Cáncer de mama con receptores hormonales positivos: tratamiento adyuvante, primera línea en cáncer metastásico y nuevas estrategias (inhibición de mTOR)

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Esta cascada de señalización está desregulada en el cáncer de mama, aumentando la proliferación celular. La activación del receptor de la vía PI3K/Akt/mTOR es mediada a través de proteínas adaptadoras tales como IRS1 y Ras. Las proteínas mTOR regulan la actividad de reguladores traduccionales como 4E-BP1 y S6K. Existe comunicación cruzada (cross-talk) bidireccional entre los receptores de estrógenos (RE) y los receptores de factores de crecimiento (ejemplo: HER2) los cuales median la señalización vías PI3K/Akt y MAPK. Estas 2 vías pueden directamente fosforilar al RE genómico, resultando en un aumento de la transcripción de genes regulados por estrógenos. El RE también puede interactuar en una manera no genómica con receptores de factores de crecimiento en la superficie celular y facilitar la vía de señalización vía PI3K/Akt. IRS1: proteínas sustrato 1 del receptor de insulina; mTor: mammalian target of rapamycin; PI3K, fosfatidilinositol; PTEN: phosphatase and tensin homolog; RE: receptor de estrógeno; S6K1, cinasa p70 S6 ribosomal; 4E-BP1:proteína de unión al factor de iniciación 4E." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónA nivel mundial, el cáncer de mama (CM) es la neoplasia maligna más frecuentemente diagnosticada y la causa principal de mortalidad oncológica en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">1</a>. En 2012, se esperaba que aproximadamente 230,000 casos serían diagnosticados en los EE. UU. y que 40,000 pacientes morirían por esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">2</a>. De todos los casos de CM invasivo, aproximadamente 3 cuartos son positivos a los receptores de estrógenos (RE) y/o progesterona (RP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">3</a>. Información recolectada por el programa SEER entre 1980 y 2008 sugería que la incidencia de CM negativo a los RE y/o RP estaba disminuyendo, en tanto que la incidencia de casos de enfermedad con positividad a RE/RP se estaba incrementando<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">4</a>. El comportamiento de la enfermedad positiva a los receptores hormonales (RH+, receptores hormonales-positivos) es diferente del de aquella con receptores hormonales negativos (RH−, receptores hormonales-negativos) en cuanto a su agresividad (sobre todo en cuanto a la evolución de la enfermedad y el tiempo y sitio de recurrencia). Las pacientes con tumores RH-positivos experimentan durante su vida un riesgo constante de recurrencia tardía, así como de muerte relacionada con cáncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">5,6</a>. En las pacientes con CM RH-positivo tratadas con tamoxifeno (TAM) por 5 años, más de la mitad de todas las recurrencias ocurren entre 6 y 15 años tras el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">7</a>. Para poder reducir la morbimortalidad del CM con RH-positivos, deberán concretarse estrategias a fin de confrontar el reto. Esta revisión se centrará en la última evidencia científica en el manejo del CM RH-positivo en el contexto adyuvante y en el de terapia endocrina de primera línea en el entorno de CM avanzado.Terapia endocrina para cáncer de mama positivo a receptores hormonales incipiente en mujeres posmenopáusicas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)El propósito de la terapia endocrina adyuvante consiste en prevenir que las células del CM reciban una estimulación endógena por el estrógeno. La información actual respalda la eficacia de la terapia endocrina en el contexto adyuvante para pacientes con CM RE-positivo incipiente.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>En primer lugar, una actualización reciente de la revisión sistemática y metanálisis de ensayos aleatorizados del Grupo Colaborativo de Ensayos de Cáncer de Mama Incipiente (EBCTCG – Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) demostró que el uso de TAM adyuvante se asoció a una reducción del 39% en el índice de recurrencia anual de la enfermedad y a un 31% de disminución en la mortalidad anual por CM en las pacientes con CM RH-positivo incipiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">7</a>. Este efecto positivo es independiente del uso de quimioterapia, de la edad de la paciente, del estado menopáusico o del estado de afectación de los ganglios linfáticos axilares. Inicialmente, estos hallazgos lo convirtieron en un tratamiento de referencia para esta población de pacientes. Este fármaco se mantiene como una opción terapéutica endocrina adyuvante para mujeres posmenopáusicas con bajo riesgo de recurrencia y su uso es respaldado por algunas guías de tratamiento internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">8,9</a>. Además, el uso de 5 años de TAM tiene un efecto definitivo y altamente significativo solo para las mujeres que tienen RE positivos o enfermedad con RE desconocidos con una reducción relativa de aproximadamente un 39% en la incidencia de CM contralateral (HR 0.61 [IC 95%: 0.50-0.73])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">4</a>. En cuanto a la duración optima del tratamiento con TAM, si bien existía cierta controversia respecto a las ventajas de los esquemas de 2 contra 5 años de TAM, ahora se sabe bien que la duración de TAM que parece ser más efectiva en la reducción de la recurrencia y muerte, así como la mejor tolerada en el CM RH-positivo y que ha sido señalada como la duración convencional del tratamiento es 5 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">10,11</a>.Sin embargo, con el advenimiento de los inhibidores de la aromatasa (IA) no esteroideos anastrozol y letrozol, así como del IA esteroideo exemestano, los tratamientos de referencia han ido evolucionando. Los IA han demostrado una actividad superior frente a TAM en el tratamiento endocrino adyuvante de pacientes posmenopáusicas con CM RH-positivo. Estos fármacos han sido evaluados en diferentes escenarios endocrinos: como primera línea de tratamiento, cambio a un IA tras 2-3 años con TAM o terapia secuencial tras 5 años de TAM.Los ensayos ATAC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">5–7</a> y Breast International Group (BIG) 1-98<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">8–10</a> han explorado el papel de 2 diferentes IA, anastrozol y letrozol, respectivamente, como terapia inicial o de primera línea en comparación con TAM. Estos ensayos han confirmado la superioridad de los IA en el entorno adyuvante, con una mejora en la supervivencia libre de enfermedad (SLE), pero sin diferencias significativas en términos de supervivencia global (SG). Un metanálisis de datos de ATAC y BIG 1-98 demostró que, al cabo de 5 años de tratamiento, las mujeres asignadas aleatoriamente a IA en comparación con las mujeres asignadas a TAM experimentaron un 2.7% menos de recurrencia y una reducción no significativa en la mortalidad por CM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">12</a>. Cabe señalar que en el análisis más reciente del ensayo ATAC se demostró que las diferencias absolutas en el tiempo hasta la recurrencia no solo fueron favorables a anastrozol frente a TAM, sino que también se incrementaron con el tiempo (diferencias absolutas en el tiempo hasta la recurrencia: 2.7% a 5 años y 4.3% a 10 años), en tanto que los índices de recurrencia permanecieron significativamente más bajos con anastrozol que con TAM después de completar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">13</a>.En las estrategias de cambio, después de 2-3 años de TAM, las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a la administración de un IA o a continuar el tratamiento con TAM. El Intergroup Exemestane Study (estudio IES)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750">14,15</a>, el Italian Tamoxifen Anastrozole trial (ensayo ITA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">16</a> y el análisis combinado de los estudios Anaztrozole-Novaldex trial (ARNO 95) y Austrian Breast and Colorrectal Cancer Study (ABCSG-8)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">17</a>, han demostrado una ventaja en términos de SLE en las pacientes que cambiaron a IA después de TAM. Un metanálisis de 3 de dichos ensayos (ARNO-95, ABCSG-8 e ITA) confirmó que entre las pacientes que cambiaron a anastrozol, en comparación con aquellas que permanecieron con TAM, se observaron tasas inferiores de recurrencia de la enfermedad y muerte, lo cual derivó en mejoras significativas en la SLE (p<0.0001), la supervivencia libre de eventos (p<0.0001), la supervivencia libre de recurrencia distante (p=0.002) y la SG (p=0.04)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">18</a>.Dos ensayos han evaluado directamente la terapia inicial con IA frente al tratamiento secuencial: los estudios BIG 1-98<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">8</a> y Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multicentre trial (TEAM)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">19</a>, demostrando la equivalencia entre ambas estrategias.Varios ensayos han examinado la eficacia del tratamiento adyuvante extendido más allá de los 5 años de duración. Estos han incluido el tratamiento extendido con TAM o un IA por más de 5 años o el tratamiento secuencial con un IA en mujeres que se encontraban libres de enfermedad al cabo de 5 años de tratamiento con TAM. Los estudios Adyuvant Tamoxifen, Longer Against Shorter trial (ATLAS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">20</a> y el Adjuvant Tamoxifen Treatment Offer More (aTTom)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">21</a> demostraron una recurrencia inferior entre las mujeres que continuaron con TAM (aunque en el último, la diferencia no fue significativa). Sin embargo, un estudio más reciente (NSABP B-14) no encontró beneficio con el tratamiento extendido con IA después de TAM, en tanto que el estudio NCIC-CTG MA.17<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">22,23</a> y el ensayo ABCSG-6a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">24</a> demostraron un decremento estadísticamente significativo en el riesgo de recurrencia en comparación con las mujeres que no recibieron más tratamiento. El ensayo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-42 puede proporcionar información adicional acerca de la duración del tratamiento con IA después de la administración inicial de TAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">25</a>.En conclusión, con respecto a la terapia adyuvante hormonal, los diversos estudios son consistentes en demostrar que el uso de un IA de tercera generación en mujeres posmenopáusicas con CM RH-positivo disminuye el riesgo de recurrencia, incluida la recurrencia ipsilateral de neoplasias de mama, CM contralateral y enfermedad metastásica distante, en comparación con TAM solo cuando el IA es utilizado como terapia adyuvante inicial, terapia secuencial o tratamiento extendido. Por lo tanto, las guías de tratamiento internacionales recomiendan que las mujeres posmenopáusicas con CM incipiente reciban un IA como terapia adyuvante inicial, secuencial con TAM, o como terapia extendida en situaciones en las que el tratamiento endocrino está indicado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">26–28</a>. En las mujeres posmenopáusicas, el uso exclusivo de TAM por 5 años se limita a aquellas que declinan o que presentan alguna contraindicación para el uso de IA.Terapia endocrina de primera línea para cáncer de mama metastásico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)Inhibidores de la aromatasaEl uso de TAM fue establecido en el tratamiento del CM metastásico (CMM) hormono-sensible con base en la superioridad y duración de su respuesta y su perfil de toxicidad favorable cuando fue comparado en ensayos aleatorizados con estrógenos en dosis altas, andrógenos, progestinas, así como con IA y aminoglutetimida en pacientes posmenopáusicas. La probabilidad de respuesta a TAM es del 65% en los tumores RE- y RP-positivos, del 30% en aquellos RE- o RP-positivos y menos del 5% en los tumores RE- y RP-negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">29</a>. TAM ha sido desplazado recientemente por los IA en el escenario posmenopáusico.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Dos ensayos fase iii con enmascaramiento doble compararon TAM frente a anastrozol en el contexto de primera línea para CMM posmenopáusico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">30,31</a>. Dichos estudios incluyeron a pacientes con RE/RP-positivos o desconocidos y, en el análisis combinado, el IA resultó superior a TAM únicamente en aquellas pacientes con RH-positivos, observándose un beneficio en materia de supervivencia libre de progresión (SLP) (10.7 vs. 6.4 meses). Un tercer ensayo demostró una mejoría significativa en tiempo hasta la progresión de la enfermedad y el tiempo hasta la muerte en el grupo tratado con anastrozol en comparación con el grupo con TAM (18 vs. 7 meses y 17.4 vs. 16 meses, respectivamente).Solo existe un ensayo fase iii, aunque sin enmascaramiento doble, en el que se comparó letrozol frente a TAM en primera línea (tiempo hasta la progresión de la enfermedad: 9.4 vs. 6 meses)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">32</a>. Un análisis planeado prospectivamente de la población por intención de tratar demostró que letrozol mejoró significativamente la SG en comparación con TAM durante los primeros 24 meses del ensayo. Considerando el exemestano como tratamiento de primera línea en el entorno metastásico, un estudio fase iii demostró una SLP superior con TAM (9.9 vs. 5.8 meses); sin embargo, esto no se tradujo en un beneficio en la SLP a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">33</a>.Dos metanálisis de ensayos con asignación aleatoria de IA con otra terapia endocrina como tratamiento de primera línea demostraron una SG significativamente superior (riesgo relativo [RR]: 0.89; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.80-0.99), favorable al tratamiento con un IA de tercera generación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">34,35</a>.FulvestrantFulvestrant es un antagonista de los RE que no posee efectos agonistas. El Fulvestrant First-Line Study Comparing Endocrine Treatments (FIRST) es un estudio fase ii que evaluó fulvestrant 500mg frente a anastrozol como primera línea de tratamiento para CM RH-positivo avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">36</a>. Fulvestrant 500mg mejoró el tiempo para progresión (TPP) en comparación con anastrozol (23.4 vs. 13.1 meses), lo cual corresponde a una reducción del 35% en el riesgo de progresión (RR: 0.66; IC del 95%: 0.46-0.92).Terapia endocrina de segunda línea para cáncer de mama metastásicoInhibidores de la aromatasaLa ausencia completa de resistencia cruzada entre los IA esteroideos y no esteroideos es respaldada por varios estudios que demostraron beneficio clínico (respuesta objetiva o enfermedad estable por>24 semanas) con exemestano tras la administración previa de IA no esteroideos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">37</a>. La secuencia opuesta también fue investigada en pacientes que recibieron exemestano como tratamiento endocrino de primera línea: cuando fueron cruzadas a letrozol (n17) o anastrozol (n=1) al momento de la progresión, el 55.6% obtuvo un beneficio clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">38</a>.FulvestrantComo segunda línea y líneas subsecuentes, fulvestrant (250mg mensuales, sin dosis inicial de carga) parece ser tan efectivo como anastrozol en pacientes posmenopáusicas con CM avanzado resistente a TAM, sin que se observen diferencias en el TPP o la SG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">39–41</a>. Fulvestrant (500mg el día 0, 250mg los días 14, 28 y 250mg mensuales) también ha sido comparado con exemestano en pacientes cuyo CM recurrió tras una terapia previa con IA en el ensayo EFECT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">42</a>. En este estudio tampoco se registraron diferencias significativas entre fulvestrant y exemestano en el TPP o la SG.Resistencia del cáncer de mama positivo a receptores hormonales contra el tratamiento (mecanismos de resistencia propuestos)Vía de señalización: mTOR (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)El objetivo de rapamicina en los mamíferos (mTOR –mammalian target of rapamycin) es una serina/treonina proteína-cinasa que se localiza en la vía de señalización corriente abajo de fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K)/(Akt). La vía de señalización mTOR se encuentra involucrada principalmente en la regulación del crecimiento y la proliferación celular mediante el control de estos procesos a nivel traduccional. Posee 2 mensajeros principales corriente abako involucrados en el control de la traducción: la cinasa p70 S6 ribosomal (S6K1) y la proteína de unión al factor de iniciación 4E (4E-BP1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">43</a>. Ambas proteínas son activadores de la traducción críticos para la biogénesis y traducción ribosomal, incluyendo la síntesis de proteínas necesarias para la progresión del ciclo celular. Además de su efecto en la traducción proteica mediado por S6K1 y 4E-BP1, la activación de mTOR deriva en la fosforilación de varios efectores y factores de transcripción corriente abajo, los cuales a su vez ejercen influencia sobre la proliferación y la supervivencia celular y la angiogénesis.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>La vía de señalización PI3K/Akt se encuentra desregulada en un gran número de cánceres humanos, lo cual favorece el incremento de la señalización a través de los mecanismos de mTOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">44</a>. Se han identificado mutaciones en el dominio catalítico de PI3K en el 20-25% de los casos de CM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">44,45</a>. De manera similar, entre un 15 y un 35% de las pacientes con CM presentan una reducción en la expresión de PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog, eliminado en el cromosoma 10), un inhibidor endógeno de la vía PI3K/AKT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">46</a>.Papel de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR en la resistencia endocrina en el cáncer de mamaLa función clásica de los RE radica en su función nuclear, también referida como actividad genómica, la cual puede alterar la expresión de genes importantes para la función celular normal, la cual puede favorecer el crecimiento y la supervivencia de los tumores. La vía de señalización de los RE también es regulada por receptores de membrana con función tirosina-cinasa, entre ellos el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor), HER2, y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1-R)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">47</a>. Esta activación de los RE por una señalización mediada por receptores de factores de crecimiento es en ocasiones referida como activación de receptores independiente del ligando. Estas cinasas de membrana activan vías de señalización que inducen la fosforilación de los RE, así como de sus coactivadores y correpresores en múltiples sitios para llevar a cabo sus funciones específicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">48</a>.La resistencia a la terapia endocrina de novo y adquirida es un problema clínico importante en el tratamiento del CM. La evidencia actual sugiere mecanismos diversos, genómicos y no genómicos para la comunicación cruzada en la resistencia endocrina a TAM o a los IA. Diferentes mecanismos se ven involucrados cuando las células del CM se adaptan para evadir las manipulaciones que bloquean la señalización de los RE, la cual involucra las vías EGFR/HER2, Ras/MAPK, ERK1/2 e IGF/PI3K/Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">49</a>.Las propiedades de crecimiento independientes de los estrógenos son mediadas, al menos parcialmente, por la vía PI3K/Akt/mTOR, y la hiperactivación de esta vía favorece la supervivencia de las células a pesar de la presencia de un bloqueo endocrino continuo.No obstante, el bloqueo directo de la vía mTOR es un área intrigante en el tratamiento del CM, puesto que presenta el potencial para modular vías dependientes e independientes de factores de crecimiento que contribuyen a la patogénesis y progresión de las neoplasias de mama.Clínicamente, la resistencia a la terapia endocrina se clasifica como primaria o secundaria. La resistencia primaria es definida como cualquier recidiva durante la terapia con IA o progresión dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia con IA en el contexto metastásico, en tanto que resistencia hormonal secundaria se refiere a un tiempo de recaída tardío (≥6 meses) o respuesta previa y progresión subsecuente al tratamiento con IA en pacientes con metástasis.Inhibidores de mTOR y su aplicación en el cáncer de mama con receptores hormonales positivosDatos de ensayos preclínicosLos preclínicos han demostrado que las células de CM con señalización incrementada de Akt son resistentes a la terapia hormonal, pero su sensibilidad puede ser restablecida mediante el tratamiento con everolimus (RAD) u otros inhibidores de mTOR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615">50,51</a>. Por otra parte, en modelos de CM con respuesta a estrógenos, concentraciones subnanomolares de RAD redujeron el crecimiento de células de CM in vitro y, en combinación con el IA letrozol, se observó un incremento en las actividades antitumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">52</a>.Tratamiento con inhibidores de mTOR en el contexto neoadyuvante en cáncer de mama con receptores hormonales positivos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)Everolimus fue evaluado (eficacia y seguridad) por primera vez como monoterapia en un estudio piloto en el entorno prequirúrgico en 31 pacientes posmenopáusicas con CM incipiente operable, no seleccionadas con base en el estado de RE, RP o HER2, aunque todos los tumores tenían cierto nivel de positividad a RE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">53</a>. Everolimus se administró a una dosis de 5mg una vez al día los 14 días previos a la cirugía. El criterio principal de valoración de este estudio consistió en evaluar los cambios inmunohistoquímicos en términos de proliferación (Ki67), apoptosis (caspasa-3 activa), p-AKT, p-S6, p-mTOR, estado de RE y RP en biopsias obtenidas al momento del diagnóstico y durante la cirugía (14 días después del tratamiento). El tratamiento con RAD fue bien tolerado; el evento adverso reportado más frecuentemente fue estomatitis grado 1/2 en el 26% de las pacientes. La terapia con RAD derivó en una significativa reducción de una media del 74% en los valores de Ki67 con respecto al valor basal (p=0.019). La tinción para la determinación de p-S6 se vio significativamente reducida independientemente del nivel de Ki67 (p<0.001). No se reportaron datos acerca del grado de respuesta patológica en estas pacientes, motivo por el cual no se incluyó entre los criterios de valoración primarios o secundarios en este estudio piloto.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Se llevó a cabo un ensayo fase ii con asignación aleatoria y enmascaramiento doble en 270 mujeres posmenopáusicas con CM RE-positivo operable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">54</a>. Las pacientes fueron distribuidas al azar a un tratamiento neoadyuvante de 4 meses con letrozol (2.5mg/día) combinado con RAD (10mg/día) o placebo. El criterio principal de valoración fue la respuesta clínica evaluada mediante palpación. Se obtuvieron biopsias al inicio y al cabo de 2 semanas de tratamiento. Las muestras tumorales fueron valoradas para determinar el estado de mutación de PI3K y cambios inducidos por el tratamiento en los niveles de Ki67, S6 fosforilada, D1 ciclina y el estado de RP mediante inmunohistoquímica. La tasa de respuesta (TR) mediante palpación clínica en el brazo con RAD resultó superior a la registrada con letrozol solo (i.e., con placebo; 68.1 vs. 59.1%; p=0.062, al nivel α=0.1 unilateral previamente establecido). Se observó una notoria disminución de la expresión de los RP y la ciclina D1 en ambos brazos de tratamiento, en tanto que únicamente en el brazo con RAD se detectó una significativa regulación a la baja de la S6 fosforilada. Se registró una respuesta antiproliferativa, definida como una reducción en la expresión de Ki67 el día 15, en el 57% de las pacientes en el brazo con RAD vs. 30% en el brazo con placebo (p<0.1).Se registraron reducciones de la dosis o la interrupciones del tratamiento como resultado de un evento adverso en el 52.9% de las pacientes tratadas con RAD frente al 7.6% de aquellas tratadas con placebo. No se consignaron fallecimientos durante el estudio. Los eventos adversos grado 3/4 en el brazo letrozol-everolimus fueron hiperglucemia (5%), estomatitis (2%), neumonitis (2%), e infecciones (2%). Los 3 casos de neumonitis grado 3 resolvieron completamente tras la interrupción del tratamiento con RAD.Este estudio demostró que RAD incrementa significativamente la eficacia de letrozol en el tratamiento del CM RE-positivo de diagnóstico reciente en términos de, respuesta tanto clínica como antiproliferativa.Tratamiento con inhibidores de mTOR en el contexto de cáncer de mama con receptores hormonales positivos avanzado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>)Los resultados de un estudio fase ib de pacientes con CM RE-positivo avanzado, quienes se encontraban estables o en progresión bajo tratamiento con letrozol, demostró que la terapia diaria con letrozol (2.4mg/día) y RAD (10mg/día) fue bien tolerada. Las toxicidades fueron concordantes con aquellas observadas con la monoterapia con RAD; no se detectaron interacciones farmacocinéticas aparentes y se encontró evidencia de actividad antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">55</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Inhibidores de mTOR: temsirolimus en cáncer de mama metastásicoUn estudio fase ii en 92 mujeres comparó la eficacia y la seguridad de letrozol 2.5mg solo o en combinación con temsirolimus diario 10 o 30mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">56</a>. Las pacientes en el grupo con temsirolimus 30mg, experimentaron una SLP más prolongada en comparación con aquellas tratadas exclusivamente con letrozol (18 vs. 9.5 meses, respectivamente).Con base en estos resultados, se llevó a cabo un ensayo fase iii con asignación aleatoria y doble enmascaramiento que evalúo temsirolimus en combinación con letrozol en mujeres posmenopáusicas con CM localmente avanzado o CMM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">57</a>.Novecientas noventa y 2 mujeres fueron asignadas aleatoriamente en una razón 1:1 a la administración de temsirolimus oral (30mg/día por 5 días cada 2 semanas) o placebo en combinación con letrozol (2.5mg/día). En el análisis provisional (intermedio), el grupo con la combinación terapéutica presentó un índice superior de eventos adversos grado 3-5 comparado con el grupo control de monoterapia (37 vs. 22%). No se detectaron diferencias en las TR globales, las tasas de beneficio clínico (TBC) ni en la SLP entre los 2 grupos después de que se registraron 382 eventos (52%) en el análisis intermedio, lo cual mostró que la adición de temsirolimus a letrozol no generó ninguna mejora en el desenlace clínico en mujeres posmenopáusicas con CM avanzado o metastásico.Inhibidores de mTOR: sirolimus en cáncer de mama metastásicoUn ensayo clínico reciente evaluó la adición de TAM a sirolimus (SIR) en CMM RH-positivo, HER2-negativo, en un centro único con 3 hospitales de referencia perifericos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">58</a>. El estudio fue realizado en 2 grupos, incluyendo 200 pacientes en cada grupo: a) Exposición previa a IA o fallo con TAM dentro de los 6 meses previos y b) Ausencia de exposición previa a IA. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a TAM (20mg una vez al día) o a TAM con SIR (2mg/día). El criterio principal de valoración fue la TR y el TPP. Los resultados del grupo a) demostraron una TR del 4.1 vs. 38.8% (p=0.00018) y el TPP fue de 3.3 meses vs. 11.7 meses (HR: 0.43; p=0.0023) con TAM y TAM/SIR, respectivamente. De manera notable, en las pacientes que progresaron dentro de los 6 meses posteriores, la magnitud del beneficio fue menor (TPP: 2.2 vs. 7.4 meses; HR: 0.62; p=NS). En el grupo b), la TR fue del 32.7 vs. 75.6% (p=0.0043) y el TPP fue de 9 vs. 16 meses (HR: 0.48; p=0.0028).Los eventos adversos grado 3/4 en el brazo con SIR fueron principalmente secundarios a la anemia (21%) y anomalías metabólicas (hiperglucemia 16%, hipercolesterolemia 11%, hipertrigliceridemia 11%). Los casos estomatitis grado 3/4 se reportaron únicamente en el 8%. La conclusión de este estudio fue que el tratamiento con la combinación incrementó la TR y el TPP, a la vez que produjo mayores niveles de calidad de vida ajustada por supervivencia.Inhibidores de mTOR: everolimus en cáncer de mama metastásicoEl estudio clínico fase ii TAMRAD incorporó a 111 pacientes con CMM HR-positivo, HER2-negativo, quienes habían recibido previamente terapia adyuvante con un IA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">59</a>. Tras la estratificación de conformidad con la presencia de resistencia primaria o secundaria (determinada por la progresión temprana o tardía después del tratamiento con el IA previo), las pacientes fueron asignadas aleatoriamente 1:1 a tratamiento con TAM solo (20mg/día) (n=57) o en combinación con RAD (10mg/día) (n=54). El criterio principal de valoración del ensayo fue la TBC, definida como el porcentaje de pacientes con respuesta completa o respuesta parcial o enfermedad estable a 6 meses. En un análisis exploratorio tras un seguimiento de una media de 24 meses, la TBC fue del 42.1% en el grupo con TAM y del 61.1% (p=0.045) en el grupo con TAM/RAD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">60</a>.De manera similar, el TPP favoreció el grupo con la combinación (4.5 meses vs. 8.6 meses; HR: 0.54; p=0.0021), así como la SG (HR: 0.45; p=0.007).Si bien los eventos adversos asociados a interrupciones permanentes del tratamiento no fueron más frecuentes con la combinación (7% TAM vs. 5.6% TAM/RAD), la totalidad de eventos adversos resultó superior con la combinación, en particular, episodios de fatiga, estomatitis, exantema, anorexia y diarrea, los cuales requirieron reducciones de dosis en un 28% de las pacientes (ninguna con TAM).Las diferencias en la TBC fueron más acentuadas en las pacientes con resistencia hormonal secundaria (44.3% con TAM vs. 74.1% con TAM/RAD). Al analizar el TPP en función de la resistencia hormonal intrínseca, Bachelot notó que, entre las pacientes con resistencia primaria, el TPP fue de 2.8 meses con TAM y de 5.4 meses con la combinación (HR: 0.70; p=NS). Entre aquellas con resistencia hormonal secundaria, el TPP fue de 5.5 meses con TAM y de 14.8 meses con TAM/RAD (HR: 0.73; p=0.41 vs. HR: 0.21; p=0.002).Dos biomarcadores de la activación de mTOR fueron evaluados en 35 pacientes en el tumor primario. pS6K y 4E-BP1 son efectores corriente abajo en la vía de señalización mTOR: pS6K es estimulado y 4E-BP1 es inhibido por mTOR. Las pacientes con expresión elevada de pS6K y baja de 4E-BP1 demostraron el mayor beneficio en el TPP en función de la expresión de biomarcadores. Estos resultados preliminares del análisis de traducción demuestran una posible correlación entre biomarcadores de activación de mTOR y la eficacia de RAD.Los datos de seguridad demostraron que la toxicidad fue manejable en ambos grupos. La dosis de RAD tuvo que ser disminuida a 5mg/día en el 20% de los casos y el 7 y el 22% tuvieron que suspender el tratamiento de manera permanente debido a toxicidades en los brazos con TAM y TAM+RAD, respectivamente. Los eventos adversos severos (grados 3-4)>10% fueron estomatitis (0/11%, TAM/RAD+TAM) y dolor (19/9%).Con base en estos resultados, los investigadores planean realizar estudios adicionales a fin de evaluar la combinación de RAD y terapia hormonal como opción de segunda línea para mujeres con CM RH-positivo, HER2-negativo.Ensayo fase iii BOLERO-2BOLERO-2 es un ensayo fase iii que incluyó a 724 mujeres posmenopáusicas con CM RE-positivo, HER2-negativo avanzado, quienes cursaban con CM avanzado refractario (con recurrencia o progresión posterior a terapia previa con letrozol o anastrozol)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">61</a>. Las pacientes fueron asignadas al azar en una proporción de 2:1 a un tratamiento con RAD 10mg/día o placebo, ambos brazos con la administración adicional de exemestano 25mg/día. El criterio principal de valoración del ensayo fue la SLP. No se permitió el cruce de brazo tras la progresión. Las terapias previas incluyeron TAM (48%), fulvestrant (16%) y un régimen de quimioterapia (25%). Por definición del protocolo, el 84% de las pacientes presentaba sensibilidad previa a la terapia hormonal (respuesta o estabilización prolongada en el ámbito metastásico o al menos 2 años de terapia adyuvante).El ensayo fue detenido después de que en un análisis intermedio previamente especificado en febrero de 2011 se encontró una mejora significativa en la SLP en una evaluación local del grupo con terapia combinada: media de 6.9 meses vs. 2.8 meses (HR: 0.43; p=1.4×10−15). En la evaluación central, RAD incremento la media de supervivencia de 4.1 a 10.6 meses (HR: 0.36; p=3.3×10−15). En cada uno de los subgrupos definidos prospectivamente se observó uniformidad del efecto del tratamiento con un HR estimado que osciló entre 0.25 y 0.60. La TR global y la TBC fueron significativamente superiores en el grupo con la combinación (9.5 vs. 0.4%, p<0.0001 y 33.4 vs. 18%, p<0.0001, respectivamente). Los datos de SG aún eran inmaduros al momento del análisis preliminar, pero se habían consignado un total de 83 fallecimientos: un 10.6% en el brazo con la combinación y un 13.0% en el brazo con exemestano.El motivo principal para la interrupción definitiva del medicamento fue la progresión de la enfermedad. Un porcentaje superior de pacientes suspendió de manera permanente el tratamiento en el brazo con la combinación, en comparación con el brazo de control, debido a eventos adversos (6.6 vs. 2.5%). Los eventos adversos grado 3 y 4 más frecuentes en el brazo con RAD fueron estomatitis (8%), anemia (5%), disnea (4%), hiperglucemia (4%), fatiga (3%) y neumonitis (3%). Si bien los efectos secundarios grado 3-4 fueron más frecuentes en el brazo con la combinación, esto no se tradujo en diferencias en la calidad de vida.Este es el primer estudio fase iii a gran escala de un agente molecular (terapia dirigida), RAD, el cual en combinación con una terapia endocrina reportó una mejora significativa en la SLP y la TR, así como un perfil de seguridad manejable. Los resultados del ensayo fueron reportados antes de lo previsto en el primer análisis preliminar en virtud de que el resultado con la combinación había excedido el umbral de significación previamente especificado para la SLP. Consecuentemente, los datos de SG aún son inmaduros y son esperados con gran interés. El estudio mantiene el enmascaramiento hasta el momento. La magnitud del efecto de RAD en este ensayo fue sumamente importante, con un HR de 0.36, lo cual resulta equiparable al efecto de trastuzumab en CMM HER2-positivo, de gefitinib en cáncer pulmonar de células no pequeñas con mutación del EGFR) y de imatinib en tumores del estroma gastrointestinal, de modo que la magnitud del efecto de RAD en este entorno se ubica dentro del rango de las principales ventajas establecidas recientemente en oncología médica.Mecanismos propuestos: resistencia a mTORSe han descrito 2 vías reguladoras que podrían limitar la efectividad de los fármacos que han sido desarrollados para modificar el mTOR en el cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">44</a>. La cinasa S6K, activada en la vía mTOR, se encarga de fosforilar y desestabilizar las proteínas sustrato 1 y 2 del receptor de insulina (IRS1/IRS2 – insulin-receptor substrate 1 and 2) en células con respuesta al factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">62</a>. La inhibición de mTOR puede bloquear la retroalimentación negativa del IGF-1R que interfiere con la señalización de AkT/PI3K. Esto deriva en un incremento en la fosforilación de Akt, actividad proteína-cinasa y señalización corriente abajo, lo cual potencialmente podría contrarrestar la inhibición de mTOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">43</a>. Por lo tanto, la preocupación se ha concentrado en que la pérdida de este ciclo de retroalimentación negativa podría superar y limitar la efectividad antitumoral del bloqueo de mTOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">63</a>. Con base en modelos preclínicos, la inhibición doble tanto de IGF-1R (con anticuerpos monoclonales o inhibidores de tirosina-cinasa) como de mTOR deriva en un efecto antiproliferativo superior a cada una de las estrategias por separado, de modo que esta combinación está siendo evaluada actualmente en ensayos fase i/ii en pacientes con CM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">43,64</a>.También existe un ciclo de regulación positiva que involucra al complejo mTOR2 que es activado directamente por factores de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">65</a>. En contraste con mTOR1, el complejo mTOR2 fosforila a Akt de manera directa, y se piensa que se requiere de la activación completa de la vía Akt por señales mitogénicas. El complejo mTOR2 funciona como un regulador positivo de Akt corriente arriba y transmite una señal estimuladora adicional a mTOR1. Sin embargo, los análogos de rapamicina que actúan sobre las proteínas de mTOR parecen bloquear de manera específica el complejo mTOR1 sin inhibir el complejo mTOR2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">66,67</a>.Implicaciones prácticasTolerancia y toxicidadComo se ha descrito previamente, las principales toxicidades asociadas al uso de inhibidores de mTOR son estomatitis, neumonitis, y anomalías metabólicas. Desde que temsirolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">68</a> y RAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">69,70</a> fueron aprobados para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico en 2007 y 2008, respectivamente, la mayoría de la experiencia en el manejo de las toxicidades relacionadas con estos compuestos proviene de los estudios de registro. Recientemente, un grupo de expertos publicó la guía para el manejo de efectos adversos selectos relacionados con el uso de RAD en el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">71</a>. Para recomendaciones clave y modificaciones específicas a las guías, a continuación se presentan algunas sugerencias.EstomatitisSi bien la experiencia en el tratamiento de la estomatitis asociada a RAD es limitada, la eficacia de los corticosteroides tópicos y enjuagues bucales en el tratamiento de la estomatitis inducida por quimioterapia ha sido revisada ampliamente y puede ser aplicable a pacientes en tratamiento con RAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725">72,73</a>. El panel recomienda mantener una higiene oral adecuada, tratamiento de los focos infecciosos y evitar productos que contengan alcohol o peróxido, dado que pueden exacerbar la afección. Asimismo, el panel recomienda examinar a los pacientes para detectar infecciones por herpes u hongos, con la institución de un agente antiviral o antimicótico en caso necesario.Neumonitis intersticialEn las pacientes con síntomas respiratorios iniciales o con múltiples metástasis pulmonares documentadas, deberá llevarse a cabo un abordaje diagnóstico por tomografía computarizada de tórax, así como pruebas de la función respiratoria y saturación arterial de oxígeno, previamente al uso de RAD. En las pacientes sin evidencia de compromiso de la función pulmonar, se pueden realizar pruebas de la función pulmonar y estudios por tomografía computarizada a discreción del médico tratante. En caso de síntomas moderados o severos durante el tratamiento con RAD, se puede considerar una interrupción temporal de la terapia; tras la resolución de los síntomas, se puede reiniciar RAD a una dosis reducida de 5mg/día.Anomalías metabólicasLa aparición de valores de laboratorio anormales puede ser manejada habitualmente sin interrupción del tratamiento. Se recomienda intervención a partir del grado 2 de toxicidad, adecuando la magnitud de la intervención a la anomalía metabólica específica. Las pacientes con diabetes subyacente requieren de monitorización cercana y, potencialmente, modificaciones a su régimen hipoglucemiante. Dado que se observó que la hiperglucemia se presentó principalmente en pacientes con niveles de glucosa en ayuno anormales previos al tratamiento, se remarca la necesidad de alcanzar un control glucémico optimo antes de iniciar la administración de RAD. También se recomienda la monitorización periódica de los niveles de glucosa en ayunas.Nuevas estrategias y perspectivasExiste una necesidad clínico-terapéutica no satisfecha en el CM RH-positivo, HER2− avanzado. En vista de que los estudios preclínicos han respaldado la hipótesis de que la inhibición de mTOR potencialmente podría revertir la resistencia a la terapia endocrina, serán de particular interés estudios futuros que evalúen la inhibición de mTOR en combinación con la inhibición de vías paralelas compensatorias de mTOR (p. ej., inhibidores de IGF-1R). Con base en BOLERO-2 y otros resultados positivos, la inhibición de mTOR en combinación con terapia endocrina será considerada una nueva estrategia terapéutica para mujeres con CM avanzado previamente tratado con IA. Se requieren nuevos marcadores diagnósticos para seleccionar a las pacientes con base en la actividad de mTOR, a fin de poder aprovechar al máximo los efectos de esta prometedora clase de fármacos.Entre las perspectivas desconocidas y futuras, resta por resolver e investigar las siguientes interrogantes: ¿Cuál es el tratamiento de primera línea en pacientes que progresan con hormonoterapia, entre quimioterapia vs. hormonoterapia? ¿Cuál es el uso de RAD más allá de la progresión? ¿Combinación con quimioterapia? ¿Cuál es el papel de RAD en el entorno neoadyuvante o adyuvante? ¿Cuáles son los posibles biomarcadores predictivos de respuesta o resistencia al tratamiento con inhibidores de mTOR?Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses." 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Diversos estudios han demostrado que la mayoría de estos tumores son positivos a los receptores de estrógeno y/o progesterona, los cuales representan un riesgo constante de recurrencia tardía. La hormonoterapia ha sido el primer tratamiento sistémico que ha comprobado su eficacia en pacientes que expresan receptores hormonales positivos. Hasta hace pocos años, el tamoxifeno y la supresión ovárica eran las mejores terapias hormonales de las que se disponía tanto en el entorno de adyuvancia como en casos avanzados. Los inhibidores de la aromatasa, así como los nuevos inhibidores de la vía de señalización de mTOR, han generado un importante avance en el tratamiento del cáncer de mama al mejorar la supervivencia y el intervalo libre de enfermedad en estas pacientes. En esta revisión se lleva a cabo un repaso de dichos tratamientos y los estudios que los han respaldado, así como de sus posibles efectos adversos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Breast cancer is known to be the most commonly diagnosed malignancy and the main cause of death in women worldwide. Several studies have demonstrated that most these cancers are positive for estrogen and/or progesterone receptors, which represent a constant risk for late recurrence. Hormone therapy has been the first systemic treatment that has proven to be effective in patients who express positive hormone receptors. Until recent years, tamoxifen and ovarian suppression were the best hormone therapies available both for adjuvance and advanced disease. Aromatase inhibitors, as well as the new mTOR pathway inhibitors, have driven an important advance in the treatment of breast cancer by improving survival and disease-free interval for these patients. In this article, we make a review of these treatments and the studies that have supported them, as well as their potential adverse effects." ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1871 "Ancho" => 2496 "Tamanyo" => 333217 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "La vía de señalización de PI3K/Akt/mTOR regula la proliferación, migración, supervivencia celular, metabolismo y apoptosis. Esta cascada de señalización está desregulada en el cáncer de mama, aumentando la proliferación celular. La activación del receptor de la vía PI3K/Akt/mTOR es mediada a través de proteínas adaptadoras tales como IRS1 y Ras. Las proteínas mTOR regulan la actividad de reguladores traduccionales como 4E-BP1 y S6K. Existe comunicación cruzada (cross-talk) bidireccional entre los receptores de estrógenos (RE) y los receptores de factores de crecimiento (ejemplo: HER2) los cuales median la señalización vías PI3K/Akt y MAPK. Estas 2 vías pueden directamente fosforilar al RE genómico, resultando en un aumento de la transcripción de genes regulados por estrógenos. El RE también puede interactuar en una manera no genómica con receptores de factores de crecimiento en la superficie celular y facilitar la vía de señalización vía PI3K/Akt. IRS1: proteínas sustrato 1 del receptor de insulina; mTor: mammalian target of rapamycin; PI3K, fosfatidilinositol; PTEN: phosphatase and tensin homolog; RE: receptor de estrógeno; S6K1, cinasa p70 S6 ribosomal; 4E-BP1:proteína de unión al factor de iniciación 4E." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ABCSG-6a: Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial 6a; ABCSG-8: Austrian Breast and Colorrectal Cancer Study; ARNO 95: Anaztrozole-Novaldex trial; ATAC: arimidex, tamoxifeno, solo o en combinación; ATLAS: Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter; aTToM: Adjuvant Tamoxifen Treatment Offer More; BIG 1-98: Breast International Group 1-98; CM: cáncer de mama; HR: hazard ratio; IES: Intergroup Exemestane Study; ITA: Italian Tamoxifen Anastrazole; NCIC CTG MA 17: National Cancer Institute Canada Clinical Trials Group MA.17 trial; NR: no reportado; NSABP-B-14: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 trial; NSABP-B-33: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-33 trial; RH: receptor hormonal; SG: supervivencia global; SLE: supervivencia libre de enfermedad; TEAM: Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multicentre trial." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Primera línea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Forbes et al., 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ATAC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Anastrozol vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.91 (p=004) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.95 (p=04) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mouridsen et al., 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">BIG 1-98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Letrozol vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">76 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.88 (p=0.03) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.87 (p=0.08) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dowsett et al., 2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metanálisis (ATAC y BIG 1-98) cohorte 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhibidores de la aromatasa vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">69.6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.769 (p<0.00001) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.94 (p>0.1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cambio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Coombes et al., 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IES \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno a exemestano vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.76 (p=0.0001) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.85 (p=0.08) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Boccardo et al., 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ITA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno a anastrozol vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.57 (p=0.005) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.56 (p=0.1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Jonat et al., 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metanálisis (ABCSG-8/ARNO 95/ITA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno a anastrozol vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.59 (p<0.0001) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.71 (p=0.04) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Kaufmann et al., 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ARNO 95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno a anastrozol vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">30.1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.66 (p=0.049) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.53 (p=0.045) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Secuencial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mouridsen et al., 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">BIG 1-98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno/letrozol vs. letrozol vs. letrozol/tamoxifeno vs. letrozol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">71 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.05 (p=NR) 0.96(p = NR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.13 (p=NR) 0.90 (p=NR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rea et al., 2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TEAM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno/exemestano vs. Exemestano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">61 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.97 (p=0.60) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (p=0.999) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Jakesz et al., 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ABCSG 8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno/anastrozol vs. Tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">72 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.85 (p=0.67) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.78 (p=0.32) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dowsett et al., 2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metanálisis Cohorte 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno/AI vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">46.8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.71 (p<0.00001) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.78 (p=0.02) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Extendido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Goss et al., 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NCIC CTG MA.17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno/letrozol vs. tamoxifeno/Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.68 (p≤0.001) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.98 (p=0.853) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Jakesz et al., 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ABCSG-6a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno/anastrozol vs. tamoxifeno/Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">62.3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.62 (p=0.031) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.89 (p=0.570) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mamounas et al., 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NSABP B-33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno/exemestano vs. tamoxifeno/Placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.68 (p=0.07) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Davies et al., 2005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ATLAS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno X 10 a vs. tamoxifeno X 5 a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">74.4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.90 (p=0.02) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.99 (p=0.8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Gray et al., 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">aTToM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno X 10 a vs. tamoxifeno X 5 a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">50.4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0.94 (p=0.4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fisher et al., 2001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NSABP B-14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno X 10 a vs. tamoxifeno X 5 a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">84 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.4 (p=0.03) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.5 (p=0.07) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab964505.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Terapia endocrina para CM RH-positivo temprano" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CM: cáncer de mama; Ensayo PO25: letrozol en CM avanzado: el PO25 trial; EORTC BCCG: European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group; FIRST: Fulvestrant First-Line Study; HR: hazard ratio; IA: inhibidores de la aromatasa; NR: no reportado; NS: estadísticamente no significativo; RH: receptor hormonal; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de progresión; TARGET 1 y 2: Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability trial 1 y 2; TPP: tiempo para progresión." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármacos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento (meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TPP: meses (valor p) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa de respuesta. % (valor p) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Beneficio clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SLP meses (valor p) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SG (valor p) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bonneterre J et al., 2000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TARGET 1 (No EE. UU.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Anastrozol vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8.28.3(p=0.941) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32.932.6(p=0.787) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">56.255.5(p=NR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nabholts J M et al., 2000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TARGET 2 (EE. UU.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Anastrozol vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17.7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11.15.6(p=0.005) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2117(p=NR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5946(p=0.0098) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bonneterre J et al., 2001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Análisis combinado(TARGET 1 y 2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Anastrozol vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10.76.4(p=0.022) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2927(p=NR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">57.152(p=NR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Milla S et al., 2003 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ensayo español \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Anastrozol vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">187(p<0.01) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3626(p=0.172) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8356(p<0.001) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17.416(p=0.003) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mouridsen H et al., 2007 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ensayo PO25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Letrozol vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9.46(p<0.0001) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3221(p=0.0002) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3430(p=0.53) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Paridaens RJ et al., 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">EORTC BCCG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exemestano vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4631(p=0.005) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9.95.8(p=0.121) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">43.337.2(p=0.821) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mauri D et al., 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metanálisis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IA vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HR 0.87 (AI tercera generación) (p≤0.001) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gibson L et al., 2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metanálisis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IA vs. otra terapia endocrina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HR 0.70(p=NR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HR 0.88 (AI tercera generación)(p=0.004) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Robertson FR et al., 2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">FIRST(Fase II) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fulvestrant vs. anastrozol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16.5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">23.413.1(p=0.01) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">23.821.1(p=NS) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">72.567(p=0.386) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab964504.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Tratamiento de primera línea en CM metastásico RH-positivo" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CM: cáncer de mama; EP: enfermedad progresiva; mTOR: mammalian target of rapamycin; N: número de pacientes; RC: respuesta completa; RE: receptor de estrógeno; RH: receptor hormonal; RP: respuesta parcial." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diseño del estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo primario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta/Eficacia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Toxicidades reportadasGrado 3 y 4 (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Macaskill EJ et al., 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudio piloto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Un brazo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CM temprano operable posmenopáusico cierto nivel de RE+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Everolimus (5mg diariamente) por 14 días antes de la cirugía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Porcentaje de reducción en Ki67 en biopsias en el diagnóstico y cirugía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Everolimus resultó en una reducción significativa en Ki67 (74%) de cifra basal (p=0.019) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Todas las toxicidades fueron grado 1 y 2: Estomatitis 26Fatiga 19.4Rash 6.5Infección 6.5Cinco pacientes no completaron el tratamiento de 2 semanas debido a eventos adversos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Baselga J et al., 2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NCT00107016(Fase II) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">270 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Doble ciego, control-placebo, multicéntrico EE. UU./Europa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mujeres posmenopáusicas con CM RH-positivo sin terapia previa, elegibles para terapia neoadyuvante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Letrozol+everolimus neoadyuvante vs. letrozol+ placebo neoadyuvante por 4 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tasa de respuesta por palpación clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Respuesta (everolimus vs. placebo): RC: 13% vs. 9.1%; RP: 55 vs. 50%; sin cambio: 25 vs. 30%; EP: 4.3 vs. 9.8% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">(Everolimus vs. placebo)Grado 3/4: 23 vs. 4%Estomatitis 2.2 vs. 0%Fatiga 1.5 vs. 0%Trombocitopenia 1.5 vs. 0%Neutropenia 0.7 vs. 0%Hiperglucemia 5.1 vs. 0%Neumonitis 2.2 vs. 0% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab964503.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estudios clínicos para Inhibidores de mTOR en CM RH-positivo. Escenario neoadyuvante" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AST: aspartato transaminasa; BOLERO: Breast Cancer Trials of Oral Everolimus; CM: cáncer de mama; EE: enfermedad estable; EP: enfermedad progresiva; GGT: gamma-glutamil transferasa; HR: hazard ratio; IA: inhibidores de la aromatasa; mTOR: mammalian target of rapamycin; N: número de pacientes; NS: no significativo; RE+: positivo para receptores de estrógeno; RP: respuesta parcial; RP+, HER2-: EGFR2 humano negativo; positivo para receptores de progesterona; RR: razón de riesgo; SLP: supervivencia libre de progresión; TAMRAD: tamoxifeno (TAM) con everolimus (RAD) trial; TBC: tasa de beneficio clínico; TPP: tiempo hasta la progresión de la enfermedad; TR: tasa de respuesta; TRG: tasa de respuesta global; TRO: tasa de respuesta objetiva." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo/(Fase) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diseño del estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo primario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta /Eficacia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Toxicidades reportadas grados 3 y 4 (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Awada A et al., 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">(Fase Ib) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Abierto con escalamiento de dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE+, CM metastásico estable o sin respuesta a letrozol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Letrozol+everolimus 5mg (6 pts) y letrozol+everolimus 10mg (12 pts) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Seguridad y farmacocinética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejor respuesta 10mg cohorte (n=12): 8.3%, TRO: 42%, EE: 33%, EE: >6 m, EP: 25% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No farmacocinética interacción de everolimus y anastrozol; un paciente con grado 3 neutropenia y trombocitopenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Baselga J et al., 2005 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">(Fase II) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">92 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aleatorizado fase ii \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Letrozol+temsirolimus 30mg vs. letrozol+temsirolimus 10mg vs. letrozol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SLP: 13.2 vs. 11.5 vs. 11.6m TRG: 40 vs. 33 vs. 45% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hiperglucemia (10%)Astenia (3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Chow L et al., 2006 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NCT00083993(Fase III) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">992 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AleatorizadoDoble ciego, control-placebo, multicéntrico global \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mujeres posmenopáusicas con CM localmente avanzado o metastásico, primera línea metastásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Letrozol+temsirolimus vs. letrozol+placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SLP:9.2 vs. 9.2mTRO: 24 vs. 24% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">(Brazo temsirolimus)Disnea 3Neutropenia 3Hiperglucemia 4 GGT 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bachelot T et al., 2010. Bourgier C, et al., 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TAMRAD(Fase II) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">111 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aleatorizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE+, RP+, HER2-; Resistencia a IA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno+everolimus vs. tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TBC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TBC: 61.1 vs. 42.1% (p=0.045) TPP: 8.6 vs. 4.5m, HR=0.54 (p=0.0021) ST: HR 0.45 (p=0.007) TPP en resistencia primaria: 5.4 vs. 3.8m, HR 0.70 (p=NS) ST en resistencia primaria: HR=0.73 (p=0.41) TPP en resistencia secundaria: 14.8 vs. 5.5m, HR=0.46 (p=0.0087) ST en resistencia secundaria: HR=0.21 (p=0.002) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">(Brazo everolimus)Estomatitis 11.1Dolor 9.3Anorexia 7.4Fatiga 5.6Tromboembolia 5.6Rash 3.7Diarrea 1.9Neumonitis 1.9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bhattacharyya GS, et al,. 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">(Fase II) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">400 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aleatorizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE+, RP+, HER2Grupo 1: Exposición previa a IA o falla con tamoxifeno en 6 meses anterioresGrupo 2: Sin exposición previa a IA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tamoxifeno+sirolimus vs. Tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TR y TPP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Grupo 1: RR: 38.8 vs. 4.1% (p=0.00018) TPP: 11.7 vs. 3.3m, HR=0.43 (p=0.0023) TPP in resistencia primaria: 7.4 vs. 2.2m, HR=0.62 (p=NS) Grupo 2: RR: 75.6 vs. 32.7% (p=0.0043) TPP: 16 vs. 9m, HR=0.48 (p=0.0028) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">(Brazo sirolimus)Anemia 21Hiperglucemia 16Hipercolesterolemia 11Hipertrigliceridemia 11Estomatitis 8Fatiga 6Diarrea 3Neumonitis 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Baselga J et al., 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">BOLERO-2(Fase III) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">724 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AleatorizadoDoble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RE+, RP+, HER2-; resistencia a letrozol o anastrozol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exemestano + Everolimus vs. Exemestano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SLP valoración local: 6.93 vs. 2.83m, HR=0.43 (p=1.4×10−15). SLP valoración local: 10.6 vs. 4.1m, HR=0.36 (p=3.3×10−15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">(Brazo everolimus)Estomatitis 8Fatiga 4Disnea 4Anemia 6Hiperglucemia 5AST 4Neumonitis 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab964502.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Tratamiento en CM metastásico RH-positivo con inhibidores de mTOR" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referencias" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:73 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Optimizing endocrine therapy for breast cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "E.P. 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Artículo de revisión

Hormonal receptor positive breast cancer: Adjuvant treatment, first line in metastatic cancer and new strategies (mTOR inhibition)

Iván Romarico González Espinozaa, Cynthia Villarreal Garzab, Oscar Alfredo Juárez Leónc, Luis Alfonso Adel Álvarezd, Juan Carlos Cruz Lópeze, Eduardo Téllez Bernale,

Autor para correspondencia

eduardo.tellezb@gmail.com

Autor para correspondencia.

a Área de Oncología Médica, Hospital Ángeles de Puebla, Puebla, México

b Departamento de Oncología Médica, Instituto Nacional de Cancerología, México Distrito Federal, México

c Hospital Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla (UPAEP), Puebla, México

d Área de Oncología Médica, Hospital Universitario de Puebla, Puebla, México

e Área de Oncología Médica del Hospital Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) de Puebla, Puebla, México

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Informaci&#243;n recolectada por el programa SEER entre 1980 y 2008 suger&#237;a que la incidencia de CM negativo a los RE y&#47;o RP estaba disminuyendo&#44; en tanto que la incidencia de casos de enfermedad con positividad a RE&#47;RP se estaba incrementando<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El comportamiento de la enfermedad positiva a los receptores hormonales &#40;RH&#43;&#44; receptores hormonales-positivos&#41; es diferente del de aquella con receptores hormonales negativos &#40;RH&#8722;&#44; receptores hormonales-negativos&#41; en cuanto a su agresividad &#40;sobre todo en cuanto a la evoluci&#243;n de la enfermedad y el tiempo y sitio de recurrencia&#41;&#46; Las pacientes con tumores RH-positivos experimentan durante su vida un riesgo constante de recurrencia tard&#237;a&#44; as&#237; como de muerte relacionada con c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; En las pacientes con CM RH-positivo tratadas con tamoxifeno &#40;TAM&#41; por 5 a&#241;os&#44; m&#225;s de la mitad de todas las recurrencias ocurren entre 6 y 15 a&#241;os tras el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Para poder reducir la morbimortalidad del CM con RH-positivos&#44; deber&#225;n concretarse estrategias a fin de confrontar el reto&#46; Esta revisi&#243;n se centrar&#225; en la &#250;ltima evidencia cient&#237;fica en el manejo del CM RH-positivo en el contexto adyuvante y en el de terapia endocrina de primera l&#237;nea en el entorno de CM avanzado&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Terapia endocrina para c&#225;ncer de mama positivo a receptores hormonales incipiente en mujeres posmenop&#225;usicas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El prop&#243;sito de la terapia endocrina adyuvante consiste en prevenir que las c&#233;lulas del CM reciban una estimulaci&#243;n end&#243;gena por el estr&#243;geno&#46; La informaci&#243;n actual respalda la eficacia de la terapia endocrina en el contexto adyuvante para pacientes con CM RE-positivo incipiente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; una actualizaci&#243;n reciente de la revisi&#243;n sistem&#225;tica y metan&#225;lisis de ensayos aleatorizados del Grupo Colaborativo de Ensayos de C&#225;ncer de Mama Incipiente &#40;EBCTCG &#8211; <span class="elsevierStyleItalic">Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group</span>&#41; demostr&#243; que el uso de TAM adyuvante se asoci&#243; a una reducci&#243;n del 39&#37; en el &#237;ndice de recurrencia anual de la enfermedad y a un 31&#37; de disminuci&#243;n en la mortalidad anual por CM en las pacientes con CM RH-positivo incipiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Este efecto positivo es independiente del uso de quimioterapia&#44; de la edad de la paciente&#44; del estado menop&#225;usico o del estado de afectaci&#243;n de los ganglios linf&#225;ticos axilares&#46; Inicialmente&#44; estos hallazgos lo convirtieron en un tratamiento de referencia para esta poblaci&#243;n de pacientes&#46; Este f&#225;rmaco se mantiene como una opci&#243;n terap&#233;utica endocrina adyuvante para mujeres posmenop&#225;usicas con bajo riesgo de recurrencia y su uso es respaldado por algunas gu&#237;as de tratamiento internacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el uso de 5 a&#241;os de TAM tiene un efecto definitivo y altamente significativo solo para las mujeres que tienen RE positivos o enfermedad con RE desconocidos con una reducci&#243;n relativa de aproximadamente un 39&#37; en la incidencia de CM contralateral &#40;HR 0&#46;61 &#91;IC 95&#37;&#58; 0&#46;50-0&#46;73&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En cuanto a la duraci&#243;n optima del tratamiento con TAM&#44; si bien exist&#237;a cierta controversia respecto a las ventajas de los esquemas de 2 contra 5 a&#241;os de TAM&#44; ahora se sabe bien que la duraci&#243;n de TAM que parece ser m&#225;s efectiva en la reducci&#243;n de la recurrencia y muerte&#44; as&#237; como la mejor tolerada en el CM RH-positivo y que ha sido se&#241;alada como la duraci&#243;n convencional del tratamiento es 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; con el advenimiento de los inhibidores de la aromatasa &#40;IA&#41; no esteroideos anastrozol y letrozol&#44; as&#237; como del IA esteroideo exemestano&#44; los tratamientos de referencia han ido evolucionando&#46; Los IA han demostrado una actividad superior frente a TAM en el tratamiento endocrino adyuvante de pacientes posmenop&#225;usicas con CM RH-positivo&#46; Estos f&#225;rmacos han sido evaluados en diferentes escenarios endocrinos&#58; como primera l&#237;nea de tratamiento&#44; cambio a un IA tras 2-3 a&#241;os con TAM o terapia secuencial tras 5 a&#241;os de TAM&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos ATAC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">Breast International Group</span> &#40;BIG&#41; 1-98<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a> han explorado el papel de 2 diferentes IA&#44; anastrozol y letrozol&#44; respectivamente&#44; como terapia inicial o de primera l&#237;nea en comparaci&#243;n con TAM&#46; Estos ensayos han confirmado la superioridad de los IA en el entorno adyuvante&#44; con una mejora en la supervivencia libre de enfermedad &#40;SLE&#41;&#44; pero sin diferencias significativas en t&#233;rminos de supervivencia global &#40;SG&#41;&#46; Un metan&#225;lisis de datos de ATAC y BIG 1-98 demostr&#243; que&#44; al cabo de 5 a&#241;os de tratamiento&#44; las mujeres asignadas aleatoriamente a IA en comparaci&#243;n con las mujeres asignadas a TAM experimentaron un 2&#46;7&#37; menos de recurrencia y una reducci&#243;n no significativa en la mortalidad por CM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Cabe se&#241;alar que en el an&#225;lisis m&#225;s reciente del ensayo ATAC se demostr&#243; que las diferencias absolutas en el tiempo hasta la recurrencia no solo fueron favorables a anastrozol frente a TAM&#44; sino que tambi&#233;n se incrementaron con el tiempo &#40;diferencias absolutas en el tiempo hasta la recurrencia&#58; 2&#46;7&#37; a 5 a&#241;os y 4&#46;3&#37; a 10 a&#241;os&#41;&#44; en tanto que los &#237;ndices de recurrencia permanecieron significativamente m&#225;s bajos con anastrozol que con TAM despu&#233;s de completar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las estrategias de cambio&#44; despu&#233;s de 2-3 a&#241;os de TAM&#44; las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a la administraci&#243;n de un IA o a continuar el tratamiento con TAM&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">Intergroup Exemestane Study</span> &#40;estudio IES&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Italian Tamoxifen Anastrozole trial</span> &#40;ensayo ITA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y el an&#225;lisis combinado de los estudios <span class="elsevierStyleItalic">Anaztrozole-Novaldex trial</span> &#40;ARNO 95&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Austrian Breast and Colorrectal Cancer Study</span> &#40;ABCSG-8&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; han demostrado una ventaja en t&#233;rminos de SLE en las pacientes que cambiaron a IA despu&#233;s de TAM&#46; Un metan&#225;lisis de 3 de dichos ensayos &#40;ARNO-95&#44; ABCSG-8 e ITA&#41; confirm&#243; que entre las pacientes que cambiaron a anastrozol&#44; en comparaci&#243;n con aquellas que permanecieron con TAM&#44; se observaron tasas inferiores de recurrencia de la enfermedad y muerte&#44; lo cual deriv&#243; en mejoras significativas en la SLE &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0001&#41;&#44; la supervivencia libre de eventos &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0001&#41;&#44; la supervivencia libre de recurrencia distante &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;002&#41; y la SG &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;04&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos ensayos han evaluado directamente la terapia inicial con IA frente al tratamiento secuencial&#58; los estudios BIG 1-98<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multicentre trial</span> &#40;TEAM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; demostrando la equivalencia entre ambas estrategias&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios ensayos han examinado la eficacia del tratamiento adyuvante extendido m&#225;s all&#225; de los 5 a&#241;os de duraci&#243;n&#46; Estos han incluido el tratamiento extendido con TAM o un IA por m&#225;s de 5 a&#241;os o el tratamiento secuencial con un IA en mujeres que se encontraban libres de enfermedad al cabo de 5 a&#241;os de tratamiento con TAM&#46; Los estudios <span class="elsevierStyleItalic">Adyuvant Tamoxifen&#44; Longer Against Shorter trial</span> &#40;ATLAS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y el <span class="elsevierStyleItalic">Adjuvant Tamoxifen Treatment Offer More</span> &#40;aTTom&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> demostraron una recurrencia inferior entre las mujeres que continuaron con TAM &#40;aunque en el &#250;ltimo&#44; la diferencia no fue significativa&#41;&#46; Sin embargo&#44; un estudio m&#225;s reciente &#40;NSABP B-14&#41; no encontr&#243; beneficio con el tratamiento extendido con IA despu&#233;s de TAM&#44; en tanto que el estudio NCIC-CTG MA&#46;17<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a> y el ensayo ABCSG-6a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> demostraron un decremento estad&#237;sticamente significativo en el riesgo de recurrencia en comparaci&#243;n con las mujeres que no recibieron m&#225;s tratamiento&#46; El ensayo <span class="elsevierStyleItalic">National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project</span> &#40;NSABP&#41; B-42 puede proporcionar informaci&#243;n adicional acerca de la duraci&#243;n del tratamiento con IA despu&#233;s de la administraci&#243;n inicial de TAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; con respecto a la terapia adyuvante hormonal&#44; los diversos estudios son consistentes en demostrar que el uso de un IA de tercera generaci&#243;n en mujeres posmenop&#225;usicas con CM RH-positivo disminuye el riesgo de recurrencia&#44; incluida la recurrencia ipsilateral de neoplasias de mama&#44; CM contralateral y enfermedad metast&#225;sica distante&#44; en comparaci&#243;n con TAM solo cuando el IA es utilizado como terapia adyuvante inicial&#44; terapia secuencial o tratamiento extendido&#46; Por lo tanto&#44; las gu&#237;as de tratamiento internacionales recomiendan que las mujeres posmenop&#225;usicas con CM incipiente reciban un IA como terapia adyuvante inicial&#44; secuencial con TAM&#44; o como terapia extendida en situaciones en las que el tratamiento endocrino est&#225; indicado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;28</span></a>&#46; En las mujeres posmenop&#225;usicas&#44; el uso exclusivo de TAM por 5 a&#241;os se limita a aquellas que declinan o que presentan alguna contraindicaci&#243;n para el uso de IA&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Terapia endocrina de primera l&#237;nea para c&#225;ncer de mama metast&#225;sico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Inhibidores de la aromatasa</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de TAM fue establecido en el tratamiento del CM metast&#225;sico &#40;CMM&#41; hormono-sensible con base en la superioridad y duraci&#243;n de su respuesta y su perfil de toxicidad favorable cuando fue comparado en ensayos aleatorizados con estr&#243;genos en dosis altas&#44; andr&#243;genos&#44; progestinas&#44; as&#237; como con IA y aminoglutetimida en pacientes posmenop&#225;usicas&#46; La probabilidad de respuesta a TAM es del 65&#37; en los tumores RE- y RP-positivos&#44; del 30&#37; en aquellos RE- o RP-positivos y menos del 5&#37; en los tumores RE- y RP-negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; TAM ha sido desplazado recientemente por los IA en el escenario posmenop&#225;usico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con enmascaramiento doble compararon TAM frente a anastrozol en el contexto de primera l&#237;nea para CMM posmenop&#225;usico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; Dichos estudios incluyeron a pacientes con RE&#47;RP-positivos o desconocidos y&#44; en el an&#225;lisis combinado&#44; el IA result&#243; superior a TAM &#250;nicamente en aquellas pacientes con RH-positivos&#44; observ&#225;ndose un beneficio en materia de supervivencia libre de progresi&#243;n &#40;SLP&#41; &#40;10&#46;7 vs&#46; 6&#46;4 meses&#41;&#46; Un tercer ensayo demostr&#243; una mejor&#237;a significativa en tiempo hasta la progresi&#243;n de la enfermedad y el tiempo hasta la muerte en el grupo tratado con anastrozol en comparaci&#243;n con el grupo con TAM &#40;18 vs&#46; 7 meses y 17&#46;4 vs&#46; 16 meses&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo existe un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; aunque sin enmascaramiento doble&#44; en el que se compar&#243; letrozol frente a TAM en primera l&#237;nea &#40;tiempo hasta la progresi&#243;n de la enfermedad&#58; 9&#46;4 vs&#46; 6 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Un an&#225;lisis planeado prospectivamente de la poblaci&#243;n por intenci&#243;n de tratar demostr&#243; que letrozol mejor&#243; significativamente la SG en comparaci&#243;n con TAM durante los primeros 24 meses del ensayo&#46; Considerando el exemestano como tratamiento de primera l&#237;nea en el entorno metast&#225;sico&#44; un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> demostr&#243; una SLP superior con TAM &#40;9&#46;9 vs&#46; 5&#46;8 meses&#41;&#59; sin embargo&#44; esto no se tradujo en un beneficio en la SLP a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos metan&#225;lisis de ensayos con asignaci&#243;n aleatoria de IA con otra terapia endocrina como tratamiento de primera l&#237;nea demostraron una SG significativamente superior &#40;riesgo relativo &#91;RR&#93;&#58; 0&#46;89&#59; intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#58; 0&#46;80-0&#46;99&#41;&#44; favorable al tratamiento con un IA de tercera generaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Fulvestrant</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fulvestrant es un antagonista de los RE que no posee efectos agonistas&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">Fulvestrant First-Line Study Comparing Endocrine Treatments</span> &#40;FIRST&#41; es un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que evalu&#243; fulvestrant 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg frente a anastrozol como primera l&#237;nea de tratamiento para CM RH-positivo avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Fulvestrant 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg mejor&#243; el tiempo para progresi&#243;n &#40;TPP&#41; en comparaci&#243;n con anastrozol &#40;23&#46;4 vs&#46; 13&#46;1 meses&#41;&#44; lo cual corresponde a una reducci&#243;n del 35&#37; en el riesgo de progresi&#243;n &#40;RR&#58; 0&#46;66&#59; IC del 95&#37;&#58; 0&#46;46-0&#46;92&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Terapia endocrina de segunda l&#237;nea para c&#225;ncer de mama metast&#225;sico</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Inhibidores de la aromatasa</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ausencia completa de resistencia cruzada entre los IA esteroideos y no esteroideos es respaldada por varios estudios que demostraron beneficio cl&#237;nico &#40;respuesta objetiva o enfermedad estable por<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24 semanas&#41; con exemestano tras la administraci&#243;n previa de IA no esteroideos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La secuencia opuesta tambi&#233;n fue investigada en pacientes que recibieron exemestano como tratamiento endocrino de primera l&#237;nea&#58; cuando fueron cruzadas a letrozol &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#41; o anastrozol &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41; al momento de la progresi&#243;n&#44; el 55&#46;6&#37; obtuvo un beneficio cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Fulvestrant</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como segunda l&#237;nea y l&#237;neas subsecuentes&#44; fulvestrant &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg mensuales&#44; sin dosis inicial de carga&#41; parece ser tan efectivo como anastrozol en pacientes posmenop&#225;usicas con CM avanzado resistente a TAM&#44; sin que se observen diferencias en el TPP o la SG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">39&#8211;41</span></a>&#46; Fulvestrant &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg el d&#237;a 0&#44; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg los d&#237;as 14&#44; 28 y 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg mensuales&#41; tambi&#233;n ha sido comparado con exemestano en pacientes cuyo CM recurri&#243; tras una terapia previa con IA en el ensayo EFECT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En este estudio tampoco se registraron diferencias significativas entre fulvestrant y exemestano en el TPP o la SG&#46;</p></span></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Resistencia del c&#225;ncer de mama positivo a receptores hormonales contra el tratamiento &#40;mecanismos de resistencia propuestos&#41;</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">V&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n&#58; mTOR &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de rapamicina en los mam&#237;feros &#40;mTOR &#8211;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#41; es una serina&#47;treonina prote&#237;na-cinasa que se localiza en la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n corriente abajo de fosfatidilinositol-3-cinasa &#40;PI3K&#41;&#47;&#40;Akt&#41;&#46; La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n mTOR se encuentra involucrada principalmente en la regulaci&#243;n del crecimiento y la proliferaci&#243;n celular mediante el control de estos procesos a nivel traduccional&#46; Posee 2 mensajeros principales corriente abako involucrados en el control de la traducci&#243;n&#58; la cinasa p70 S6 ribosomal &#40;S6K1&#41; y la prote&#237;na de uni&#243;n al factor de iniciaci&#243;n 4E &#40;4E-BP1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Ambas prote&#237;nas son activadores de la traducci&#243;n cr&#237;ticos para la biog&#233;nesis y traducci&#243;n ribosomal&#44; incluyendo la s&#237;ntesis de prote&#237;nas necesarias para la progresi&#243;n del ciclo celular&#46; Adem&#225;s de su efecto en la traducci&#243;n proteica mediado por S6K1 y 4E-BP1&#44; la activaci&#243;n de mTOR deriva en la fosforilaci&#243;n de varios efectores y factores de transcripci&#243;n corriente abajo&#44; los cuales a su vez ejercen influencia sobre la proliferaci&#243;n y la supervivencia celular y la angiog&#233;nesis&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n PI3K&#47;Akt se encuentra desregulada en un gran n&#250;mero de c&#225;nceres humanos&#44; lo cual favorece el incremento de la se&#241;alizaci&#243;n a trav&#233;s de los mecanismos de mTOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Se han identificado mutaciones en el dominio catal&#237;tico de PI3K en el 20-25&#37; de los casos de CM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; De manera similar&#44; entre un 15 y un 35&#37; de las pacientes con CM presentan una reducci&#243;n en la expresi&#243;n de PTEN &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Phosphatase and Tensin Homolog</span>&#44; eliminado en el cromosoma 10&#41;&#44; un inhibidor end&#243;geno de la v&#237;a PI3K&#47;AKT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Papel de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n PI3K&#47;AKT&#47;mTOR en la resistencia endocrina en el c&#225;ncer de mama</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La funci&#243;n cl&#225;sica de los RE radica en su funci&#243;n nuclear&#44; tambi&#233;n referida como actividad gen&#243;mica&#44; la cual puede alterar la expresi&#243;n de genes importantes para la funci&#243;n celular normal&#44; la cual puede favorecer el crecimiento y la supervivencia de los tumores&#46; La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de los RE tambi&#233;n es regulada por receptores de membrana con funci&#243;n tirosina-cinasa&#44; entre ellos el receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Epidermal Growth Factor Receptor</span>&#41;&#44; HER2&#44; y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina &#40;IGF1-R&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Esta activaci&#243;n de los RE por una se&#241;alizaci&#243;n mediada por receptores de factores de crecimiento es en ocasiones referida como activaci&#243;n de receptores independiente del ligando&#46; Estas cinasas de membrana activan v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n que inducen la fosforilaci&#243;n de los RE&#44; as&#237; como de sus coactivadores y correpresores en m&#250;ltiples sitios para llevar a cabo sus funciones espec&#237;ficas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a la terapia endocrina <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y adquirida es un problema cl&#237;nico importante en el tratamiento del CM&#46; La evidencia actual sugiere mecanismos diversos&#44; gen&#243;micos y no gen&#243;micos para la comunicaci&#243;n cruzada en la resistencia endocrina a TAM o a los IA&#46; Diferentes mecanismos se ven involucrados cuando las c&#233;lulas del CM se adaptan para evadir las manipulaciones que bloquean la se&#241;alizaci&#243;n de los RE&#44; la cual involucra las v&#237;as EGFR&#47;HER2&#44; Ras&#47;MAPK&#44; ERK1&#47;2 e IGF&#47;PI3K&#47;Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las propiedades de crecimiento independientes de los estr&#243;genos son mediadas&#44; al menos parcialmente&#44; por la v&#237;a PI3K&#47;Akt&#47;mTOR&#44; y la hiperactivaci&#243;n de esta v&#237;a favorece la supervivencia de las c&#233;lulas a pesar de la presencia de un bloqueo endocrino continuo&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; el bloqueo directo de la v&#237;a mTOR es un &#225;rea intrigante en el tratamiento del CM&#44; puesto que presenta el potencial para modular v&#237;as dependientes e independientes de factores de crecimiento que contribuyen a la patog&#233;nesis y progresi&#243;n de las neoplasias de mama&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#237;nicamente&#44; la resistencia a la terapia endocrina se clasifica como primaria o secundaria&#46; La resistencia primaria es definida como cualquier recidiva durante la terapia con IA o progresi&#243;n dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia con IA en el contexto metast&#225;sico&#44; en tanto que resistencia hormonal secundaria se refiere a un tiempo de reca&#237;da tard&#237;o &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 meses&#41; o respuesta previa y progresi&#243;n subsecuente al tratamiento con IA en pacientes con met&#225;stasis&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Inhibidores de mTOR y su aplicaci&#243;n en el c&#225;ncer de mama con receptores hormonales positivos</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Datos de ensayos precl&#237;nicos</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los precl&#237;nicos han demostrado que las c&#233;lulas de CM con se&#241;alizaci&#243;n incrementada de Akt son resistentes a la terapia hormonal&#44; pero su sensibilidad puede ser restablecida mediante el tratamiento con everolimus &#40;RAD&#41; u otros inhibidores de mTOR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en modelos de CM con respuesta a estr&#243;genos&#44; concentraciones subnanomolares de RAD redujeron el crecimiento de c&#233;lulas de CM <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y&#44; en combinaci&#243;n con el IA letrozol&#44; se observ&#243; un incremento en las actividades antitumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Tratamiento con inhibidores de mTOR en el contexto neoadyuvante en c&#225;ncer de mama con receptores hormonales positivos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Everolimus fue evaluado &#40;eficacia y seguridad&#41; por primera vez como monoterapia en un estudio piloto en el entorno prequir&#250;rgico en 31 pacientes posmenop&#225;usicas con CM incipiente operable&#44; no seleccionadas con base en el estado de RE&#44; RP o HER2&#44; aunque todos los tumores ten&#237;an cierto nivel de positividad a RE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Everolimus se administr&#243; a una dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al d&#237;a los 14 d&#237;as previos a la cirug&#237;a&#46; El criterio principal de valoraci&#243;n de este estudio consisti&#243; en evaluar los cambios inmunohistoqu&#237;micos en t&#233;rminos de proliferaci&#243;n &#40;Ki67&#41;&#44; apoptosis &#40;caspasa-3 activa&#41;&#44; p-AKT&#44; p-S6&#44; p-mTOR&#44; estado de RE y RP en biopsias obtenidas al momento del diagn&#243;stico y durante la cirug&#237;a &#40;14 d&#237;as despu&#233;s del tratamiento&#41;&#46; El tratamiento con RAD fue bien tolerado&#59; el evento adverso reportado m&#225;s frecuentemente fue estomatitis grado 1&#47;2 en el 26&#37; de las pacientes&#46; La terapia con RAD deriv&#243; en una significativa reducci&#243;n de una media del 74&#37; en los valores de Ki67 con respecto al valor basal &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;019&#41;&#46; La tinci&#243;n para la determinaci&#243;n de p-S6 se vio significativamente reducida independientemente del nivel de Ki67 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;001&#41;&#46; No se reportaron datos acerca del grado de respuesta patol&#243;gica en estas pacientes&#44; motivo por el cual no se incluy&#243; entre los criterios de valoraci&#243;n primarios o secundarios en este estudio piloto&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llev&#243; a cabo un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con asignaci&#243;n aleatoria y enmascaramiento doble en 270 mujeres posmenop&#225;usicas con CM RE-positivo operable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Las pacientes fueron distribuidas al azar a un tratamiento neoadyuvante de 4 meses con letrozol &#40;2&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; combinado con RAD &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; o placebo&#46; El criterio principal de valoraci&#243;n fue la respuesta cl&#237;nica evaluada mediante palpaci&#243;n&#46; Se obtuvieron biopsias al inicio y al cabo de 2 semanas de tratamiento&#46; Las muestras tumorales fueron valoradas para determinar el estado de mutaci&#243;n de PI3K y cambios inducidos por el tratamiento en los niveles de Ki67&#44; S6 fosforilada&#44; D1 ciclina y el estado de RP mediante inmunohistoqu&#237;mica&#46; La tasa de respuesta &#40;TR&#41; mediante palpaci&#243;n cl&#237;nica en el brazo con RAD result&#243; superior a la registrada con letrozol solo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">i&#46;e&#46;</span>&#44; con placebo&#59; 68&#46;1 vs&#46; 59&#46;1&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;062&#44; al nivel &#945;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;1 unilateral previamente establecido&#41;&#46; Se observ&#243; una notoria disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de los RP y la ciclina D1 en ambos brazos de tratamiento&#44; en tanto que &#250;nicamente en el brazo con RAD se detect&#243; una significativa regulaci&#243;n a la baja de la S6 fosforilada&#46; Se registr&#243; una respuesta antiproliferativa&#44; definida como una reducci&#243;n en la expresi&#243;n de Ki67 el d&#237;a 15&#44; en el 57&#37; de las pacientes en el brazo con RAD vs&#46; 30&#37; en el brazo con placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;1&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se registraron reducciones de la dosis o la interrupciones del tratamiento como resultado de un evento adverso en el 52&#46;9&#37; de las pacientes tratadas con RAD frente al 7&#46;6&#37; de aquellas tratadas con placebo&#46; No se consignaron fallecimientos durante el estudio&#46; Los eventos adversos grado 3&#47;4 en el brazo letrozol-everolimus fueron hiperglucemia &#40;5&#37;&#41;&#44; estomatitis &#40;2&#37;&#41;&#44; neumonitis &#40;2&#37;&#41;&#44; e infecciones &#40;2&#37;&#41;&#46; Los 3 casos de neumonitis grado 3 resolvieron completamente tras la interrupci&#243;n del tratamiento con RAD&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio demostr&#243; que RAD incrementa significativamente la eficacia de letrozol en el tratamiento del CM RE-positivo de diagn&#243;stico reciente en t&#233;rminos de&#44; respuesta tanto cl&#237;nica como antiproliferativa&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Tratamiento con inhibidores de mTOR en el contexto de c&#225;ncer de mama con receptores hormonales positivos avanzado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>b de pacientes con CM RE-positivo avanzado&#44; quienes se encontraban estables o en progresi&#243;n bajo tratamiento con letrozol&#44; demostr&#243; que la terapia diaria con letrozol &#40;2&#46;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; y RAD &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; fue bien tolerada&#46; Las toxicidades fueron concordantes con aquellas observadas con la monoterapia con RAD&#59; no se detectaron interacciones farmacocin&#233;ticas aparentes y se encontr&#243; evidencia de actividad antitumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Inhibidores de mTOR&#58; temsirolimus en c&#225;ncer de mama metast&#225;sico</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en 92 mujeres compar&#243; la eficacia y la seguridad de letrozol 2&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg solo o en combinaci&#243;n con temsirolimus diario 10 o 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Las pacientes en el grupo con temsirolimus 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; experimentaron una SLP m&#225;s prolongada en comparaci&#243;n con aquellas tratadas exclusivamente con letrozol &#40;18 vs&#46; 9&#46;5 meses&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con base en estos resultados&#44; se llev&#243; a cabo un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con asignaci&#243;n aleatoria y doble enmascaramiento que eval&#250;o temsirolimus en combinaci&#243;n con letrozol en mujeres posmenop&#225;usicas con CM localmente avanzado o CMM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Novecientas noventa y 2 mujeres fueron asignadas aleatoriamente en una raz&#243;n 1&#58;1 a la administraci&#243;n de temsirolimus oral &#40;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a por 5 d&#237;as cada 2 semanas&#41; o placebo en combinaci&#243;n con letrozol &#40;2&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; En el an&#225;lisis provisional &#40;intermedio&#41;&#44; el grupo con la combinaci&#243;n terap&#233;utica present&#243; un &#237;ndice superior de eventos adversos grado 3-5 comparado con el grupo control de monoterapia &#40;37 vs&#46; 22&#37;&#41;&#46; No se detectaron diferencias en las TR globales&#44; las tasas de beneficio cl&#237;nico &#40;TBC&#41; ni en la SLP entre los 2 grupos despu&#233;s de que se registraron 382 eventos &#40;52&#37;&#41; en el an&#225;lisis intermedio&#44; lo cual mostr&#243; que la adici&#243;n de temsirolimus a letrozol no gener&#243; ninguna mejora en el desenlace cl&#237;nico en mujeres posmenop&#225;usicas con CM avanzado o metast&#225;sico&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Inhibidores de mTOR&#58; sirolimus en c&#225;ncer de mama metast&#225;sico</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ensayo cl&#237;nico reciente evalu&#243; la adici&#243;n de TAM a sirolimus &#40;SIR&#41; en CMM RH-positivo&#44; HER2-negativo&#44; en un centro &#250;nico con 3 hospitales de referencia perifericos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; El estudio fue realizado en 2 grupos&#44; incluyendo 200 pacientes en cada grupo&#58; a&#41; Exposici&#243;n previa a IA o fallo con TAM dentro de los 6 meses previos y b&#41; Ausencia de exposici&#243;n previa a IA&#46; Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a TAM &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al d&#237;a&#41; o a TAM con SIR &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; El criterio principal de valoraci&#243;n fue la TR y el TPP&#46; Los resultados del grupo a&#41; demostraron una TR del 4&#46;1 vs&#46; 38&#46;8&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;00018&#41; y el TPP fue de 3&#46;3 meses vs&#46; 11&#46;7 meses &#40;HR&#58; 0&#46;43&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0023&#41; con TAM y TAM&#47;SIR&#44; respectivamente&#46; De manera notable&#44; en las pacientes que progresaron dentro de los 6 meses posteriores&#44; la magnitud del beneficio fue menor &#40;TPP&#58; 2&#46;2 vs&#46; 7&#46;4 meses&#59; HR&#58; 0&#46;62&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;&#46; En el grupo b&#41;&#44; la TR fue del 32&#46;7 vs&#46; 75&#46;6&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0043&#41; y el TPP fue de 9 vs&#46; 16 meses &#40;HR&#58; 0&#46;48&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0028&#41;&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los eventos adversos grado 3&#47;4 en el brazo con SIR fueron principalmente secundarios a la anemia &#40;21&#37;&#41; y anomal&#237;as metab&#243;licas &#40;hiperglucemia 16&#37;&#44; hipercolesterolemia 11&#37;&#44; hipertrigliceridemia 11&#37;&#41;&#46; Los casos estomatitis grado 3&#47;4 se reportaron &#250;nicamente en el 8&#37;&#46; La conclusi&#243;n de este estudio fue que el tratamiento con la combinaci&#243;n increment&#243; la TR y el TPP&#44; a la vez que produjo mayores niveles de calidad de vida ajustada por supervivencia&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Inhibidores de mTOR&#58; everolimus en c&#225;ncer de mama metast&#225;sico</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> TAMRAD incorpor&#243; a 111 pacientes con CMM HR-positivo&#44; HER2-negativo&#44; quienes hab&#237;an recibido previamente terapia adyuvante con un IA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Tras la estratificaci&#243;n de conformidad con la presencia de resistencia primaria o secundaria &#40;determinada por la progresi&#243;n temprana o tard&#237;a despu&#233;s del tratamiento con el IA previo&#41;&#44; las pacientes fueron asignadas aleatoriamente 1&#58;1 a tratamiento con TAM solo &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>57&#41; o en combinaci&#243;n con RAD &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>54&#41;&#46; El criterio principal de valoraci&#243;n del ensayo fue la TBC&#44; definida como el porcentaje de pacientes con respuesta completa o respuesta parcial o enfermedad estable a 6 meses&#46; En un an&#225;lisis exploratorio tras un seguimiento de una media de 24 meses&#44; la TBC fue del 42&#46;1&#37; en el grupo con TAM y del 61&#46;1&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;045&#41; en el grupo con TAM&#47;RAD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera similar&#44; el TPP favoreci&#243; el grupo con la combinaci&#243;n &#40;4&#46;5 meses vs&#46; 8&#46;6 meses&#59; HR&#58; 0&#46;54&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0021&#41;&#44; as&#237; como la SG &#40;HR&#58; 0&#46;45&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;007&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien los eventos adversos asociados a interrupciones permanentes del tratamiento no fueron m&#225;s frecuentes con la combinaci&#243;n &#40;7&#37; TAM vs&#46; 5&#46;6&#37; TAM&#47;RAD&#41;&#44; la totalidad de eventos adversos result&#243; superior con la combinaci&#243;n&#44; en particular&#44; episodios de fatiga&#44; estomatitis&#44; exantema&#44; anorexia y diarrea&#44; los cuales requirieron reducciones de dosis en un 28&#37; de las pacientes &#40;ninguna con TAM&#41;&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las diferencias en la TBC fueron m&#225;s acentuadas en las pacientes con resistencia hormonal secundaria &#40;44&#46;3&#37; con TAM vs&#46; 74&#46;1&#37; con TAM&#47;RAD&#41;&#46; Al analizar el TPP en funci&#243;n de la resistencia hormonal intr&#237;nseca&#44; Bachelot not&#243; que&#44; entre las pacientes con resistencia primaria&#44; el TPP fue de 2&#46;8 meses con TAM y de 5&#46;4 meses con la combinaci&#243;n &#40;HR&#58; 0&#46;70&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;&#46; Entre aquellas con resistencia hormonal secundaria&#44; el TPP fue de 5&#46;5 meses con TAM y de 14&#46;8 meses con TAM&#47;RAD &#40;HR&#58; 0&#46;73&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;41 vs&#46; HR&#58; 0&#46;21&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;002&#41;&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos biomarcadores de la activaci&#243;n de mTOR fueron evaluados en 35 pacientes en el tumor primario&#46; pS6K y 4E-BP1 son efectores corriente abajo en la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n mTOR&#58; pS6K es estimulado y 4E-BP1 es inhibido por mTOR&#46; Las pacientes con expresi&#243;n elevada de pS6K y baja de 4E-BP1 demostraron el mayor beneficio en el TPP en funci&#243;n de la expresi&#243;n de biomarcadores&#46; Estos resultados preliminares del an&#225;lisis de traducci&#243;n demuestran una posible correlaci&#243;n entre biomarcadores de activaci&#243;n de mTOR y la eficacia de RAD&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de seguridad demostraron que la toxicidad fue manejable en ambos grupos&#46; La dosis de RAD tuvo que ser disminuida a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en el 20&#37; de los casos y el 7 y el 22&#37; tuvieron que suspender el tratamiento de manera permanente debido a toxicidades en los brazos con TAM y TAM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RAD&#44; respectivamente&#46; Los eventos adversos severos &#40;grados 3-4&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; fueron estomatitis &#40;0&#47;11&#37;&#44; TAM&#47;RAD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TAM&#41; y dolor &#40;19&#47;9&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con base en estos resultados&#44; los investigadores planean realizar estudios adicionales a fin de evaluar la combinaci&#243;n de RAD y terapia hormonal como opci&#243;n de segunda l&#237;nea para mujeres con CM RH-positivo&#44; HER2-negativo&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> BOLERO-2</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">BOLERO-2 es un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> que incluy&#243; a 724 mujeres posmenop&#225;usicas con CM RE-positivo&#44; HER2-negativo avanzado&#44; quienes cursaban con CM avanzado refractario &#40;con recurrencia o progresi&#243;n posterior a terapia previa con letrozol o anastrozol&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Las pacientes fueron asignadas al azar en una proporci&#243;n de 2&#58;1 a un tratamiento con RAD 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a o placebo&#44; ambos brazos con la administraci&#243;n adicional de exemestano 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46; El criterio principal de valoraci&#243;n del ensayo fue la SLP&#46; No se permiti&#243; el cruce de brazo tras la progresi&#243;n&#46; Las terapias previas incluyeron TAM &#40;48&#37;&#41;&#44; fulvestrant &#40;16&#37;&#41; y un r&#233;gimen de quimioterapia &#40;25&#37;&#41;&#46; Por definici&#243;n del protocolo&#44; el 84&#37; de las pacientes presentaba sensibilidad previa a la terapia hormonal &#40;respuesta o estabilizaci&#243;n prolongada en el &#225;mbito metast&#225;sico o al menos 2 a&#241;os de terapia adyuvante&#41;&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo fue detenido despu&#233;s de que en un an&#225;lisis intermedio previamente especificado en febrero de 2011 se encontr&#243; una mejora significativa en la SLP en una evaluaci&#243;n local del grupo con terapia combinada&#58; media de 6&#46;9 meses vs&#46; 2&#46;8 meses &#40;HR&#58; 0&#46;43&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;15</span>&#41;&#46; En la evaluaci&#243;n central&#44; RAD incremento la media de supervivencia de 4&#46;1 a 10&#46;6 meses &#40;HR&#58; 0&#46;36&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;15</span>&#41;&#46; En cada uno de los subgrupos definidos prospectivamente se observ&#243; uniformidad del efecto del tratamiento con un HR estimado que oscil&#243; entre 0&#46;25 y 0&#46;60&#46; La TR global y la TBC fueron significativamente superiores en el grupo con la combinaci&#243;n &#40;9&#46;5 vs&#46; 0&#46;4&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0001 y 33&#46;4 vs&#46; 18&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0001&#44; respectivamente&#41;&#46; Los datos de SG a&#250;n eran inmaduros al momento del an&#225;lisis preliminar&#44; pero se hab&#237;an consignado un total de 83 fallecimientos&#58; un 10&#46;6&#37; en el brazo con la combinaci&#243;n y un 13&#46;0&#37; en el brazo con exemestano&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El motivo principal para la interrupci&#243;n definitiva del medicamento fue la progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Un porcentaje superior de pacientes suspendi&#243; de manera permanente el tratamiento en el brazo con la combinaci&#243;n&#44; en comparaci&#243;n con el brazo de control&#44; debido a eventos adversos &#40;6&#46;6 vs&#46; 2&#46;5&#37;&#41;&#46; Los eventos adversos grado 3 y 4 m&#225;s frecuentes en el brazo con RAD fueron estomatitis &#40;8&#37;&#41;&#44; anemia &#40;5&#37;&#41;&#44; disnea &#40;4&#37;&#41;&#44; hiperglucemia &#40;4&#37;&#41;&#44; fatiga &#40;3&#37;&#41; y neumonitis &#40;3&#37;&#41;&#46; Si bien los efectos secundarios grado 3-4 fueron m&#225;s frecuentes en el brazo con la combinaci&#243;n&#44; esto no se tradujo en diferencias en la calidad de vida&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este es el primer estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> a gran escala de un agente molecular &#40;terapia dirigida&#41;&#44; RAD&#44; el cual en combinaci&#243;n con una terapia endocrina report&#243; una mejora significativa en la SLP y la TR&#44; as&#237; como un perfil de seguridad manejable&#46; Los resultados del ensayo fueron reportados antes de lo previsto en el primer an&#225;lisis preliminar en virtud de que el resultado con la combinaci&#243;n hab&#237;a excedido el umbral de significaci&#243;n previamente especificado para la SLP&#46; Consecuentemente&#44; los datos de SG a&#250;n son inmaduros y son esperados con gran inter&#233;s&#46; El estudio mantiene el enmascaramiento hasta el momento&#46; La magnitud del efecto de RAD en este ensayo fue sumamente importante&#44; con un HR de 0&#46;36&#44; lo cual resulta equiparable al efecto de trastuzumab en CMM HER2-positivo&#44; de gefitinib en c&#225;ncer pulmonar de c&#233;lulas no peque&#241;as con mutaci&#243;n del EGFR&#41; y de imatinib en tumores del estroma gastrointestinal&#44; de modo que la magnitud del efecto de RAD en este entorno se ubica dentro del rango de las principales ventajas establecidas recientemente en oncolog&#237;a m&#233;dica&#46;</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Mecanismos propuestos&#58; resistencia a mTOR</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito 2 v&#237;as reguladoras que podr&#237;an limitar la efectividad de los f&#225;rmacos que han sido desarrollados para modificar el mTOR en el c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La cinasa S6K&#44; activada en la v&#237;a mTOR&#44; se encarga de fosforilar y desestabilizar las prote&#237;nas sustrato 1 y 2 del receptor de insulina &#40;IRS1&#47;IRS2 &#8211; <span class="elsevierStyleItalic">insulin-receptor substrate 1 and 2</span>&#41; en c&#233;lulas con respuesta al factor de crecimiento similar a la insulina &#40;IGF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; La inhibici&#243;n de mTOR puede bloquear la retroalimentaci&#243;n negativa del IGF-1R que interfiere con la se&#241;alizaci&#243;n de AkT&#47;PI3K&#46; Esto deriva en un incremento en la fosforilaci&#243;n de Akt&#44; actividad prote&#237;na-cinasa y se&#241;alizaci&#243;n corriente abajo&#44; lo cual potencialmente podr&#237;a contrarrestar la inhibici&#243;n de mTOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la preocupaci&#243;n se ha concentrado en que la p&#233;rdida de este ciclo de retroalimentaci&#243;n negativa podr&#237;a superar y limitar la efectividad antitumoral del bloqueo de mTOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Con base en modelos precl&#237;nicos&#44; la inhibici&#243;n doble tanto de IGF-1R &#40;con anticuerpos monoclonales o inhibidores de tirosina-cinasa&#41; como de mTOR deriva en un efecto antiproliferativo superior a cada una de las estrategias por separado&#44; de modo que esta combinaci&#243;n est&#225; siendo evaluada actualmente en ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en pacientes con CM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;64</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n existe un ciclo de regulaci&#243;n positiva que involucra al complejo mTOR2 que es activado directamente por factores de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; En contraste con mTOR1&#44; el complejo mTOR2 fosforila a Akt de manera directa&#44; y se piensa que se requiere de la activaci&#243;n completa de la v&#237;a Akt por se&#241;ales mitog&#233;nicas&#46; El complejo mTOR2 funciona como un regulador positivo de Akt corriente arriba y transmite una se&#241;al estimuladora adicional a mTOR1&#46; Sin embargo&#44; los an&#225;logos de rapamicina que act&#250;an sobre las prote&#237;nas de mTOR parecen bloquear de manera espec&#237;fica el complejo mTOR1 sin inhibir el complejo mTOR2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Implicaciones pr&#225;cticas</span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Tolerancia y toxicidad</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha descrito previamente&#44; las principales toxicidades asociadas al uso de inhibidores de mTOR son estomatitis&#44; neumonitis&#44; y anomal&#237;as metab&#243;licas&#46; Desde que temsirolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> y RAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a> fueron aprobados para el tratamiento del carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico en 2007 y 2008&#44; respectivamente&#44; la mayor&#237;a de la experiencia en el manejo de las toxicidades relacionadas con estos compuestos proviene de los estudios de registro&#46; Recientemente&#44; un grupo de expertos public&#243; la gu&#237;a para el manejo de efectos adversos selectos relacionados con el uso de RAD en el tratamiento del carcinoma de c&#233;lulas renales metast&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Para recomendaciones clave y modificaciones espec&#237;ficas a las gu&#237;as&#44; a continuaci&#243;n se presentan algunas sugerencias&#46;</p><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Estomatitis</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien la experiencia en el tratamiento de la estomatitis asociada a RAD es limitada&#44; la eficacia de los corticosteroides t&#243;picos y enjuagues bucales en el tratamiento de la estomatitis inducida por quimioterapia ha sido revisada ampliamente y puede ser aplicable a pacientes en tratamiento con RAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">72&#44;73</span></a>&#46; El panel recomienda mantener una higiene oral adecuada&#44; tratamiento de los focos infecciosos y evitar productos que contengan alcohol o per&#243;xido&#44; dado que pueden exacerbar la afecci&#243;n&#46; Asimismo&#44; el panel recomienda examinar a los pacientes para detectar infecciones por herpes u hongos&#44; con la instituci&#243;n de un agente antiviral o antimic&#243;tico en caso necesario&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Neumonitis intersticial</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las pacientes con s&#237;ntomas respiratorios iniciales o con m&#250;ltiples met&#225;stasis pulmonares documentadas&#44; deber&#225; llevarse a cabo un abordaje diagn&#243;stico por tomograf&#237;a computarizada de t&#243;rax&#44; as&#237; como pruebas de la funci&#243;n respiratoria y saturaci&#243;n arterial de ox&#237;geno&#44; previamente al uso de RAD&#46; En las pacientes sin evidencia de compromiso de la funci&#243;n pulmonar&#44; se pueden realizar pruebas de la funci&#243;n pulmonar y estudios por tomograf&#237;a computarizada a discreci&#243;n del m&#233;dico tratante&#46; En caso de s&#237;ntomas moderados o severos durante el tratamiento con RAD&#44; se puede considerar una interrupci&#243;n temporal de la terapia&#59; tras la resoluci&#243;n de los s&#237;ntomas&#44; se puede reiniciar RAD a una dosis reducida de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Anomal&#237;as metab&#243;licas</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de valores de laboratorio anormales puede ser manejada habitualmente sin interrupci&#243;n del tratamiento&#46; Se recomienda intervenci&#243;n a partir del grado 2 de toxicidad&#44; adecuando la magnitud de la intervenci&#243;n a la anomal&#237;a metab&#243;lica espec&#237;fica&#46; Las pacientes con diabetes subyacente requieren de monitorizaci&#243;n cercana y&#44; potencialmente&#44; modificaciones a su r&#233;gimen hipoglucemiante&#46; Dado que se observ&#243; que la hiperglucemia se present&#243; principalmente en pacientes con niveles de glucosa en ayuno anormales previos al tratamiento&#44; se remarca la necesidad de alcanzar un control gluc&#233;mico optimo antes de iniciar la administraci&#243;n de RAD&#46; Tambi&#233;n se recomienda la monitorizaci&#243;n peri&#243;dica de los niveles de glucosa en ayunas&#46;</p></span></span></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Nuevas estrategias y perspectivas</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una necesidad cl&#237;nico-terap&#233;utica no satisfecha en el CM RH-positivo&#44; HER2&#8722; avanzado&#46; En vista de que los estudios precl&#237;nicos han respaldado la hip&#243;tesis de que la inhibici&#243;n de mTOR potencialmente podr&#237;a revertir la resistencia a la terapia endocrina&#44; ser&#225;n de particular inter&#233;s estudios futuros que eval&#250;en la inhibici&#243;n de mTOR en combinaci&#243;n con la inhibici&#243;n de v&#237;as paralelas compensatorias de mTOR &#40;p&#46; ej&#46;&#44; inhibidores de IGF-1R&#41;&#46; Con base en BOLERO-2 y otros resultados positivos&#44; la inhibici&#243;n de mTOR en combinaci&#243;n con terapia endocrina ser&#225; considerada una nueva estrategia terap&#233;utica para mujeres con CM avanzado previamente tratado con IA&#46; Se requieren nuevos marcadores diagn&#243;sticos para seleccionar a las pacientes con base en la actividad de mTOR&#44; a fin de poder aprovechar al m&#225;ximo los efectos de esta prometedora clase de f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las perspectivas desconocidas y futuras&#44; resta por resolver e investigar las siguientes interrogantes&#58; &#191;Cu&#225;l es el tratamiento de primera l&#237;nea en pacientes que progresan con hormonoterapia&#44; entre quimioterapia vs&#46; hormonoterapia&#63; &#191;Cu&#225;l es el uso de RAD m&#225;s all&#225; de la progresi&#243;n&#63; &#191;Combinaci&#243;n con quimioterapia&#63; &#191;Cu&#225;l es el papel de RAD en el entorno neoadyuvante o adyuvante&#63; &#191;Cu&#225;les son los posibles biomarcadores predictivos de respuesta o resistencia al tratamiento con inhibidores de mTOR&#63;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Conflicto de intereses</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmacos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SLE&#58; HR &#40;valor de p&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SG HR &#40;valor de p&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Primera l&#237;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forbes et al&#46;&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ATAC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anastrozol vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">120&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;91 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>04&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;95 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mouridsen et al&#46;&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BIG 1-98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Letrozol vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">76&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;88 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;03&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;87 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;08&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dowsett et al&#46;&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metan&#225;lisis &#40;ATAC y BIG 1-98&#41; cohorte 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhibidores de la aromatasa vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">69&#46;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;769 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;00001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;94 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cambio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Coombes et al&#46;&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno a exemestano vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;76 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;85 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;08&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Boccardo et al&#46;&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ITA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno a anastrozol vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;57 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;005&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;56 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Jonat et al&#46;&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metan&#225;lisis &#40;ABCSG-8&#47;ARNO 95&#47;ITA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno a anastrozol vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;59 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;71 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;04&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kaufmann et al&#46;&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ARNO 95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno a anastrozol vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">30&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;66 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;049&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;53 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;045&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Secuencial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mouridsen et al&#46;&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BIG 1-98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno&#47;letrozol vs&#46; letrozol vs&#46; letrozol&#47;tamoxifeno vs&#46; letrozol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;05 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NR&#41; 0&#46;96&#40;p &#61; NR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;13 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NR&#41; 0&#46;90 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rea et al&#46;&#44; 2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TEAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno&#47;exemestano vs&#46; Exemestano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;97 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;999&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Jakesz et al&#46;&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ABCSG 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno&#47;anastrozol vs&#46; Tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;85 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;67&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;78 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dowsett et al&#46;&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metan&#225;lisis Cohorte 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno&#47;AI vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">46&#46;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;71 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;00001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;78 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;02&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Extendido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Goss et al&#46;&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCIC CTG MA&#46;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno&#47;letrozol vs&#46; tamoxifeno&#47;Placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;68 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;98 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;853&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Jakesz et al&#46;&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ABCSG-6a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno&#47;anastrozol vs&#46; tamoxifeno&#47;Placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">62&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;62 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;031&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;89 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;570&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mamounas et al&#46;&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NSABP B-33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno&#47;exemestano vs&#46; tamoxifeno&#47;Placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;68 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;07&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Davies et al&#46;&#44; 2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ATLAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno X 10 a vs&#46; tamoxifeno X 5 a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">74&#46;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;90 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;02&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;99 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gray et al&#46;&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">aTToM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno X 10 a vs&#46; tamoxifeno X 5 a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">50&#46;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#46;94 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fisher et al&#46;&#44; 2001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NSABP B-14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno X 10 a vs&#46; tamoxifeno X 5 a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;4 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;03&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;5 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;07&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmacos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TPP&#58; meses &#40;valor p&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa de respuesta&#46; &#37; &#40;valor p&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Beneficio cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SLP meses &#40;valor p&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SG &#40;valor p&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bonneterre J et al&#46;&#44; 2000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TARGET 1 &#40;No EE&#46; UU&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anastrozol vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#46;28&#46;3&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;941&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&#46;932&#46;6&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;787&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">56&#46;255&#46;5&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nabholts J M et al&#46;&#44; 2000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TARGET 2 &#40;EE&#46; UU&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anastrozol vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&#46;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#46;15&#46;6&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;005&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2117&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5946&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0098&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bonneterre J et al&#46;&#44; 2001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">An&#225;lisis combinado&#40;TARGET 1 y 2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anastrozol vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#46;76&#46;4&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;022&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2927&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">57&#46;152&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Milla S et al&#46;&#44; 2003&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ensayo espa&#241;ol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anastrozol vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">187&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;01&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3626&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;172&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8356&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&#46;416&#40;p&#61;0&#46;003&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mouridsen H et al&#46;&#44; 2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ensayo PO25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Letrozol vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#46;46&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3221&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0002&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3430&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Paridaens RJ et al&#46;&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EORTC BCCG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exemestano vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4631&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;005&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#46;95&#46;8&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;121&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43&#46;337&#46;2&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;821&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mauri D et al&#46;&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metan&#225;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IA vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HR 0&#46;87 &#40;AI tercera generaci&#243;n&#41; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Gibson L et al&#46;&#44; 2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Metan&#225;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IA vs&#46; otra terapia endocrina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HR 0&#46;70&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HR 0&#46;88 &#40;AI tercera generaci&#243;n&#41;&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;004&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Robertson FR et al&#46;&#44; 2010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FIRST&#40;Fase II&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fulvestrant vs&#46; anastrozol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&#46;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&#46;413&#46;1&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;01&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&#46;821&#46;1&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72&#46;567&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;386&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta&#47;Eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Toxicidades reportadasGrado 3 y 4 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Macaskill EJ et al&#46;&#44; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estudio piloto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Un brazo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CM temprano operable posmenop&#225;usico cierto nivel de RE&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Everolimus &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diariamente&#41; por 14 d&#237;as antes de la cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Porcentaje de reducci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">Ki67</span> en biopsias en el diagn&#243;stico y cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Everolimus result&#243; en una reducci&#243;n significativa en Ki67 &#40;74&#37;&#41; de cifra basal &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;019&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Todas las toxicidades fueron grado 1 y 2&#58; Estomatitis 26Fatiga 19&#46;4Rash 6&#46;5Infecci&#243;n 6&#46;5Cinco pacientes no completaron el tratamiento de 2 semanas debido a eventos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Baselga J et al&#46;&#44; 2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT00107016&#40;Fase II&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">270&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego&#44; control-placebo&#44; multic&#233;ntrico EE&#46; UU&#46;&#47;Europa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mujeres posmenop&#225;usicas con CM RH-positivo sin terapia previa&#44; elegibles para terapia neoadyuvante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Letrozol<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>everolimus neoadyuvante vs&#46; letrozol<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> placebo neoadyuvante por 4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tasa de respuesta por palpaci&#243;n cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Respuesta &#40;everolimus vs&#46; placebo&#41;&#58; RC&#58; 13&#37; vs&#46; 9&#46;1&#37;&#59; RP&#58; 55 vs&#46; 50&#37;&#59; sin cambio&#58; 25 vs&#46; 30&#37;&#59; EP&#58; 4&#46;3 vs&#46; 9&#46;8&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Everolimus vs&#46; placebo&#41;Grado 3&#47;4&#58; 23 vs&#46; 4&#37;Estomatitis 2&#46;2 vs&#46; 0&#37;Fatiga 1&#46;5 vs&#46; 0&#37;Trombocitopenia 1&#46;5 vs&#46; 0&#37;Neutropenia 0&#46;7 vs&#46; 0&#37;Hiperglucemia 5&#46;1 vs&#46; 0&#37;Neumonitis 2&#46;2 vs&#46; 0&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayo&#47;&#40;Fase&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta &#47;Eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Toxicidades reportadas grados 3 y 4 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Awada A et al&#46;&#44; 2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Fase Ib&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Abierto con escalamiento de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RE&#43;&#44; CM metast&#225;sico estable o sin respuesta a letrozol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Letrozol<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>everolimus 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;6 pts&#41; y letrozol<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>everolimus 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;12 pts&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguridad y farmacocin&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mejor respuesta 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cohorte &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#41;&#58; 8&#46;3&#37;&#44; <span class="elsevierStyleUnderline">TRO</span>&#58; 42&#37;&#44; EE&#58; 33&#37;&#44; EE&#58; &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 m&#44; EP&#58; 25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No farmacocin&#233;tica interacci&#243;n de everolimus y anastrozol&#59; un paciente con grado 3 neutropenia y trombocitopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Baselga J et al&#46;&#44; 2005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Fase II&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">92&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aleatorizado fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Letrozol<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>temsirolimus 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; letrozol<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>temsirolimus 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; letrozol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleUnderline">SLP&#58;</span> 13&#46;2 vs&#46; 11&#46;5 vs&#46; 11&#46;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m <span class="elsevierStyleUnderline">TRG&#58;</span> 40 vs&#46; 33 vs&#46; 45&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hiperglucemia &#40;10&#37;&#41;Astenia &#40;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Chow L et al&#46;&#44; 2006&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCT00083993&#40;Fase III&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">992&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AleatorizadoDoble ciego&#44; control-placebo&#44; multic&#233;ntrico global&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mujeres posmenop&#225;usicas con CM localmente avanzado o metast&#225;sico&#44; primera l&#237;nea metast&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Letrozol<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>temsirolimus vs&#46; letrozol<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleUnderline">SLP&#58;</span>9&#46;2 vs&#46; 9&#46;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleUnderline">TRO&#58;</span> 24 vs&#46; 24&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Brazo temsirolimus&#41;Disnea 3Neutropenia 3Hiperglucemia 4 GGT 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bachelot T et al&#46;&#44; 2010&#46; Bourgier C&#44; et al&#46;&#44; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TAMRAD&#40;Fase II&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">111&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aleatorizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RE&#43;&#44; RP&#43;&#44; HER2-&#59; Resistencia a IA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>everolimus vs&#46; tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TBC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleUnderline">TBC</span>&#58; 61&#46;1 vs&#46; 42&#46;1&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;045&#41; <span class="elsevierStyleUnderline">TPP</span>&#58; 8&#46;6 vs&#46; 4&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;54 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0021&#41; <span class="elsevierStyleUnderline">ST&#58;</span> HR 0&#46;45 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;007&#41; <span class="elsevierStyleUnderline">TPP en resistencia primaria</span>&#58; 5&#46;4 vs&#46; 3&#46;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; HR 0&#46;70 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41; ST en resistencia primaria&#58; HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;73 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;41&#41; <span class="elsevierStyleUnderline">TPP en resistencia secundaria</span>&#58; 14&#46;8 vs&#46; 5&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;46 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0087&#41; <span class="elsevierStyleUnderline">ST en resistencia secundaria</span>&#58; HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;21 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;002&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Brazo everolimus&#41;Estomatitis 11&#46;1Dolor 9&#46;3Anorexia 7&#46;4Fatiga 5&#46;6Tromboembolia 5&#46;6Rash 3&#46;7Diarrea 1&#46;9Neumonitis 1&#46;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bhattacharyya GS&#44; et al&#44;&#46; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Fase II&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">400&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aleatorizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RE&#43;&#44; RP&#43;&#44; HER2Grupo 1&#58; Exposici&#243;n previa a IA o falla con tamoxifeno en 6 meses anterioresGrupo 2&#58; Sin exposici&#243;n previa a IA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tamoxifeno<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sirolimus vs&#46; Tamoxifeno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TR y TPP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Grupo 1&#58; <span class="elsevierStyleUnderline">RR</span>&#58; 38&#46;8 vs&#46; 4&#46;1&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;00018&#41; <span class="elsevierStyleUnderline">TPP&#58;</span> 11&#46;7 vs&#46; 3&#46;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;43 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0023&#41; <span class="elsevierStyleUnderline">TPP in resistencia primaria</span>&#58; 7&#46;4 vs&#46; 2&#46;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;62 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41; Grupo 2&#58; <span class="elsevierStyleUnderline">RR</span>&#58; 75&#46;6 vs&#46; 32&#46;7&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0043&#41; <span class="elsevierStyleUnderline">TPP</span>&#58; 16 vs&#46; 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;48 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0028&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Brazo sirolimus&#41;Anemia 21Hiperglucemia 16Hipercolesterolemia 11Hipertrigliceridemia 11Estomatitis 8Fatiga 6Diarrea 3Neumonitis 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Baselga J et al&#46;&#44; 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BOLERO-2&#40;Fase III&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">724&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AleatorizadoDoble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RE&#43;&#44; RP&#43;&#44; HER2-&#59; resistencia a letrozol o anastrozol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exemestano &#43; Everolimus vs&#46; Exemestano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SLP valoraci&#243;n local&#58; 6&#46;93 vs&#46; 2&#46;83<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;43 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;15</span>&#41;&#46; SLP valoraci&#243;n local&#58; 10&#46;6 vs&#46; 4&#46;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;36 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">&#8722;15</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Brazo everolimus&#41;Estomatitis 8Fatiga 4Disnea 4Anemia 6Hiperglucemia 5AST 4Neumonitis 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 16659201
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.gamo.2015.11.001

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	77	2	79
2024 Octubre	660	38	698
2024 Septiembre	565	39	604
2024 Agosto	625	20	645
2024 Julio	550	37	587
2024 Junio	494	39	533
2024 Mayo	638	59	697
2024 Abril	645	75	720
2024 Marzo	600	19	619
2024 Febrero	560	32	592
2024 Enero	672	25	697
2023 Diciembre	697	28	725
2023 Noviembre	906	52	958
2023 Octubre	983	27	1010
2023 Septiembre	658	22	680
2023 Agosto	648	32	680
2023 Julio	667	28	695
2023 Junio	782	36	818
2023 Mayo	868	41	909
2023 Abril	642	23	665
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2023 Febrero	566	28	594
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2022 Diciembre	814	29	843
2022 Noviembre	828	32	860
2022 Octubre	755	49	804
2022 Septiembre	687	30	717
2022 Agosto	664	41	705
2022 Julio	681	48	729
2022 Junio	639	54	693
2022 Mayo	696	60	756
2022 Abril	708	68	776
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2022 Febrero	595	42	637
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2021 Diciembre	494	45	539
2021 Noviembre	806	57	863
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2021 Julio	614	39	653
2021 Junio	597	43	640
2021 Mayo	707	36	743
2021 Abril	1676	99	1775
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2021 Enero	638	31	669
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2020 Abril	611	38	649
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2020 Enero	545	35	580
2019 Diciembre	432	26	458
2019 Noviembre	444	23	467
2019 Octubre	518	31	549
2019 Septiembre	488	29	517
2019 Agosto	302	35	337
2019 Julio	375	29	404
2019 Junio	427	37	464
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2019 Marzo	145	18	163
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2018 Noviembre	95	19	114
2018 Octubre	140	23	163
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2018 Agosto	143	10	153
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2018 Enero	82	5	87
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2017 Noviembre	110	12	122
2017 Octubre	95	5	100
2017 Septiembre	89	10	99
2017 Agosto	63	10	73
2017 Julio	91	5	96
2017 Junio	182	26	208
2017 Mayo	151	11	162
2017 Abril	77	16	93
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2017 Febrero	142	10	152
2017 Enero	55	5	60
2016 Diciembre	56	9	65
2016 Noviembre	78	16	94
2016 Octubre	99	14	113
2016 Septiembre	74	23	97
2016 Agosto	48	18	66
2016 Julio	59	15	74
2016 Junio	61	31	92
2016 Mayo	73	24	97
2016 Abril	39	35	74
2016 Marzo	32	18	50
2016 Febrero	30	16	46
2016 Enero	23	15	38
2015 Diciembre	16	12	28

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