para <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium kansasii</span></span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los tratamientos habituales de las infecciones por esta micobacteria se incluye la rifampicina &#40;o la rifabutina&#41;&#44; la isoniazida y un tercer f&#225;rmaco &#40;etambutol o estreptomicina&#41; durante 18 meses &#40;al menos 12 meses de cultivos negativos&#41;&#46; En los casos de posible resistencia se deber&#225; realizar la sensibilidad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a estos y otros antimicrobianos potencialmente activos &#40;claritromicina&#44; moxifloxacino o levofloxacino&#44; amikacina&#44; linezolid y rifabutina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;7&#44;13</span></a>&#46; Un aspecto a destacar es que <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">kansasii</span> presenta&#44; de forma natural&#44; una sensibilidad algo disminuida a la isoniazida en comparaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">tuberculosis</span>&#44; aunque tiene actividad cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo recomendado es la microdiluci&#243;n&#44; aunque se han usado las proporciones en agar 7H10 de Middlebrook y los sistemas autom&#225;ticos no radiom&#233;tricos&#46; Como se mencion&#243; previamente en el MAC&#44; en la actualidad existe una t&#233;cnica comercial de microdiluci&#243;n que&#44; aunque incluye m&#250;ltiples antimicrobianos con diversas concentraciones&#44; es importante seguir los criterios de interpretaci&#243;n vigentes &#40;CLSI&#41;&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Recomendaciones para <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium marinum</span></span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad solo se recomienda la realizaci&#243;n de estudios de sensibilidad a los antimicrobianos en esta especie&#44; cuando exista un fracaso cl&#237;nico y microbiol&#243;gico&#44; mediante el m&#233;todo de microdiluci&#243;n en caldo a 28-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 7 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;7&#44;13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Otras micobacterias no tuberculosas de crecimiento lento</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma gen&#233;rica se recomienda llevar a cabo estudios de sensibilidad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> mediante microdiluci&#243;n en caldo&#44; con los mismos f&#225;rmacos y a las mismas concentraciones que en <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">kansasii</span>&#44; para todas las especies que tengan un buen crecimiento &#40;no deficientes&#41; y en los que se detecte un fracaso terap&#233;utico y cultivos positivos persistentes&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Pruebas de sensibilidad en micobacterias no tuberculosas de crecimiento r&#225;pido</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de estos microorganismos se realiza habitualmente con f&#225;rmacos frente a los cuales el resto de especies son resistentes o&#44; al menos&#44; poseen una sensibilidad menor&#46; Por todo ello&#44; el estudio de sensibilidad <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> presenta ciertas caracter&#237;sticas diferenciales con el resto de las micobacterias&#46; La t&#233;cnica recomendada es la microdiluci&#243;n en caldo con una incubaci&#243;n de 3-4 d&#237;as a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;7&#44;13</span></a>&#46; Otros m&#233;todos presentan problemas de interpretaci&#243;n y no deben emplearse&#46; Hay que tener en cuenta la posible presencia de metilasas inducibles <span class="elsevierStyleItalic">erm</span>&#44; por lo que para detectar este fen&#243;meno se recomienda reincubar las placas hasta 14 d&#237;as&#44; valorando el aumento de la CIM a los macr&#243;lidos&#46; En el momento actual existe una t&#233;cnica comercial de microdiluci&#243;n dise&#241;ada espec&#237;ficamente para micobacterias de crecimiento r&#225;pido y actinomicetales aerobios &#40;Rapmyco&#44; Sensititre<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Thermo Scientific&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Mecanismos de resistencia en micobacterias</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a los antibacterianos se debe fundamentalmente a mutaciones cromos&#243;micas en genes que codifican su diana o las enzimas activadoras&#46; Pueden ser espont&#225;neas o inducidas por los f&#225;rmacos tras exposici&#243;n a la monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;20&#44;21</span></a>&#46;</p><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Isoniazida</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia se asocia sobre todo a mutaciones en 2 genes &#40;68-90&#37;&#41;&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el gen <span class="elsevierStyleItalic">katG</span>&#44; que es responsable de la activaci&#243;n del f&#225;rmaco&#59; la mutaci&#243;n m&#225;s frecuente afecta al cod&#243;n 315 y se relaciona con la resistencia de alto nivel &#40;60-70&#37; de resistencias&#41;&#44; y b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el gen <span class="elsevierStyleItalic">inhA</span>&#44; que interviene en la s&#237;ntesis de la pared bacteriana&#46; Las mutaciones &#40;8-20&#37;&#41; causan resistencia de bajo nivel y cruzada con etionamida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;20&#44;21</span></a>&#46; Las MNT&#44; salvo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">kansasii</span> y <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">xenopi</span>&#44; son resistentes por incapacidad de activaci&#243;n del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Rifampicina y otras rifamicinas</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">tuberculosis</span> complex est&#225; relacionada con mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span> &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#41;&#44; implicado en la s&#237;ntesis de prote&#237;nas&#46; Los codones 526 y 531 son los m&#225;s afectados y confieren resistencia de alto nivel y cruzada con otras rifamicinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;20&#44;21</span></a>&#46; Las mutaciones en algunos codones mantendr&#237;an la sensibilidad a la rifabutina&#46; Se han descrito mutaciones similares en MNT&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Aminogluc&#243;sidos y capreomicina</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia se basa en mutaciones ribosomales implicadas en la s&#237;ntesis de las prote&#237;nas&#46; La resistencia a la estreptomicina se asocia a mutaciones &#40;50-60&#37;&#41; en los genes <span class="elsevierStyleItalic">rpsL</span> y <span class="elsevierStyleItalic">rrs</span> &#40;codones 530-912&#41;&#44; mientras que la resistencia a la amikacina&#44; a la kanamicina y a la capreomicina&#44; a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">rrs</span> &#40;codones 1400-1500&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;20&#44;21</span></a>&#46; Existe resistencia cruzada parcial entre ellos&#44; existiendo aislamientos resistentes a la estreptomicina que pueden ser sensibles a los dem&#225;s&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">tlyA</span> se ha vinculado con la resistencia a la capreomicina y el gen <span class="elsevierStyleItalic">eis</span>&#44; con la kanamicina&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Etambutol</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia est&#225; relacionada con mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">embB</span>&#44; que interviene en la s&#237;ntesis de la pared bacteriana&#46; La mayor&#237;a &#40;60-80&#37;&#41; se han descrito en los codones 306 y 406<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;20&#44;21</span></a>&#46; Algunas especies de MNT presentan resistencia natural<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Pirazinamida</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia se asocia a mutaciones a lo largo del gen <span class="elsevierStyleItalic">pncA</span> &#40;72-97&#37;&#41; que regula la activaci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium bovis</span> y su variante BCG&#44; as&#237; como las MNT&#44; presentan resistencia natural&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;13&#44;20&#44;21</span></a></p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Fluoroquinolonas</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo m&#225;s frecuente son las mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">gyrA</span> &#40;85&#37;&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">gyrB</span> &#40;10&#37;&#41;&#46; Existe resistencia cruzada entre las fluoroquinolonas&#44; pero no completa&#44; seg&#250;n los codones afectados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;13&#44;20&#44;21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Macr&#243;lidos y ket&#243;lidos</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia est&#225; vinculada a mutaciones del gen 23S ribosomal y&#44; sobre todo&#44; a metilasas inducibles reguladas por el gen <span class="elsevierStyleItalic">erm</span>&#46; Estas se observan en especies como <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">fortuitum</span> y <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">abscessus</span> subsp&#46; a<span class="elsevierStyleItalic">bscessus</span> y subsp&#46; <span class="elsevierStyleItalic">bolletii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Betalact&#225;micos</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia se asocia a disminuci&#243;n de la permeabilidad y afinidad de las PBP y&#44; mayormente&#44; a betalactamasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Tetraciclinas y glicilglicinas</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a las tetraciclinas se debe a prote&#237;nas de protecci&#243;n del ribosoma o bombas de expulsi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Hasta el momento no se ha demostrado la resistencia a la tigeciclina&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Oxazolidinonas</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia de las micobacterias al linezolid se asocia a mutaciones en el gen 23S rRNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Cotrimoxazol</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En micobacterias no est&#225; claro el mecanismo de resistencia&#46;</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Bedaquilina y delamanid</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a la bedaquilina se ha asociado con una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">mmpR</span>&#44; y la resistencia al delamanid&#44; con mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">fbiA</span> y <span class="elsevierStyleItalic">fgd1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Detecci&#243;n molecular de las resistencias</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo de referencia para determinar la resistencia a los f&#225;rmacos antituberculosos es la prueba de sensibilidad fenot&#237;pica convencional&#44; aunque los resultados se suelen demorar varias semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;11&#44;13</span></a>&#46; La detecci&#243;n molecular de la resistencia&#44; basada en evidenciar mutaciones cromos&#243;micas&#44; ofrece resultados r&#225;pidos y &#250;tiles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;23</span></a>&#46; Las t&#233;cnicas comerciales son las m&#225;s utilizadas debido a su mayor estandarizaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; Las m&#225;s implantadas son Xpert<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> MTB&#47;RIF Assay &#40;Cepheid&#44; Sunnyvale&#44; CA&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#41; y GenoType<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> MTBDR<span class="elsevierStyleItalic">plus</span> &#40;Hain Lifescience&#44; Nehren&#44; Alemania&#41;&#44; ambas aprobadas por la OMS para el diagn&#243;stico r&#225;pido de la MDR-TB&#46; El Xpert<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> MTB&#47;RIF permite el diagn&#243;stico del complejo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">tuberculosis</span> y la detecci&#243;n de las mutaciones de resistencia a la rifampicina en &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; con una m&#237;nima manipulaci&#243;n&#44; limitada a introducir la muestra en un cartucho donde se desarrolla &#237;ntegramente el proceso de amplificaci&#243;n y detecci&#243;n&#46; El sistema utiliza 5 sondas fluorescentes que cubren la secuencia natural de la regi&#243;n de 81<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pb del gen <span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span> donde ocurren m&#225;s del 95&#37; de las resistencias a la rifampicina&#46; Para el diagn&#243;stico de TB pulmonar y extrapulmonar la sensibilidad es del 95-98&#37; en muestras con microscopia positiva y del 67-69&#37; ante microscopia negativa&#44; tomando como referencia el cultivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La especificidad es del 99&#37;&#46; En s&#237;ntesis&#44; Xpert MTB&#47;RIF<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> aporta un 23&#37; m&#225;s de casos positivos que la microscopia&#46; Sus inconvenientes m&#225;s importantes son que solo detecta la resistencia a la rifampicina y su coste econ&#243;mico&#44; aunque para pa&#237;ses de bajos recursos es 6-7 veces inferior &#40;menos de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; El GenoType<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> MTBDR<span class="elsevierStyleItalic">plus</span> se basa en la amplificaci&#243;n e hibridaci&#243;n reversa sobre tiras de nitrocelulosa que contienen sondas inmovilizadas correspondientes a secuencias naturales y secuencias de las mutaciones m&#225;s frecuentes de los genes <span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span> &#40;rifampicina&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">katG</span> e <span class="elsevierStyleItalic">inhA</span> &#40;isoniazida&#41;&#46; Actualmente puede usarse a partir de cultivos o sobre muestras cl&#237;nicas&#44; incluso con baciloscopia negativa&#46; Diversos metaan&#225;lisis establecen una sensibilidad global del 98&#37; para la resistencia a la rifampicina y del 84&#44;3&#37; para la isoniazida&#44; con especificidad del 98-99&#44;5&#37;&#46; Las muestras con microscopia negativa pueden tener un 5-12&#37; de resultados inv&#225;lidos por baja sensibilidad&#46; Se han descrito resultados no interpretables por ausencia simult&#225;nea de bandas naturales y mutadas en el mismo <span class="elsevierStyleItalic">locus</span>&#44; debidas a mutaciones no contenidas en el kit&#46; Otra posibilidad son resultados discrepantes con genotipo sensible y fenotipo resistente&#44; debido a mecanismos distintos a los detectados por el producto comercial&#46; La opci&#243;n genotipo resistente y fenotipo sensible estar&#237;a causada por la coexistencia de poblaciones mixtas o heterorresistentes o resistencias de bajo nivel&#44; que se han descrito en el 4-13&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Al menos el 50&#37; de los pacientes con MDR-TB son resistentes a otros f&#225;rmacos&#46; As&#237; se han comercializado pruebas de detecci&#243;n de mutaciones de resistencia a f&#225;rmacos de segunda l&#237;nea&#46; El producto m&#225;s conocido es el GenoType<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> MTBDR<span class="elsevierStyleItalic">sl</span> &#40;Hain Lifescience&#41;&#46; Coexisten dos versiones&#58; v1&#46;0 y v2&#46;0&#46; La primera est&#225; dirigida a mutaciones de resistencia a la capreomicina y a los aminogluc&#243;sidos amikacina y kanamicina en el gen <span class="elsevierStyleItalic">rrs</span> &#40;codones 1401 y 1484&#41;&#44; as&#237; como a las fluoroquinolonas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">gyrA</span> &#40;codones 90&#44;91 y 94&#41;&#44; y al etambutol en el gen <span class="elsevierStyleItalic">embB</span> &#40;cod&#243;n 306&#41;&#46; Un an&#225;lisis reciente observ&#243; una buena sensibilidad para las fluoroquinolonas &#40;83-85&#37;&#41;&#44; pero menor para los aminogluc&#243;sidos &#40;77&#37;&#41;&#44; imputable a la kanamicina &#40;69&#44;9&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; La versi&#243;n v2&#46;0 persigue mejorar el rendimiento incluyendo el gen <span class="elsevierStyleItalic">gyrB</span> para las fluoroquinolonas y el gen <span class="elsevierStyleItalic">eis</span> para la kanamicina&#44; suprimiendo el etambutol del kit&#46; Se ha evaluado recientemente con una sensibilidad del 96&#37; para la kanamicina&#46; No obstante&#44; se ha observado tambi&#233;n una disminuci&#243;n de la especificidad para los inyectables &#40;91&#37;&#41;&#44; por la detecci&#243;n de mutaciones de significado a&#250;n incierto en el gen <span class="elsevierStyleItalic">eis</span> en algunas cepas sensibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Aparte de los anteriores&#44; tambi&#233;n tienen cierta difusi&#243;n los productos INNO-Lipa<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> RifTB &#40;INNO Genetics&#44; Gent&#44; Belgium&#47;Fujirebio&#44; Tokio&#44; Jap&#243;n&#41;&#44; Anyplex II&#8482; MTB&#47;MDR&#47;XDR &#40;Seegene&#44; Se&#250;l&#44; Corea&#41; y el TB Resistance<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> Assay &#40;AID&#59; Autoimmun Diagnostika&#44; Strassberg&#44; Alemania&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;21&#44;23</span></a>&#46; Aunque no obvian las pruebas fenot&#237;picas de sensibilidad&#44; la principal utilidad de los m&#233;todos de detecci&#243;n molecular de resistencia&#44; en nuestro entorno&#44; es confirmar o descartar de forma r&#225;pida y en mayor o menor medida&#44; seg&#250;n los f&#225;rmacos&#44; la resistencia en casos de sospecha elevada&#46; Recientemente se ha comercializado un m&#233;todo &#40;GenoType<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> NTM-DR&#44; Hain Lifescience&#41; que&#44; adem&#225;s de identificar algunas especies de MNT&#44; permite la detecci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">erm</span> en <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">abscessus</span>&#44; y de las mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">rrs</span> &#40;aminogluc&#243;sidos&#41; y&#47;o <span class="elsevierStyleItalic">rrl</span> &#40;macr&#243;lidos&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Conflicto de intereses</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Espectro acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MTC&#44; con excepci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">bovis</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bactericida &#40;crecimiento activo y latencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cicloserina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MTC &#40;uso restringido a MDR&#41;&#44; variable en MNT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bacteriost&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Delamanid&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso restringido a MDR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bacteriost&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="6" align="left" valign="top">Inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de prote&#237;nas</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rifamicinas &#40;rifampicina&#44; rifabutina&#44; rifapentina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MTC&#44; MK&#44; MX&#44; 50&#37; en MAC&#44; variable en resto especies&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bactericidas en crecimiento activo y latente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aminogluc&#243;sidos &#40;estreptomicina&#44; amikacina&#44; tobramina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MTC y mayor&#237;a de MNT &#40;sobre todo amikacina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bactericidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Linezolid&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MTC &#40;uso en MDR&#41;&#46; Variable para MNT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bactericida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Capreomicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MTC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bactericida en crecimiento activo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Macr&#243;lidos &#40;claritromicina&#44; azitromicina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy eficaces en MAC&#46; Activos en MNT&#44; salvo <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">fortuitum</span> y <span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">abscessus</span>&#46; Poco &#250;tiles en MTC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bacteriost&#225;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tetraciclinas y tigeciclina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Variable en MNT&#46; Tigeciclina m&#225;s eficaz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bacteriost&#225;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Inhibe la s&#237;ntesis de &#225;cido f&#243;lico</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dapsona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">M&#46;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">leprae</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PAS &#40;&#225;cido para-amino-salic&#237;lico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MTC &#40;uso en MDR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bacteriost&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cotrimoxazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Variable en MNT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bacteriost&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibici&#243;n s&#237;ntesis del ADN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fluoroquinolonas &#40;ofloxacino&#44; levofloxacino&#44; moxifloxacino&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MTC&#44; MNT &#40;grupo MAC 50&#37;&#44; resto variable&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bactericidas en crecimiento activo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Interfiere metabolismo del Fe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Clofazimina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MTC&#44; variable en MNT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bactericida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibe la ATP sintasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bedaquilina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso restringido a MDR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bacteriost&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Antimicrobiano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CIM &#40;&#956;g&#47;ml&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sensible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intermedio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resistente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Amikacina</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Claritromicina</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Microdiluci&#243;n &#40;pH 7&#44;3-7&#44;4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Radiom&#233;trico &#40;pH 7&#44;3-7&#44;4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8-16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Radiom&#233;trico &#40;pH 6&#44;8&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Moxifloxacino</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Linezolid</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Antimicrobiano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CIM &#40;&#956;g&#47;ml&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sensible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intermedio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resistente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Amikacina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cefoxitina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">32-64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 128&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ciprofloxacino&#47;Levofloxacino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Moxifloxacino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Claritromicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Doxiciclina&#47;Minociclina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2-8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Imipenem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cotrimoxazol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 2&#47;38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 4&#47;76&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tobramicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Linezolid&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8804; 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8805; 32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prueba&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Marca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#233;todo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Detecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TB Resistance INH&#47;RIF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; LPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">H&#44; R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TB Resistance FLQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; LPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TB Resistance AMG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AID&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; LPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">BioFilmChip MDR TB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Autogenomics&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; microarray&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">H&#44; R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Drug Resistance Detection Kit&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CapitalBio Co&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; microarray&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MDR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Xpert MTB&#47;RIF assay&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cepheid&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RT-PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NTM&#47;MDR TB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NIPRO Co&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; LPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">H&#44; R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">INH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NIPRO Co&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; LPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PZA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NIPRO Co&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; LPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FLQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NIPRO Co&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; LPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anyplex II MTB&#47;MDR&#47;XDR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seegene&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RT-PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">H&#44; R&#44; FQ&#44; AG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anyplex MTB&#47;MDR&#47;XDR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seegene&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RT-PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">H&#44; R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VereMTB Detection&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Veredus Labs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; microarray&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">H&#44; R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MeltPro RIF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Zeesan Biotech&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RT-PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MeltPro INH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Zeesan Biotech&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RT-PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MeltPro FLQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Zeesan Biotech&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RT-PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">MeltPro AMG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Zeesan Biotech&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RT-PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Genedrive Mycobact iD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Epistem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RT-PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">INNO-LiPA Rif&#46;TB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">INNO Genetics&#47;Fujirebio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; LPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#47;D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GenoType MTBDRplus v2&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hain Lifescience&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; LPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">H&#44; R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GenoType MTBDRsl v1&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hain Lifescience&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; LPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AG&#44; FQ&#44; E&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GenoType MTBDRsl v2&#46;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hain Lifescience&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; LPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AG&#44; FQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">iC2&#46;0-MYC assay&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">iCubate&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; microarray&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">H&#44; R&#44; E&#44; FQ&#44; AG&#44;BD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">HYDRA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Insilixa Inc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PCR&#44; microarray&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">H&#44; R&#44; PZ&#44; E&#44; FQ&#44; AG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 0213005X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.eimc.2016.04.008

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2024 Septiembre	469	28	497
2024 Agosto	264	22	286
2024 Julio	263	18	281
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2024 Abril	331	27	358
2024 Marzo	301	32	333
2024 Febrero	359	37	396
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2016 Diciembre	8	11	19
2016 Noviembre	3	27	30
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