INTRODUCCIÓN
Clopidogrel es un antiagregante plaquetario indicado en la prevención secundaria de eventos aterotrombóticos en pacientes que han sufrido infarto de miocardio, infarto cerebral y arteriopatía periférica establecida, pacientes que presentan un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST o un infarto de miocardio sin onda Q, incluyendo a los que se les va a implantar un stent tras una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS), y pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST que son candidatos a una terapia trombolítica en combinación con AAS1.
Clopidogrel es un profármaco que se metaboliza en el hígado, a través del CYP2C19, isoenzima del citocromo P450. El metabolito activo es el principal implicado en su actividad antiagregante. Hay pacientes con una baja expresión de la isoenzima, etiquetados como hidroxiladores lentos, en los que la efectividad del tratamiento puede verse afectada2.
Para disminuir el riesgo de hemorragia digestiva es frecuente la asociación con un inhibidor de la bomba de protones (IBP).
Recientemente, diferentes estudios observacionales muestran un incremento de los eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y un IBP, sugiriendo una posible interacción entre ellos3-6. Estos estudios cuentan con limitaciones en su diseño, detectándose cierta heterogeneidad entre los grupos comparados, aunque a pesar de estas debilidades hay consistencia en los resultados, ya que prácticamente todos ellos sugieren un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares adversos en los pacientes tratados con clopidogrel e IBP7.
En un estudio de cohortes retrospectivo se puso de manifiesto cómo la asociación de clopidogrel e IBP en pacientes con bajo o moderado riesgo cardiovascular y alto riesgo para el sangrado gastrointestinal puede ser beneficiosa. Sin embargo, en pacientes con bajo o moderado riesgo gastrointestinal y alto riesgo de enfermedad cardiaca, el riesgo de eventos adversos cardiovasculares por el uso concomitante de ambos fármacos puede exceder al beneficio esperado (prevención de sangrado gastrointestinal)8.
Por otra parte, otros estudios muestran resultados contradictorios con los anteriores9; así en un análisis post hoc se observó que dicha asociación disminuye los efectos farmacodinámicos, pero no se ven afectados los resultados clínicos de clopidogrel/prasugrel. No obstante, son necesarios ensayos clínicos ad hoc para confirmar dicha hipótesis10.
La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) publicó una nota informativa el 3 de junio de 2009 (NI 07/2009) advirtiendo que las diferencias encontradas en la efectividad del clopidogrel podrían deberse tanto a diferencias en la expresión de la isoenzima metabolizante como al uso concomitante con otros fármacos, desaconsejando el uso de IBP junto a clopidogrel, a menos que sea estrictamente necesario. Además, con los datos disponibles en ese momento, no se podía concluir que alguno de los IBP pueda estar exento de esta posible reducción de la actividad antiagregante de clopidogrel11.
La European Medicines Agency (EMA) desaconsejó en mayo de 2009 el uso conjunto de IBP y clopidogrel, salvo en caso estrictamente necesario. En su nota de 17 de marzo de 2010 estableció que según los resultados de dos recientes estudios, omeprazol reduce la conversión de clopidogrel a su forma activa, disminuyendo su efecto antiplaquetario. Como consecuencia, la EMA concluye que hay una interacción entre clopidogrel y omeprazol y su isómero omeprazol, recomendando que no se usen conjuntamente12. El 26 de abril de 2010 la AEMPS emitió una nueva nota informativa (NI 04/2010) titulada "Interacción de clopidogrel con los IBP: actualización de la información y recomendaciones de uso", en los mismos términos que la publicada por la EMA en marzo.
Entre los objetivos del Plan Local de Vigilancia y Notificación Farmacéutica del Distrito Sanitario de Granada, destaca la canalización de la información sobre seguridad de los medicamentos de forma rápida y eficaz. Hasta ahora se difundían las notas informativas de la AEMPS en una carta personalizada a todos los médicos prescriptores. El objetivo del presente estudio es describir la respuesta de los médicos de familia a la modificación del tratamiento de pacientes que utilizaban clopidogrel e IBP simultáneamente, tras una intervención del Servicio de Farmacia consistente en la difusión personalizada de la nota informativa emitida por la AEMPS, acompañada de recomendaciones y del censo de pacientes asignado a cada médico con ambos medicamentos.
MÉTODOS
Estudio cuasiexperimental antes-después sin grupo control que se realizó en el Distrito Sanitario de Granada. Este distrito atiende a una población de 290.000 habitantes y cuenta con 15 Unidades de Gestión Clínica con 175 médicos de familia y 37 pediatras.
La población de estudio la constituyeron los pacientes que en junio de 2009 tenían prescrito simultáneamente clopidogrel y un IBP.
La intervención consistió en el envío de una carta personalizada desde el Servicio de Farmacia del Distrito, a cada médico de familia con información sobre la posible interacción, recomendaciones de varias sociedades científicas sobre las alternativas farmacoterapéuticas y el censo con los pacientes asignados que tenían prescrito clopidogrel y un IBP de forma simultánea. Se adjuntó a la carta la NI 07/2009 emitida por la AEMPS sobre la "posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones". El envío tuvo lugar a las 48-72 horas de emitir la AEMPS dicha nota. A los tres meses se realizó una auditoría de las historias clínicas, a través de la Historia de Salud Digital de Andalucía (DIRAYA).
La variable resultado fue la modificación en el tratamiento (categorizada según la opción terapéutica seleccionada para cada paciente). Como variables independientes se consideraron las siguientes: diagnóstico para el cual fue prescrito clopidogrel, uso concomitante con AAS, sexo del paciente, centro de salud docente (capacitado para impartir formación a posgraduados en Medicina Familiar y Comunitaria), centro acreditado por la Agencia de Calidad Sanitaria de Andalucía (ACSA) y realización en el centro de salud de sesiones de seguridad del paciente de forma periódica.
Para identificar a los pacientes de cada médico de familia que tenían prescritos ambos medicamentos, se utilizó la aplicación informática MicroStrategy, que explota las bases de datos de medicamentos dispensados en oficinas de farmacia en el ámbito del Servicio Andaluz de Salud.
Entre los 1.499 pacientes que tomaban simultáneamente clopidogrel y un IBP se realizó un muestreo estratificado por centro de salud y sexo, obteniendo una muestra de 306 historias clínicas. No se consideró la edad, ya que la mayoría de los pacientes pertenecían al mismo grupo de edad.
Se realizó un análisis descriptivo con porcentajes y frecuencias, análisis bivariante y análisis multivariante mediante regresión logística. Para este último, el método de selección de variables realizado fue el método de selección por pasos hacia atrás de razón de verosimilitudes. Se utilizó la aplicación SPSS.v.15.
RESULTADOS
En junio de 2009, en el Distrito Sanitario de Granada, había 1.795 pacientes que tenían prescrito clopidogrel y habían retirado al menos un envase del medicamento ese mes, de los cuales el 80,27% lo tenían prescrito simultáneamente con un IBP.
De los 306 pacientes obtenidos en la muestra se descartaron del estudio 8 por estar duplicados, auditando las historias de 298 pacientes.
El 64,4% de los pacientes eran varones. La distribución del diagnóstico para el cual fue prescrito clopidogrel se refleja en la figura 1.
Fig. 1. Distribución de diagnósticos para el cual fue prescrito clopidogrel. ACV: accidente cerebro-vascular; IAM/SCA: infarto agudo de miocardio/síndrome coronario agudo.
En el 42,6% (intervalo de confianza [IC] 95%: 37-48) de las historias hubo una modificación en el tratamiento por parte del médico, posterior a la difusión de la NI: en el 19,68% de los pacientes se suspendió el tratamiento con clopidogrel o se sustituyó por AAS. En los 102 pacientes restantes se sustituyó el IBP por otro fármaco o fue retirado. En la figura 2 se describe la opción terapéutica seleccionada por el médico.
Fig. 2. Opción terapéutica seleccionada por el médico para la modificación del tratamiento. AAS: ácido acetilsalicílico; IBP: inhibidor de la bomba de protones.
En la tabla 1 se muestran los resultados del análisis bivariante y multivariante.
Los pacientes que pertenecen a centros docentes tienen 2.037 veces más riesgo de modificación del tratamiento definitivo en la prescripción que los no docentes, a igualdad del resto de las variables IC 95% [1,121-3,702].
Los pacientes tratados con clopidogrel asociado a AAS tienen menor probabilidad de sufrir un cambio en su tratamiento (OR: 0,27; IC 95%: 0,146-0,499).
Los pacientes que pertenecen a centros acreditados por la ACSA tienen 2 veces menos riesgo de cambio definitivo que los no acreditados, la interacción entre centro docente y centro acreditado no ha salido significativa.
Los pacientes que tienen asociado AAS, tienen 3.7 veces menos riesgo de cambio definitivo que los que no tienen AAS asociado IC 95% [0.146-0.499].
DISCUSIÓN
Los fármacos para el tratamiento y prevención de la úlcera péptica y reflujo gastroesofágico han incrementado su uso en nuestro Distrito entre los años 2005-2009 en un 60%, siendo el segundo grupo de mayor consumo en envases. El motivo de este incremento puede ser su utilización como protectores gástricos, en muchas ocasiones de forma injustificada y durante largos periodos de tiempo. Que el 80,27% de los pacientes que toman clopidogrel tengan prescrito un IBP corrobora la información de la bibliografía que evidencia su sobreutilización tanto en Atención Primaria como hospitalaria13.
Con nuestra intervención ha disminuido el número de pacientes con ambos medicamentos prescritos simultáneamente, por lo que el valor añadido de la misma (acompañar a la difusión de la NI de la AGEMED, recomendaciones sobre las distintas opciones terapéuticas y el censo de los pacientes con ambos medicamentos) se muestra como una opción válida para incorporar a la práctica habitual en el trabajo de los farmacéuticos de Atención Primaria.
En un 17,4% de los pacientes se interrumpió el tratamiento con IBP y no se sustituyó por otro protector gástrico, entendiendo que tras la valoración beneficio/riesgo estos pacientes no lo necesitaban.
En el 11,4% de los pacientes se ha sustituido el IBP por un anti H2. Si bien estos fármacos disminuyen las úlceras endoscópicas con bajas dosis de AAS y pueden ser una alternativa a los IBP, no hay ensayos clínicos que documenten la disminución de sangrado gastrointestinal cuando se usan con AAS14.
En los pacientes que tienen AAS asociado a clopidogrel, se producen menos cambios de tratamiento que en los que no lo tienen asociado, lo cual está en consonancia con las recomendaciones recogidas en la bibliografía, que establece que en los pacientes con doble terapia antiagregante (AAS/clopidogrel) y/o con riesgo de sangrado gastrointestinal debe considerarse la gastroprotección con IBP15,16.
Las características de los centros docentes (trabajo en equipo, sentimiento de grupo, sentimiento de pertenencia a una organización y el compromiso con la misión y con los objetivos con la unidad17) justifican, en parte, que en dichos centros se haya modificado el tratamiento en más pacientes que en los centros no docentes.
No hemos tenido en cuenta variables que determinan la necesidad de gastroprotección como podrían ser la edad, uso concomitante con otros medicamentos, antecedentes de ulcera gastrointestinal.....Esto que podría entenderse como una limitación del estudio, no lo creemos necesario ya que nuestro objetivo ha sido cuantificar y describir la respuesta de los médicos a la intervención realizada. No obstante consideramos pertinente evaluar en futuros estudios la adecuación por paciente del uso concomitante de clopidorel con un inhibidor de la bomba de protones.
Hay autores que recomiendan la administración de clopidogrel y un IBP separando las tomas 12-15 horas para minimizar teóricamente la potencial interacción. El IBP se puede administrar antes del desayuno y el clopidogrel al acostarse o bien el IBP antes de cenar y el clopidogrel en el almuerzo, aunque estas recomendaciones no están avaladas por un ensayo clínico15.
La evidencia hasta el momento actual sigue sin ser concluyente y, a la espera de nuevos ensayos clínicos, la relación beneficio riesgo de uso conjunto de ambos fármacos debe ser evaluada de forma individual para cada paciente y prescribir el IBP en aquellos pacientes que verdaderamente lo necesitan.
Correspondencia: M.ª Ángeles García Lirola.
C/ Doctor Azpitarte nº 4, 5ª planta. Servicio de Farmacia. Distrito Sanitario de Granada. 18012 Granada. España.
E-mail:mariaa.garcia.lirola.sspa@juntadeandalucia.es
Recibido el 19 de mayo de 2010;
aceptado el 9 de julio de 2010