Valor del VPH como indicador de pronóstico en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello
HPV value as prognostic indicator in patients with head and neck squamous cell carcinoma
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Para estimar una probabilidad de encontrar 30% de mortalidad en etapas tempranas en relación a la mortalidad esperada en etapas tardías, se estimó un tamaño de muestra de 123 pacientes. La muestra fue estimada en el paquete estadístico EPIINFO 2000 v. 1.1.</p><p class="elsevierStylePara">Las variables dependientes estudiadas fueron el tiempo de supervivencia, la sobrevida libre de recurrencia y la sobrevida global; las variables independientes fueron la etapa, el estado general del paciente (ECOG), la localización del tumor, la histología y la presencia del virus del papiloma humano.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Determinación del Virus del Papiloma Humano y extracción del ADN</span>. Las muestras se obtuvieron de biopsias y células exfoliadas de pacientes con diagnóstico de carcinoma epidermoide de vías aerodigestivas superiores (VADS). En todos, la muestra fue tomada antes de todo tratamiento y del tumor primario.</p><p class="elsevierStylePara">Se tomaron 500 ml de las muestras de células exfoliadas colocadas en medio de transporte (DIGENE). Se agregaron 50 ml de proteinasa K (20 mg/mL) y se incubaron a 55° C por dos horas. Las biopsias fueron seccionadas y se les agregó 100 ml de proteinasa K, se incubaron a 55° C por ocho horas. Se extrajo el DNA por el método de <span class="elsevierStyleItalic">Salting Out</span> (Miller, Dykes y Polesky, 1988),9 se agregó NaCl 5M a cada una de las muestras, se precipitó el ADN con etanol 100% y finalmente se hicieron varios lavados con etanol a 70%. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Amplificación y secuenciación.</span> Para corroborar la integridad del DNA obtenido, se utilizan primers que amplifican un fragmento del gen b-globina. La presencia del virus se determina por medio de la amplificación por PCR con los primers consenso MY09/MY11 y GP5+/ GP6+, que amplifican una región del gen L1 de varios tipos diferentes de HPV (de Roda Husman y colaboradores, 1995; Bauer, y colaboradores 1992).<span class="elsevierStyleSup">10</span> 5ml de cada uno de los productos de PCR se corren en gel de agarosa a 2%, para comprobar los resultados. El producto de PCR de las muestras que dieron positivas a las pruebas anteriores se limpian con el <span class="elsevierStyleItalic">QIAquick PCR Purification kit </span>(QUIAGEN) y se secuencian directamente para determinar el tipo de VPH. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis de datos.</span> La captura de la información se realizó en una base de datos con el paquete SPSS, en una computadora personal. Para la estadística descriptiva se empleó análisis univariado, obteniendo frecuencias, medias, desviación estándar y medianas. Para comparación de medias se utilizó la prueba de <span class="elsevierStyleItalic">t</span> para muestras independientes y para variables cualitativas, estadística no paramétrica con <span class="elsevierStyleItalic">Ji cuadrada</span> o Prueba exacta de Fisher, calculando los respectivos intervalos de confianza a 95%. Se realizó análisis descriptivo para sobrevida con Kaplan-Meier y Regresión de Cox para obtener riesgos ajustados.</p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS </span></p><p class="elsevierStylePara">Se incluyeron 179 pacientes con CECyC con media de edad de 64.5 ± 12.7 años, sin diferencia entre hombres y mujeres (<span class="elsevierStyleItalic">p</span> = 0.3). La relación entre ambos géneros fue de 2:1 a favor de hombres (119:60). La distribución por sitios de origen del tumor se muestran en la <span class="elsevierStyleBold">Tablas 1</span> y <span class="elsevierStyleBold">2</span>, en 105 pacientes (58.6%) el tumor se originó en la cavidad oral, seguido por la laringe en 59 (32.9%). El tiempo promedio transcurrido entre el inicio de síntomas y el diagnóstico fue de 7.7 meses, con mediana de tres. El tiempo medio de seguimiento fue de 19 meses, con intervalo de uno a 48 meses. Fue más frecuente en hombres (<span class="elsevierStyleItalic">p</span> = 0.002) y menores de 50 años de edad (<span class="elsevierStyleItalic">p</span> ≤ 0.001), y en fumadores en forma estadísticamente significativa (<span class="elsevierStyleItalic">p</span> = 0.003).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155741fig1.jpg" alt="Tabla 1. Frecuencia de casos de tumores de cabeza y cuello, de acuerdo con el sitio afectado."></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155741fig2.jpg" alt="Tabla 2. Características de 179 pacientes con cáncer epidermoide de cabeza y cuello"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factores pronóstico</span>. No se evidenció diferencia en la sobrevida global en relación al género, tabaquismo, alcoholismo, antecedentes familiares de cáncer, edad, presencia y tipo de ADN del VPH; el único factor que mostró significancia estadística fue la pérdida de peso (p < 0.001) al compararse entre el que se tenía antes del inicio de síntomas con el del momento del diagnóstico (<span class="elsevierStyleBold">Tabla 3</span> y <span class="elsevierStyleBold">Figura 1</span>). Los principales factores pronóstico de sobrevida identificados fueron el ECOG (2 <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 0, RR = 9.1; 2.4-34.7 / 3 <span class="elsevierStyleItalic">vs. </span>0, RR = 11.3; 2.6 - 48) y el estadio clínica (IV B <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 0 RR = 7.8; 1.7 -34 / IV A <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 0 RR = 5.6; 1.5 - 20.5), valores representados en la <span class="elsevierStyleBold">Tabla 4</span>. Al analizar la supervivencia en pacientes con infección de VPH comparados con los que el ADN del virus no fue identificado no encontramos diferencia estadísticamente significativa, concluyendo que el ECOG, y la etapa son los dos factores pronóstico con mayor peso e independencia en la presente serie (<span class="elsevierStyleBold">Figuras 2 </span>y<span class="elsevierStyleBold"> 3</span>). El intervalo libre de enfermedad se relacionó en forma inversamente proporcional con la etapa clínica en el momento del diagnóstico (<span class="elsevierStyleBold">Tabla 5</span>). Ocho pacientes tuvieron segundos tumores primarios principalmente de origen broncogénico (5%), asociados a la presencia de infección por VPH. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155741fig3.jpg" alt="Tabla 3. Tiempo de sobrevida y factores socio-demográficos."></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155741fig4.jpg" alt="Figura 1. Análisis de sobrevida de acuerdo a la infección de VPH. "></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1. </span>Análisis de sobrevida de acuerdo a la infección de VPH. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155741fig5.jpg" alt="Tabla 4. Factores pronóstico ajustados con el análisis de regresión de COX, en pacientes con tumores de cabeza y cuello."></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155741fig6.jpg" alt="Figura 2. Análisis de sobrevida de acuerdo a ECOG."></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2.</span> Análisis de sobrevida de acuerdo a ECOG.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155741fig7.jpg" alt="Figura 3. Análisis de sobrevida de acuerdo con estadio clínico. "></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3.</span> Análisis de sobrevida de acuerdo con estadio clínico. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155741fig8.jpg" alt="Tabla 5. Sobrevida libre de enfermedad."></img></p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">DISCUSIÓN </span></p><p class="elsevierStylePara">El CECyC se diagnostica en el 10% de todas las neoplasia malignas reportadas en el mundo.<span class="elsevierStyleSup">2</span> En Estados Unidos, la incidencia es alrededor de 4% a 5%, y representa 2% de todas las muertes por cáncer.<span class="elsevierStyleSup">2</span> Aproximadamente 72 000 nuevos casos se notifican en hombres y 29 000 casos en mujeres por año, con relación hombre:mujer de 2.5:1. La edad media de presentación es de 60 años; la incidencia se incrementa con la edad.</p><p class="elsevierStylePara">La OMS ha reportado recientemente un incremento importante en el número de pacientes que son diagnosticados con cáncer de cabeza y cuello, originado principalmente en la lengua; el género masculino mayor de 55 años que consume alcohol y tabaco es el grupo mas afectado; sin embargo la frecuencia de ésta neoplasia en mujeres menores de 45 años que no fuman ni beben etanol se ha incrementado en forma exponencial, se estima que esta neoplasia ocupa actualmente el sexto lugar mundial entre todos los tumores.<span class="elsevierStyleSup">11,12</span></p><p class="elsevierStylePara">En México, representa 5% de todas las neoplasias y la cavidad oral es el sitio más frecuentemente afectado.<span class="elsevierStyleSup">13</span> El Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas de la Dirección General de Epidemiología, de la Secretaría de Salud de México, informó 2619 nuevos casos de cáncer originado en mucosas de cabeza y cuello en el año 2002 y 1844 personas que murieron a causa de ello.<span class="elsevierStyleSup">14</span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor parte de los pacientes en nuestro medio se presentan con enfermedad local o loco-regionalmente avanzada en el momento del diagnóstico (34% y 46% respectivamente) y 10% tienen enfermedad sistémica, lo que explica la alta tasa de letalidad.<span class="elsevierStyleSup">13,14</span></p><p class="elsevierStylePara">Si bien no podemos considerar aún un problema de salud al cáncer de cabeza y cuello en nuestro país, el incremento en el consumo de alcohol y tabaco así como la asociación a la infección por VPH hace preveer que en el próximo lustro el número de casos se incremente,<span class="elsevierStyleSup">14</span> afectando principalmente a menores de 40 años y con una relación cada vez con mayor tendencia a la igualdad entre hombres y mujeres; en la presente serie si bien la neoplasia fue mas frecuente en hombres vemos ya que la relación ha disminuído en relación a lo clásicamente informado, y la edad ha disminuído de 60 años o mas, a menos de 50.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factores de riesgo.</span> Diversos mecanismos han sido implicados en la génesis de los tumores originados en el epitelio de CyC, el tabaquismo y la ingesta de alcohol son los dos más conocidos y directamente asociados.<span class="elsevierStyleSup">1</span></p><p class="elsevierStylePara">Otros factores relacionados con la génesis del CECyC son alteraciones genéticas e infección por virus, de éstos al menos dos tipos diferentes están estrechamente implicados en la promoción neoplásica; el virus Epstein-Barr y el virus del papiloma humano.<span class="elsevierStyleSup">15-17 </span>La infección por VPH ha sido reportada como un co-factor de riesgo con valor independiente, esto es, incrementa la posibilidad de adquirir una neoplasia de la mucosa independientemente de los hábitos conocidos; recientemente se le ha asociado aunque en forma controvertida a mejor pronóstico, en nuestro país ha sido informada la prevalencia del VPH asociada a cáncer de CYC pero no como factor pronóstico.<span class="elsevierStyleSup">17</span></p><p class="elsevierStylePara">El estadio y sobre todo el estado ganglionar son los factores pronóstico más importantes, aunque en el área cérvico-facial en particular, el subsitio de origen del tumor tiene también un valor independiente en la evolución del paciente, la frecuencia co n la que se identifica el VPH varía también de acuerdo al subsitio y parece ser que varía según la geografía o región; por ejemplo: la frecuencia de VPH en cáncer de esófago en China,<span class="elsevierStyleSup">18</span> es mucho mayor que en la reportada en las series europeas y americanas.<span class="elsevierStyleSup">19-21</span></p><p class="elsevierStylePara">El motivo por el cual el pronóstico de los pacientes con VPH es mejor que el de los que no lo tienen no es claro, se ha sugerido que la inmunidad a los antígenos virales y la ausencia de campo de cancerización (en pacientes no fumadores), confieren una mejor respuesta apoptótica. La falta de un <span class="elsevierStyleItalic">campo de cancerización</span> el cual es condicionado por el uso crónico de alcohol-tabaco podría justificar el hecho de que la tasa de segundos primarios en el área cervico-facial fuese menor y por lo tanto la mortalidad disminuyese en éste grupo de pacientes aunque esta tesis no está aún dilucidada.</p><p class="elsevierStylePara">Hasta este momento, el factor pronóstico de mayor peso es la etapa clinica, relacionándose en forma inversamente proporcional a la sobrevida global, es decir, en los pacientes con etapas tempranas (I-II) la sobrevida a cinco años es mayor a 80%, mientras en etapas tardias (III-IV) es menor a 40%, independientmente de la asociación de tratamientos recibidos.</p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio fueron analizados 179 pacientes con carcinoma epidermoide originado en mucosas de cabeza y cuello con el propósito de identificar los factores pronóstico de control loco-regional y sobrevida.</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra serie se encontró que el ECOG fue un factor pronóstico determinante con significancia estadística. La pérdida de peso (asociada al estado general del paciente) tiene impacto en la supervivencia, estos hallazgos pueden estar relacionados con factores sociodemográficos de nuestra población (nivel económico y estado nutricional). Aunque no encontramos diferencia significativa en el pronóstico en pacientes VPH+, probablemente por el número de efectivos, un hallazgo interesante fue que aquellos que fueron VPH+ y recibieron radioterapia como parte del tratamiento tuvieron mejor control local y supervivencia aunque no en forma estadísticamente significativa, probablemente el incluir un mayor número de pacientes podría darle validez a este hallazgo. </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia:</span> Dr. José Francisco Gallegos Hernández.<br></br> Ave. Cuauhtémoc 330. Colonia Doctores. Teléfonos: (55)5627 6900, extensión 22778 y 04455 1068 6006.<br></br><span class="elsevierStyleItalic">Correo electrónico:</span><a href="mailto:gal61@prodigy.net.mx" class="elsevierStyleCrossRefs">gal61@prodigy.net.mx</a></p>" "pdfFichero" => "305v09n04a13155741pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec176418" "palabras" => array:1 [ 0 => "Head cancer, neck cancer, human papillomavirus (HPV), prognostic factors, Mexico" ] ] ] "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec176417" "palabras" => array:1 [ 0 => "Cáncer de cabeza y cuello, virus del papiloma humano (VPH), factores pronóstico, México" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "en" => array:1 [ "resumen" => "Background: The human papilloma virus type 16 (HPV-16) has been identified as a prognostic factor in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN), the virus has been acknowledged as a prognostic factor. The goal of this paper is to know whether HPV is of prognosis value in patients with SCCHN. Methods: Retrospective evaluation of patients with SCCHN; we analyzed survival, tumor location, stage, general condition (ECOG), kind of treatment and HPV association identified by PCR in tumor tissue. Descriptive analysis for survival with Kaplan-Meier and Cox regresion, with 95% confidence interval. Results: 179 patients were included, 119 (66.5%) men; 64 year-old average age. 34% located in the oral cavity and 33% in the larynx. Factors associated with survival: ECOG (RR = 11.3; 2.6-48), clinical stage (RR = 7.8; 1.7-34), age over 70 years old (RR = 3.5, 1.4-8.5) and non-surgical treatment (RR = 2.3; 1.4-3.8). The overlife media for patients with HPV16 was 22 months vs. 28 months in those with other kinds of virals. 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Factores asociados con sobrevida: ECOG (RR = 11.3; 2.6 a 48), estadio clínico (RR = 7.8; 1.7 a 34), edad mayor a 70 años (RR = 3.5, 1.4 a 8.5) y tratamiento no quirúrgico (RR = 2.3; 1.4 a 3.8). La mediana de sobrevida para pacientes con VPH16, fue 22 meses vs. 28 meses en los que tuvieron otros tipos virales. 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Información del artículo
ISSN: 16659201Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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| 2022 Septiembre | 142 | 17 | 159 |
| 2022 Agosto | 87 | 10 | 97 |
| 2022 Julio | 95 | 13 | 108 |
| 2022 Junio | 87 | 5 | 92 |
| 2022 Mayo | 107 | 9 | 116 |
| 2022 Abril | 97 | 10 | 107 |
| 2022 Marzo | 106 | 15 | 121 |
| 2022 Febrero | 63 | 9 | 72 |
| 2022 Enero | 97 | 18 | 115 |
| 2021 Diciembre | 83 | 22 | 105 |
| 2021 Noviembre | 91 | 15 | 106 |
| 2021 Octubre | 111 | 17 | 128 |
| 2021 Septiembre | 75 | 15 | 90 |
| 2021 Agosto | 81 | 12 | 93 |
| 2021 Julio | 60 | 11 | 71 |
| 2021 Junio | 56 | 5 | 61 |
| 2021 Mayo | 90 | 18 | 108 |
| 2021 Abril | 198 | 33 | 231 |
| 2021 Marzo | 140 | 17 | 157 |
| 2021 Febrero | 106 | 9 | 115 |
| 2021 Enero | 95 | 12 | 107 |
| 2020 Diciembre | 99 | 11 | 110 |
| 2020 Noviembre | 115 | 7 | 122 |
| 2020 Octubre | 111 | 17 | 128 |
| 2020 Septiembre | 107 | 11 | 118 |
| 2020 Agosto | 89 | 7 | 96 |
| 2020 Julio | 75 | 9 | 84 |
| 2020 Junio | 97 | 5 | 102 |
| 2020 Mayo | 127 | 18 | 145 |
| 2020 Abril | 127 | 10 | 137 |
| 2020 Marzo | 144 | 12 | 156 |
| 2020 Febrero | 174 | 7 | 181 |
| 2020 Enero | 165 | 6 | 171 |
| 2019 Diciembre | 138 | 12 | 150 |
| 2019 Noviembre | 172 | 12 | 184 |
| 2019 Octubre | 196 | 7 | 203 |
| 2019 Septiembre | 150 | 5 | 155 |
| 2019 Agosto | 114 | 4 | 118 |
| 2019 Julio | 141 | 18 | 159 |
| 2019 Junio | 159 | 21 | 180 |
| 2019 Mayo | 331 | 21 | 352 |
| 2019 Abril | 236 | 9 | 245 |
| 2019 Marzo | 121 | 3 | 124 |
| 2019 Febrero | 115 | 10 | 125 |
| 2019 Enero | 73 | 5 | 78 |
| 2018 Diciembre | 69 | 8 | 77 |
| 2018 Noviembre | 124 | 2 | 126 |
| 2018 Octubre | 105 | 17 | 122 |
| 2018 Septiembre | 72 | 3 | 75 |
| 2018 Agosto | 37 | 3 | 40 |
| 2018 Julio | 36 | 13 | 49 |
| 2018 Junio | 51 | 2 | 53 |
| 2018 Mayo | 68 | 8 | 76 |
| 2018 Abril | 71 | 5 | 76 |
| 2018 Marzo | 24 | 4 | 28 |
| 2018 Febrero | 18 | 4 | 22 |
| 2018 Enero | 13 | 1 | 14 |
| 2017 Diciembre | 23 | 2 | 25 |
| 2017 Noviembre | 35 | 5 | 40 |
| 2017 Octubre | 15 | 1 | 16 |
| 2017 Septiembre | 23 | 3 | 26 |
| 2017 Agosto | 29 | 4 | 33 |
| 2017 Julio | 49 | 0 | 49 |
| 2017 Junio | 24 | 5 | 29 |
| 2017 Mayo | 20 | 1 | 21 |
| 2017 Abril | 21 | 2 | 23 |
| 2017 Marzo | 21 | 56 | 77 |
| 2017 Febrero | 17 | 1 | 18 |
| 2017 Enero | 6 | 1 | 7 |
| 2016 Diciembre | 12 | 2 | 14 |
| 2016 Noviembre | 12 | 0 | 12 |
| 2016 Octubre | 14 | 0 | 14 |
| 2016 Septiembre | 8 | 0 | 8 |
| 2016 Agosto | 7 | 0 | 7 |
| 2016 Julio | 47 | 7 | 54 |
| 2016 Junio | 137 | 13 | 150 |
| 2016 Mayo | 145 | 8 | 153 |
| 2016 Abril | 171 | 12 | 183 |
| 2016 Marzo | 108 | 13 | 121 |
| 2016 Febrero | 92 | 14 | 106 |
| 2016 Enero | 93 | 13 | 106 |
| 2015 Diciembre | 86 | 6 | 92 |
| 2015 Noviembre | 145 | 5 | 150 |
| 2015 Octubre | 120 | 9 | 129 |
| 2015 Septiembre | 88 | 7 | 95 |
| 2015 Agosto | 116 | 8 | 124 |
| 2015 Julio | 100 | 4 | 104 |
| 2015 Junio | 84 | 2 | 86 |
| 2015 Mayo | 112 | 6 | 118 |
| 2015 Abril | 100 | 9 | 109 |
| 2015 Marzo | 108 | 1 | 109 |
| 2015 Febrero | 76 | 3 | 79 |
| 2015 Enero | 61 | 2 | 63 |
| 2014 Diciembre | 67 | 4 | 71 |
| 2014 Noviembre | 79 | 2 | 81 |
| 2014 Octubre | 104 | 4 | 108 |
| 2014 Septiembre | 78 | 1 | 79 |
| 2014 Agosto | 58 | 2 | 60 |
| 2014 Julio | 62 | 3 | 65 |
| 2014 Junio | 87 | 3 | 90 |
| 2014 Mayo | 94 | 3 | 97 |
| 2014 Abril | 75 | 3 | 78 |
| 2014 Marzo | 77 | 3 | 80 |
| 2014 Febrero | 48 | 3 | 51 |
| 2014 Enero | 48 | 1 | 49 |
| 2013 Diciembre | 22 | 2 | 24 |
| 2010 Junio | 1114 | 0 | 1114 |
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