For the last two decades, chemotherapy related adverse effects amongst oncology patients have always been a present and severe problem, since the typical chemotherapy symptoms like nausea, vomiting, alopecia, haematological disorders, pain, and fatigue can take the patient to avoid or even withdraw from treatment. Nowadays, better designed drugs and a more rational approach to their use have allowed the clinicians reduce the impact of adverse effects. In Mexico, with endorsement of the Mexican Society of Oncology, a group of specialists in the field gathered with the aim of establishing updated guidelines for the specific management of chemotherapy related emesis. First and foremost experts responded a Delphi type questionnaire presenting a list of statements regarding the updated conventional management of emesis. Participants could agree or disagree with the statements. From the coincidences and dissidences found in the questionnaire, the group went on with the formation of two subgroups, which worked with the aid of current international literature reports, and some of the most important updated guidelines from North America and Europe, considering demographic & welfare characteristics of the country.
Hasta hace un par de décadas, los efectos adversos de la quimioterapia en los pacientes oncológicos representaron un problema grave, ya que los efectos adversos típicos de ésta, como náusea, vómito, alopecia, pancitopenia, dolor y fatiga, pueden resultar, en no pocas ocasiones, en falta de apego terapéutico y hasta abandono del tratamiento. En años recientes, el mejor diseño de los fármacos usados y su uso más racional han permitido a los clínicos disminuir el impacto de estos efectos. En México, con el aval de la Sociedad Mexicana de Oncología (SMeO), un grupo de especialistas se reunió en la Ciudad de México con el fin de establecer lineamientos o guías para el manejo específico de la emesis producida por la quimioterapia y radioterapia. Los expertos respondieron previamente un cuestionario de tipo Delphi, en el que declaraban estar de acuerdo o no con una lista de aseveraciones que resumen el manejo antiemético actual. A partir de las coincidencias y disidencias así establecidas, se dio paso a la formación de 2 grupos, al trabajo de los mismos, y a la revisión de los reportes de la literatura más recientes, así como de otras guías del 2010, propuestas por las principales instancias relacionadas en Norteamérica y en Europa, tomando en consideración las características demográficas, asistenciales y de los diversos recursos nacionales. De esta manera se presentan guías actualizadas y adaptadas a nuestro país.
¿ ANTECEDENTES
El propósito de la terapia antiemética moderna es evitar la náusea y el vómito. Todavía en los años ochenta, tanto la náusea como el vómito eran parte de la constelación de efectos adversos que acompañaban a los regímenes quimioterapéuticos, llevando a ~20% de los pacientes a la suspensión esporádica o definitiva del beneficio que representa la quimioterapia. La investigación realizada durante los últimos 25 años logró una mejoría significativa en el control del vómito y la náusea inducidos por quimioterapia o CINV (por las siglas en inglés para chemotherapy induced nausea and vomiting), en esta población de pacientes. El desarrollo de antagonistas del receptor de serotonina (5HT3RAs) al inicio de los años ochenta fue sin duda un logro significativo, al igual que el desarrollo de los antagonistas del receptor de neurocinina-1 (NK1RA), ya incorporados al arsenal terapéutico contra CINV. 1,2
Hacia 1998, la publicación de los lineamientos de la Asociación Multinacional de Cuidados Paliativos en Cáncer (MASCC), basados en buena medida en lo expuesto en la conferencia del Consenso de Perugia, Italia, fue seguida de la publicación de los lineamientos de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) en 1999.3 Una década después, en el 2009, estos dos lineamientos fueron actualizados, agregándose además una actualización de los lineamientos de la Red Nacional Comprehensiva del Cáncer (NCCN) de los Estados Unidos del 2007.4 Esto responde, lógicamente, a la necesidad de comunicar nuevos criterios y conceptos en la selección y desarrollo del tratamiento antiemético. Y, por ello, el grupo de expertos mexicanos publica a través de este documento las guías mexicanas que, aunque toman elementos de los antedichos lineamientos, son adaptadas de la manera más conveniente para nuestro país.
¿ CLASIFICACIÓN DE CINV
Existe una clasificación para el vómito y la náusea inducidos por quimioterapia o CINV, en la cual se diferencia en tres posibles categorías: se le considera aguda cuando los síntomas se presentan dentro de las 24 horas posteriores a la administración inicial de la quimioterapia; se le considera como de inicio retardado cuando se presenta 24 horas después de la administración de la quimioterapia o en días subsecuentes; y por último se le considera como anticipatoria cuando los episodios eméticos se registran o disparan con el solo sabor, olor o ante la ansiedad registrada ante pasados fracasos con el tratamiento antiemético en un ciclo previo de quimioterapia.5,6
¿ EMETOGENICIDAD DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
Definir la emetogenicidad de los fármacos oncológicos es importante por dos razones: En primer lugar porque una clasificación puede usarse como marco de referencia para crear los lineamientos racionalmente, así como una manera que facilite a los investigadores clínicos llevar a cabo su trabajo contando con una definición más precisa y universal con la cual trabajar en los estudios clínicos. En el pasado, los agentes quimioterapéuticos se clasificaron en tres o cinco niveles o grupos emetogénicos. Por otro lado, las clasificaciones no diferenciaban a la emesis en aguda, tardía o anticipatoria, y no se han documentado los datos de variables importantes como la dosis y las vías de administración, o bien el género, la edad y el estilo de vida (ingesta de alcohol) de los pacientes.6
Recientemente, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) propuso un sistema de cuatro niveles de clasificación para la quimioterapia intravenosa y su emetogenicidad, que les divide en alto, moderado, bajo y mínimo. En el congreso anual de la ESMO del 2009, ese esquema de clasificación de la emetogenicidad se mantuvo intacto, y es seguido hoy por la mayoría de las instancias internacionales en sus recomendaciones sobre agentes por sí solos. De cualquier modo, se reconoce que las combinaciones comunes de agentes moderadamente emetogénicos (doxorrubicina y ciclofosfamida) se describen como capaces de producir un constante efecto emetogénico de tipo moderado, y esto es importante por tratarse de una combinación muy usada, por lo que se usan como referencia en los estudios clínicos (Tablas 1 y 2).6
¿ ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE 5HT3
Los antagonistas que inhiben a la serotonina han sido los antieméticos más empleados en el manejo de CINV en las dos últimas décadas. Cinco antagonistas del receptor de serotonina o 5HT3 RAs se encuentran disponibles en nuestro país (ondansetrón, granisetrón, tropisetrón, dolasetrón y, más recientemente, palonosetrón). Al administrarles en dosis equivalentes para esta indicación (emesis aguda), muestran equivalencia tanto en términos de eficacia como de seguridad, independientemente de las vías en que sean administrados. Siendo palonosetrón inyectable, en combinación con dexametasona, quien demostró una eficacia mayor en emesis tardía, publicado en un estudio de revisión.7
¿ CORTICOIDES
Los corticoides, corticoesteroides o esteroides forman parte importante en el combate de la náusea y el vómito (CINV), aunque no se les ha aprobado como antieméticos. Cuando se les usa en combinación con otros agentes como los señalados en este documento, los esteroides cumplen con un papel potenciador del efecto terapéutico, elevando el umbral emético. La dexametasona es el esteroide más comúnmente usado. Los lineamientos de hoy parecen coincidir en la administración de 20 mg (sólo 12 mg cuando se usa aprepitant) en pacientes con riesgo alto, y sólo una dosis de 8 mg de dexametasona cuando el paciente es de riesgo medio o mínimo. Los esteroides son fármacos subutilizados debido a su perfil de efectos colaterales; sin embargo, cuando se usan por un plazo corto dentro de un esquema de manejo antiemético, no suelen presentarse reacciones adversas importantes.7
¿ BENZODIACEPINAS
Las benzodiacepinas pueden ser útiles al adicionarse a regímenes eméticos en ciertas circunstancias. Se les ha usado frecuentemente como ansiolíticos para reducir la incidencia de CINV anticipatoria, así como en pacientes con emesis refractaria y de aparición súbita.7
¿ ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NEUROCININA 1
El primer antagonista del receptor de neurocinina 1 (NK1RA) fue aprobado en el 2003, con el nombre de aprepitant. Estos fármacos son varios (el aprepitant es el más usado, mientras que casopitant, netupitant y rolapitant se encuentran bajo investigación). El aprepitant ejerce su acción antiemética por medio de la inhibición de la sustancia P en los sistemas nerviosos central y periférico. El aprepitant se administra oralmente y -como el fosaprepitant- por vía intravenosa. Se ha probado su administración combinada con un antagonista del receptor de serotonina cinco (5HT3 RAs) de reciente desarrollo (palonosetrón) más dexametasona, o únicamente combinado con dexametasona, permitiendo usar sólo la mitad de la dosis de ésta, ya que el aprepitant duplica el ABC (área bajo la curva) de la dexametasona. Los regímenes que incluyen aprepitant han demostrado reducir significativamente la emesis aguda y tardía en pacientes que reciben quimioterapias alta y moderadamente eméticas, en comparación con la combinación de 5HT3 RAs+ dexametasona. Cuando el aprepitant se combina con dexametasona y palonosetrón ha mostrado alcanzar niveles importantes de control emético.7
¿ NUEVAS TENDENCIAS Y DESARROLLOS RECIENTES
El palonosetrón como un 5HT3 RAs con afinidad para unirse con el receptor de 5HT3 cien veces mayor que el resto de los agentes de su tipo, incluyendo a ondansetrón, granisetrón y dolasetrón. Posee una significativa vida media de 40 horas. Los estudios clínicos han demostrado que, como monoterapia, el palonosetrón ofrece un mejor control de CINV en comparación con otros 5HT3 RAs, y se ha demostrado una tendencia a un mejor efecto en CINV que el alcanzado con ondansetrón o granisetrón, al combinarse con dexametasona. Por otro lado, al agregarse aprepitant y dexametasona al palonosetrón, se ha encontrado una combinación que parece ser más que promisoria, ya que se han alcanzado respuestas completas generales (ausencia de vómito y de necesidad de medicamentos de rescate) en un 51% de los pacientes, con un 76% de éstos con problema agudo, y un 66% de pacientes con CINV de inicio retardado.7
En la terapia moderadamente emetogénica, se utiliza la siguiente combinación: antagonistas de serotonina (5HT3), antagonistas de neurocinina, y esteroide. Con respecto a este último, se debe valorar su uso. Se le puede omitir en pacientes seleccionados y usando aprepitant; en terapia moderadamente emetogénica, la dosis de dexametasona baja de 20 a 12 mg. Asimismo, el uso de lorazepam debe ser opcional (Tablas 3 a 8).
En la terapia moderadamente emetogénica, el palonosetrón es la elección primaria. Después, cualquiera de los siguientes son similares: dolasetrón, granisetrón, u ondansetrón.
En general, el aprepitant debe añadirse a un esquema de dexametasona y antagonista de serotonina, para pacientes de riesgo moderado emetogénico, que reciben otros medicamentos, excluyendo a pacientes sin uso de fármacos que produzcan emesis tardía e individualizar cada caso.
En prevención de emesis en quimioterapia IV de alto riesgo emetogénica: granisetrón IV (1 mg máximo) u ondansetrón 16-24 mg (32 mg máximo) o palonosetrón 0.25 mg IV + dexametasona 12 mg IV más 8 mg VO días 2-4 + aprepitant 125 mg día 1 + 80 mg VO días 2 y 3, con lorazepam 0.5-1 mg VO días 1-4 + bloqueador H2 o inhibidor de la bomba de protones, ambos a criterio médico.
¿ CONCLUSIONES
En las dos últimas décadas se ha logrado un avance sustancial en el manejo y prevención de CINV. Entre los antieméticos disponibles en la actualidad, 5HT3 RAs, NK1-RA y los corticoesteroides son los agentes más importantes. La mayoría de los pacientes tratados logran una protección completa a partir de estas terapias, pero un número considerable sigue cursando con CINV, por lo que se estima que deben diseñarse aún más fármacos, conceptos y criterios para su uso, con el fin de eliminar del todo la náusea y el vómito provocados por el tratamiento del cáncer con quimioterapia y radioterapia. Por otro lado, la publicación de guías y lineamientos es quizá aún más necesaria, pues alentará el uso adecuado de los recursos existentes, especialmente en el manejo de la náusea. El concepto de profilaxis antiemética de un día debe investigarse más ampliamente. Con mayor investigación se podrá además evaluar la eficacia de las combinaciones antieméticas, como la de aprepitant, palonosetrón y olanzapina en régimen de administración sostenida para riesgo alto, como la combinación de oxaliplatino, carboplatino e irinotecán.7
Correspondencia: Dr. Gilberto Morgan Villela.
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