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Bevacizumab en cáncer colorrectal metastásico; foro de opinión mexicano
Bevacizumab in metastatic colorrectal cancer: Mexican opinion forum
Juan W. Zinser-Sierraa
a Oncólogo Médico adscrito al servicio de Oncología Médica del INCAN.
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sin embargo&#44; de cada 100 pacientes que se diagnostican&#44; 55 tienen enfermedad avanzada y han desarrollado o desarrollar&#225;n met&#225;stasis&#44; lo que los hace candidatos a recibir tratamiento sist&#233;mico&#46; De los otros 45 que no recaer&#225;n despu&#233;s de cirug&#237;a&#44; un alto porcentaje tambi&#233;n son candidatos a tratamiento sist&#233;mico adyuvante&#46; La mediana de supervivencia en pacientes con c&#225;ncer de colon y recto metast&#225;sico &#40;CCRm&#41; manejados &#250;nicamente con tratamiento de apoyo era de seis meses&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span> Durante muchos a&#241;os&#44; el tratamiento sist&#233;mico se limit&#243; b&#225;sicamente a una droga&#44; el 5-fluorouracilo &#40;5-FU&#41;&#44; con un &#237;ndice de respuesta de entre 10&#37; a 25&#37; y un incremento en la supervivencia a 10 meses&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span> En el tratamiento de la enfermedad metast&#225;sica&#44; la utilidad de otros agentes antineopl&#225;sicos era cuestionable&#44; por lo que la investigaci&#243;n se dirigi&#243; durante mucho tiempo fundamentalmente a lograr una mayor eficacia del 5-FU&#44; modulando su actividad con diferentes drogas&#44; dentro de las cuales se destaca el leucovorin&#44; &#250;nica que por su actividad cl&#237;nica se mantiene hasta la actualidad en el tratamiento del CCR&#46; Algunos de los moduladores utilizados y que permanecen exclusivamente como antecedente hist&#243;rico son&#58; metotrexate&#44; interferon&#44; levamizol&#44; PALA&#44; dipiridamol&#44; alopurinol&#44; entre otros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A su vez&#44; los pobres resultados del tratamiento de la enfermedad metast&#225;sica contribuyeron a la ausencia de un tratamiento adyuvante efectivo&#46; Fue hasta 1990 en que por primera vez se aprob&#243; el 5-FU en el tratamiento postoperatorio de pacientes con ganglios positivos&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span> Dicha droga junto con el leucovorin se mantuvo como tratamiento est&#225;ndar durante m&#225;s de 10 a&#241;os antes de incluir nuevas drogas a los esquemas terap&#233;uticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad existen m&#250;ltiples opciones para el tratamiento sist&#233;mico&#59; que incluyen agentes antineopl&#225;sicos como las fluoropirimidinas&#44; irinotecan y oxaliplatino&#44; y los anticuerpos monoclonales&#58; bevacizumab&#44; cetuximab y panitumumab&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El estadio cl&#237;nico y patol&#243;gico del paciente con CCR siempre ha sido un factor pron&#243;stico muy importante&#46; Otros elementos como el ant&#237;geno carcinoembrionario &#40;ACE&#41;&#44; tienen valor pron&#243;stico&#59; sin embargo&#44; no existe consenso en la literatura&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha incorporado el estatus del K-RAS como un factor predictivo&#44; a pesar de que probablemente no tiene valor pron&#243;stico&#46; La presencia o ausencia de mutaciones del K-RAS permite individualizar mejor el tratamiento de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los avances en el manejo del CCR se han traducido en un significativo incremento en el beneficio cl&#237;nico de los pacientes&#46; Esto a su vez ha planteado nuevos retos en el tratamiento integral de estos enfermos&#46; Algunos de estos desaf&#237;os los representan las siguientes preguntas&#46; &#191;Cu&#225;les son las opciones terap&#233;uticas derivadas del desarrollo de las nuevas drogas&#44; en general y en situaciones cl&#237;nicas espec&#237;ficas&#63; y &#191;cu&#225;l debe ser la duraci&#243;n del tratamiento en aquellos pacientes que han logrado un beneficio sostenido&#63; Las respuestas a estas preguntas tienen m&#250;ltiples e importantes implicaciones tanto cl&#237;nicas como econ&#243;micas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Considerando lo anterior&#44; del 10 al 12 de septiembre de 2009 los laboratorios Roche convocaron a un grupo de m&#233;dicos mexicanos con experiencia en el tema a un foro de opini&#243;n en el diagn&#243;stico y tratamiento del c&#225;ncer CCRm&#46; Asistieron a la reuni&#243;n especialistas en patolog&#237;a&#44; cirug&#237;a oncol&#243;gica&#44; oncolog&#237;a m&#233;dica y radioterapia&#44; con la intenci&#243;n de discutir y analizar los aspectos m&#225;s relevantes del tema&#46; El principal objetivo del foro fue compartir informaci&#243;n y conocer la opini&#243;n de los participantes a trav&#233;s de la siguiente din&#225;mica&#58; conferencias para toda la audiencia&#44; trabajo en equipos y posteriormente la presentaci&#243;n y discusi&#243;n de los resultados de los diferentes grupos&#46; Se elaboraron conclusiones que intentan reflejar las pr&#225;cticas internacionales actuales y los criterios prevalentes en M&#233;xico&#44; reconociendo los alcances y limitaciones de cada instituci&#243;n y de algunas zonas del pa&#237;s&#46; En el foro se privilegi&#243; el tiempo destinado al trabajo en equipos&#44; que se desarroll&#243; en peque&#241;os grupos en distintas salas&#44; las cuales estaban acondicionadas con la infraestructura electr&#243;nica necesaria para permitir la consulta bibliogr&#225;fica en l&#237;nea&#46; El foro se concentr&#243; principalmente en los siguientes puntos&#58; </p><p class="elsevierStylePara">1&#46; An&#225;lisis de los diferentes factores pron&#243;sticos y predictivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Evaluaci&#243;n de los diferentes esquemas terap&#233;uticos disponibles y sus indicaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; An&#225;lisis de algunas situaciones cl&#237;nicas espec&#237;ficas tales como las met&#225;stasis hep&#225;ticas y la enfermedad localmente avanzada o metast&#225;sica como presentaci&#243;n inicial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Duraci&#243;n del tratamiento sist&#233;mico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos puntos representaron la directriz que gui&#243; la discusi&#243;n de los diferentes grupos de trabajo&#46; La intenci&#243;n del siguiente documento no es presentar una revisi&#243;n detallada del tema si no un resumen de los aspectos m&#225;s relevantes en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ DISCUSI&#211;N Y CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Factores pron&#243;sticos y predictivos&#58;</span></span> Un factor pron&#243;stico es aquel que influye en evoluci&#243;n de un paciente independientemente del tratamiento&#46; Un factor predictivo es aquel que influye en la evoluci&#243;n del paciente de acuerdo a determinado tratamiento&#46; Los factores pron&#243;sticos pueden o no ser predictivos&#46; De la misma forma que los factores prediuctivos tambi&#233;n pueden o no ser pron&#243;sticos&#46; Un ejemplo de factores pron&#243;sticos que tambi&#233;n son predictivos&#44; son los receptores hormonales y el HER2 en c&#225;ncer de mama&#46; Un ejemplo de factor predictivo que no parece tener valor pron&#243;stico es el K-RAS en c&#225;ncer de colon&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">TNM&#58;</span> El factor pron&#243;stico m&#225;s importante en CCR es el estadio &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figuras 1 y 2</span>&#41;&#44; que establece claras diferencias en la supervivencia&#46; En relaci&#243;n a los ganglios&#44; es importante conocer no solamente la presencia de met&#225;stasis&#44; tambi&#233;n el n&#250;mero total de ganglios resecados&#46; Se recomienda que estos sean cuando menos 12&#46; El n&#250;mero total de ganglios extirpados es particularmente importante en pacientes sin met&#225;stasis ganglionares ya que el pron&#243;stico mejora de acuerdo al n&#250;mero total de ganglios resecados&#46;<span class="elsevierStyleSup">7-10 </span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n06-90000433fig1.jpg" alt="Figura 1&#46; Tasas de supervivencia observadas en 28 491 casos de adenocarcinoma de colon&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span> Tasas de supervivencia observadas en 28 491 casos de adenocarcinoma de colon&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n06-90000433fig2.jpg" alt="Figura 2&#46; Tasas de supervivencia observadas en 9860 casos con adenocarcinoma de recto&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2&#46;</span> Tasas de supervivencia observadas en 9860 casos con adenocarcinoma de recto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Ant&#237;geno carcinoembrionario</span>&#58; En relaci&#243;n con el ACE y el pron&#243;stico&#44; si bien existen algunas controversias&#44; siempre hay que determinarlo y su valor pron&#243;stico es el siguiente&#58; En pacientes con niveles preoperatorios altos&#44; la persistencia de ACE elevado despu&#233;s de una resecci&#243;n completa significa actividad tumoral residual&#46; Por otro lado&#44; la supervivencia a cinco a&#241;os parece ser superior en aquellos pacientes con ACE preoperatorio &#60; 5 ng&#47;mL&#46;<span class="elsevierStyleSup">11</span> La determinaci&#243;n peri&#243;dica del ACE durante el seguimiento tambi&#233;n es &#250;til en la detecci&#243;n temprana de recurrencias e inclusive puede ser &#250;til en el pron&#243;stico de los pacientes a partir de la reca&#237;da&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inestabilidad Microsat&#233;lite &#40;IM&#41;</span>&#58; Representa la expansi&#243;n o contracci&#243;n de secuencias de ADN causadas por la inserci&#243;n o deleci&#243;n de unidades repetidas&#46; La repetici&#243;n m&#225;s frecuente es la del dinucle&#243;tido citosina y adenina&#46; Cuando la IM es &#8805; 30&#37; se denomina IM alta y confiere un mejor pron&#243;stico que cuando es baja o estable&#44; a pesar de que estos tumores pueden ser poco diferenciados&#46; La IM alta se ha reportado como un factor predictivo a la respuesta al 5-FU&#44; sin embargo la informaci&#243;n no es concluyente&#46;<span class="elsevierStyleSup">12-16 </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">P53&#58;</span> Las mutaciones de p53 representan la alteraci&#243;n gen&#233;tica m&#225;s frecuente en c&#225;ncer&#46; Sin embargo&#44; a pesar de la extensa bibliograf&#237;a en relaci&#243;n a p53 en c&#225;ncer de colon&#44; su valor pron&#243;stico aun es incierto&#46;<span class="elsevierStyleSup">17 </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">KRAS y BRAF</span>&#58; Las mutaciones en KRAS est&#225;n presentes en 40&#37; a 45&#37; de los pacientes y se asocian con resistencia a los agentes dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidermoide&#44; cetuximab y panitumumab&#46;<span class="elsevierStyleSup">18-20</span> El BRAF es uno de los componentes de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de RAS-RAF-MAPK&#46; De 72&#37; de pacientes con KRAS silvestre que no responden a cetuximab y panitumumab&#44; en 14&#37; existen mutaciones de BRAF&#59;<span class="elsevierStyleSup">21</span> las cuales explican el por qu&#233;&#44; cuando menos en algunos casos de resistencia en pacientes con KRAS silvestre&#46; Conocer el estatus mutacional del KRAS representa el primer paso en la individualizaci&#243;n del tratamiento dirigido en pacientes con CCRm&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ DIFERENTES AGENTES ANTINEOPL&#193;SICOS Y ESQUEMAS APROBADOS EN CCRm</span></p><p class="elsevierStylePara">Durante muchos a&#241;os&#44; el tratamiento sist&#233;mico del CCRm se bas&#243; casi exclusivamente en 5-FU y leucovorin&#46; A pesar de que fueron muchas las drogas que se combinaron con el 5-FU&#44; los resultados no mejoraron hasta que a fines de 1990 el irinotecan y el oxaliplatino se agregaron al 5-FU y leucovor&#237;n y elevaron la supervivencia a 14 -16 meses&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span> El uso de estos agentes cre&#243; los ya populares esquemas conocidos como FOLFIRI o ILF cuando contienen irinotecan y FOLFOX para oxaliplatino&#46; Estos esquemas no son fijos ya que representan combinaciones que permiten diferentes dosis e intervalos de aplicaci&#243;n de sus componentes&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span> A su vez&#44; el 5-FU puede sustituirse por la fluoropiridimidina oral&#44; capecitabina&#44; logrando una eficacia terap&#233;utica semejante pero con un perfil de toxicidad distinto&#44; principalmente a expensas del s&#237;ndrome mano-pie que se presenta con mayor frecuencia con la capecitabina&#46;<span class="elsevierStyleSup">23</span> En relaci&#243;n a la selecci&#243;n del irinotecan u oxaliplatino&#44; tambi&#233;n son en gran parte los efectos secundarios de cada uno de estos agentes lo que determina la preferencia por alguno de ellos en cada paciente en particular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al perfil de toxicidad de estos dos agentes&#44; principalmente se debe tener presente el riesgo de neuropat&#237;a y alergia con el oxaliplatino y la diarrea e interacciones con otros medicamentos&#44; en particular los metabolizados por el CYP3A4&#44; como el ketoconazol&#44; con el irinotecan&#46;<span class="elsevierStyleSup">24</span></p><p class="elsevierStylePara">A las alternativas anteriores se han incorporado otras opciones&#44; producto del desarrollo de los anticuerpos monoclonales&#46; El primero de ellos fue bevacizumab&#44; que representa el primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA dirigido a inhibir la angiog&#233;nesis&#46; La inclusi&#243;n de bevacizumab increment&#243; la supervivencia otros cinco meses o m&#225;s &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 3</span>&#41;&#44;<span class="elsevierStyleSup">25</span> logrando que en la actualidad la mediana de supervivencia de pacientes con CCRm sea de cuando menos 21 meses&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n06-90000433fig3.jpg" alt="Figura 3&#46; IFL &#177; bebacizumab en CCRm&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3&#46; </span>IFL &#177; bebacizumab en CCRm&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El siguiente anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento de pacientes con CCRm fue el cetuximab&#44; agente dirigido al receptor del factor de crecimiento epidermoide&#46; Los resultados con cetuximab m&#225;s irinotecan administrado sin selecci&#243;n previa de los pacientes&#44; fueron superiores en supervivencia libre de progresi&#243;n al irinotecan&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> Sin embargo&#44; cuando se identific&#243; que los pacientes con K-ras mutado ten&#237;an m&#237;nimas posibilidades de responder a cetuximab&#44; los enfermos con K-ras silvestre experimentaron una mayor supervivencia libre de progresi&#243;n y supervivencia global &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 4</span>&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">18-20</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n06-90000433fig4.jpg" alt="Figura 4&#46; Supervivencia global y libre de progresi&#243;n de acuerdo a K-ras&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 4&#46; </span>Supervivencia global y libre de progresi&#243;n de acuerdo a K-ras&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un aspecto importante en relaci&#243;n al uso de los anticuerpos monoclonales en CCRm&#44; es el hecho de que &#34;mucho m&#225;s no es mejor&#34;&#46; Es decir&#44; la combinaci&#243;n de bevacizumab m&#225;s cetuximab<span class="elsevierStyleSup">27</span> o bevacizumab m&#225;s panitumumab<span class="elsevierStyleSup">28</span> no fueron m&#225;s eficaces y si m&#225;s t&#243;xicas que el uso de uno de ellos &#250;nicamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sobre la elecci&#243;n de bevacizumab o cetuximab como parte del tratamiento de primera l&#237;nea en pacientes con K-ras silvestre&#44; en general se recomienda al bevacizumab como la primera opci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ PACIENTES CON MET&#193;STASIS HEP&#193;TICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">La diseminaci&#243;n metast&#225;sica del CCR es principalmente a ganglios linf&#225;ticos&#44; h&#237;gado y pulmones&#46; Esto significa que la enfermedad metast&#225;sica a h&#237;gado tiene un pron&#243;stico m&#225;s favorable de lo que significan las met&#225;stasis hep&#225;ticas de neoplasias como mama y pulm&#243;n&#46; Por lo tanto&#44; con la resecci&#243;n de dichas met&#225;stasis existe la posibilidad de supervivencia a cinco a&#241;os de 20&#37;&#44; con 75&#37; de estos pacientes libres de actividad tumoral&#46; En pacientes con met&#225;stasis hep&#225;ticas no resecables&#44; el uso de quimioterapia puede convertirlas en lesiones extirpables&#46; Cuando se emplea quimioterapia preoperatoria en pacientes candidatos a recibir toda la gama de medicamentos con que se cuenta en la actualidad&#44; probablemente una mejor opci&#243;n sea la de utilizar cetuximab en lugar de bevacizumab&#44; ya que un procedimiento quir&#250;rgico despu&#233;s de haber utilizado bevacizumab&#44; debe esperar de seis a ocho semanas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La resecci&#243;n de met&#225;stasis pulmonares tambi&#233;n se traduce en un beneficio terap&#233;utico&#44; ya que m&#225;s de 25&#37; de los pacientes pueden estar vivos a los cinco a&#241;os&#46; Obviamente existen factores que determinan el pron&#243;stico de estos pacientes&#44; tales como la presencia de met&#225;stasis &#250;nicas o m&#250;ltiples&#44; si la resecci&#243;n es parcial o completa y hay elevaci&#243;n del ACE&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ DURACI&#211;N DEL TRATAMIENTO SIST&#201;MICO</span></p><p class="elsevierStylePara">El beneficio cl&#237;nico prolongado que experimentan muchos pacientes con CCRm gracias a los nuevos agentes antineopl&#225;sicos&#44; ha planteado una situaci&#243;n de gran trascendencia cl&#237;nica y econ&#243;mica&#44; dado el alto costo de las drogas&#46; Esta situaci&#243;n es la de cu&#225;nto tiempo se debe mantener el tratamiento en enfermos que mantienen estabilidad de la enfermedad&#44; inclusive sin respuesta en la reducci&#243;n del tumor&#46; Este dilema antes del uso de drogas como el oxaliplatino y bevacizumab no era com&#250;n&#46; Se ha reportado que indicadores de beneficio cl&#237;nico como la supervivencia libre de progresi&#243;n y la supervivencia global pueden ser independientes a la respuesta tumoral&#46;<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span> De tal manera&#44; que en pacientes que han experimentado beneficio cl&#237;nico aun sin respuesta parcial del tumor&#44; &#191;cu&#225;nto tiempo debe mantenerse el tratamiento&#63;&#59; ya existe la experiencia de que si la tolerancia al tratamiento ha sido buena&#44; se puede mantener un esquema terap&#233;utico o suspenderlo temporalmente&#44;<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span> los resultados no son concluyentes&#44; pero probablemente existe un efecto adverso en aquellos que suspenden el tratamiento&#46; El mantener un tratamiento con una droga como bevacizumab prolonga la supervivencia&#44; inclusive a&#250;n en presencia de progresi&#243;n de la enfermedad&#46;<span class="elsevierStyleSup">33 </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Agradezco la colaboraci&#243;n de los m&#233;dicos a continuaci&#243;n mencionados porque contribuyeron activamente en la realizaci&#243;n del foro de m&#233;dicos mexicanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dr&#46; Sa&#250;l Rodr&#237;guez Ram&#237;rez&#44; Dr&#46; Ricardo Villalobos Valencia&#44; Dr&#46; Marcelino Ram&#237;rez M&#225;rquez&#44; Dr&#46; Juan Manuel Castro Cervantes&#44; Dr&#46; Douglas Ram&#243;n Can&#250;l Rodr&#237;guez&#44; Dr&#46; Ricardo Javier Almaguer Alonso&#44; Dr&#46; Carlos Garc&#237;a Guti&#233;rrez&#44; Dr&#46; Antonio Araiza Llaguno&#44; Dra&#46; Mar&#237;a Isabel Enr&#237;quez Aceves&#44; Dr&#46; Arturo Guel Pa&#241;ola&#44; Dr&#46; Jes&#250;s L&#243;pez Hern&#225;ndez&#44; Dr&#46; Joaquin Ju&#225;rez Dur&#225;n&#44; Dr&#46; Alejandro Ju&#225;rez Ramiro&#44; Dr&#46; Carlos Ronquillo&#44; Dr&#46; Sergio Gainza Lagunes&#44; Dr&#46; Juan Pablo Flores Guti&#233;rrez&#44; Dra&#46; Leticia Bornstein M&#46;D&#46;&#44; MSci&#46;&#44; Dr&#46; Fernando Silva&#44; Dr&#46; Eduardo Urquieta Hern&#225;ndez&#44; Dr&#46; Germ&#225;n Mill&#225;n&#44; Dra&#46; Leticia V&#225;zquez&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n agradezco al laboratorio farmac&#233;utico Roche&#44; por su convocatoria al foro y a la editorial m&#233;dica Wolters Kluwer Pharma Solutions por su asistencia y apoyo bibliogr&#225;fico en l&#237;nea&#46; </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58;</span> Dr&#46; Juan W&#46; Zinser-Sierra&#46; <br></br> Avenida San Fernando N&#176; 22&#44; colonia Secci&#243;n XVI Delegaci&#243;n Tlalpan C&#46;P&#46; 14080&#46; Tel&#233;fono&#58; <br></br> &#40;55&#41; 5652 3011 extensi&#243;n 3302&#46; Tel&#233;fono celular 55 5400 4945&#46; <br></br><span class="elsevierStyleItalic">Correo electr&#243;nico&#58;</span><a href="mailto&#58;juanwzinser&#64;infosel&#46;net&#46;mx" class="elsevierStyleCrossRefs">juanwzinser&#64;infosel&#46;net&#46;mx</a></p>"
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Información del artículo
ISSN: 16659201
Idioma original: Español
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2024 Agosto 212 13 225
2024 Julio 179 12 191
2024 Junio 165 10 175
2024 Mayo 187 12 199
2024 Abril 175 17 192
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