Dolutegravir tiene un perfil de resistencias significativamente distinto al de anteriores inhibidores de la integrasa. Es activo in vitro frente a VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) portador de cualquier mutación aislada de resistencia en la integrasa seleccionada en fracasos a raltegravir o elvitegravir (Y143C/H/, N155H, Q148H/K/R, E92G/Q, T66A/I/K, T97A, E138A/K, G140A/S). Su actividad se ve comprometida en presencia de Q148X asociada a otras mutaciones, especialmente a > 1 mutación. Posee unas propiedades farmacocinéticas/farmacodinámicas (vida media plasmática 15,3 h, cociente inhibitorio de 19, vida media disociativa del complejo integrasa-ADN 71 h) que favorecen una elevada barrera genética frente al desarrollo de resistencia. Es extremadamente difícil seleccionar resistencia de VIH-1 in vitro frente a dolutegravir. Las mutaciones finalmente seleccionadas (R263K, H51Y y E138K) no consiguen conferir suficiente resistencia al fármaco e inducen un defecto replicativo tan severo que afecta a diversos procesos de la replicación viral que, sorprendentemente, el virus no consigue contrarrestar. Ningún sujeto naïve (0/1.118) tratado con dolutegravir (+ tenofovir/emtricitabina o abacavir/lamivudina) ha seleccionado resistencia en la integrasa ni frente al backbone. Asimismo, en sujetos con fracaso virológico previo y naïve a inhibidores de la integrasa, ninguno seleccionó resistencia fenotípica a dolutegravir. Solo 4/354 sujetos seleccionaron alguna mutación en la integrasa, y las tasas de selección de mutaciones en la integrasa o frente al backbone fueron significativamente menores que con raltegravir. Finalmente, en sujetos multitratados con multirresistencia y resistencia a inhibidores de la integrasa se confirmó la elevada eficacia de dolutegravir (50 mg 2 veces al día), sea cual sea el patrón de mutaciones seleccionado previamente, siempre que no incluya Q148X asociada a otras mutaciones.
The resistance profile of dolutegravir differs significantly from those of earlier integrase inhibitors (INI). Dolutegravir displays in vitro activity against mutant HIV-1 harboring any isolated resistance mutations selected during failures to raltegravir or elvitegravir (Y143C/H/, N155H, Q148H/K/R, E92G/Q, T66A/I/K, T97A, E138A/K, G140A/S). Its activity is only compromised by Q148X mutations combined with other mutations, particularly > 1 mutation. The drug has pharmacokinetic/pharmacodynamic properties (plasmatic t1/2 15.3 h, inhibitory quotient 19, dissociative t1/2 from the IN-DNA complex 71 h) that favor a high genetic barrier to resistance. In vitro the selection of HIV-1 resistance to dolutegravir is extremely difficult to achieve. The mutations eventually selected (R263K, H51Y and E138K) do not confer significant resistance, and induce a fitness cost that prevents HIV-1 from evading drug pressure. Suprisingly, HIV-1 is not able to compensate, leading the virus to a previously unnoticed evolutionary pathway with very low chances of developing resistance to INI or the backbone. No treatment-naïve patients starting dolutegravir therapy (+TDF/FTC o ABC/3TC) have selected resistance in IN or against the backbone. No INI- naïve patients with prior virologic failure selected phenotypic dolutegravir resistance. Only 4 out of 354 patients selected resistance mutations in IN, and rates of selection of mutations in IN or against the backbone were significantly lower than with raltegravir. In multitreated patients with widespread resistance including IN resistance, the high efficacy of dolutegravir was confirmed, irrespective of the previous pattern of IN mutations, provided that Q148X associated with other mutations was absent.
