Quimioterapia en cáncer epitelial de ovario; revisión de la bibliografía

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En cuanto a la mortalidad, representa la quinta causa más común de muerte por cáncer, con 14 600 muertes en 2009; esto representó 5% del total de las muertes por cáncer en mujeres.1 En México, el Reporte Histopatológico de Neoplasias Malignas de 2003 señaló 2907 nuevos casos, lo que represento 4.04% de todos los tumores malignos en la mujer; y se informó sobre 1403 muertes; cifra que representó 4.5% del total de las muertes por cáncer en mujeres. Aunque la incidencia varía entre un estudio y otro, aproximadamente 25% de los casos se presentarán con enfermedad temprana (Etapa Clínica I-II), mientras que el 75% restante, se presentarán en etapas avanzadas (Etapa Clínica III-IV). La tasa de supervivencia global (SG) a cinco años dependerá de la Etapa clínica (EC). La proporción es de 50% a 90% para la EC I y entre 30% a 80% para la EC II. En EC avanzadas, el pronóstico es más sombrío con una SG a cinco años de 20% a 30% para la EC III y de < 10% para la EC IV. El manejo inicial estándar consiste de una etapificación quirúrgica inicial mas cirugía citorreductora (rutina de ovario), seguido habitualmente de seis ciclos de quimioterapia (QT). Diversas series retrospectivas han demostrado que la cirugía citorreductora que deja un residual ≤ a 1 cm, se asocia con mejor pronóstico para SG. Un meta-análisis publicado por Bristow y colaboradores, que incluyó 53 estudios y 6885 pacientes en EC III-IV, mostró la importancia de realizar una citorreducción óptima, ya que por cada incremento de 10% de citorreducción se lograba un incremento de 5.5% en la SG media.2 Sin embargo, como se mencionó previamente, aproximadamente 75% de los pacientes, se presentarán con enfermedad avanzada y a pesar de que más de 80% se beneficiaran del uso de QT, la gran mayoría de ellos recaerán en un lapso de 15 meses. ¿ QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE ETAPAS TEMPRANAS (EC I-II) Aunque la SG a largo plazo es buena comparada con la obtenida en pacientes con enfermedad avanzada, aproximadamente 10% a 50% de las pacientes con enfermedad en etapas tempranas (EC I-II), experimentarán recaída o morirán como resultado de su enfermedad. Por esta razón se han realizado grandes esfuerzos tratando de desarrollar terapias adyuvantes que mejoren el pronóstico y la supervivencia en este grupo de pacientes. La quimioterapia adyuvante consiste en la administración sistémica de agentes quimioterapéuticos en pacientes sin evidencia clínica, radiológica ni serológica de enfermedad residual posterior a la resección quirúrgica. La decisión de administrar una terapia adyuvante dependerá del riesgo de recaída de cada paciente y esto se verá reflejado por diversos factores pronósticos descritos. Para pacientes en etapas tempranas los principales factores pronósticos son: Etapa clínica (IA-IB vs. IC vs. II), Rotura de la cápsula ovárica, Grado de diferenciación, Tipo histológico (Papilar/Endometrioide vs. Mucinoso vs. Células claras), Edad del paciente al diagnostico y Citología pélvica (positiva vs. negativa).3 Con base en esto, se han descrito dos grandes grupos de riesgo: Las pacientes con bajo riesgo de recaída: EC IA bien diferenciado (G1) en los cuales la SG a cinco años supera 95% por lo que la adyuvancia no está indicada. Por otro lado las pacientes de alto riesgo: EC IA o IB y pobre grado de diferenciación (G3) o histología desfavorable (Células claras), EC IC independientemente del grado de diferenciación y todas las EC II muestran un peor pronóstico y por tanto en estas pacientes estará indicada la terapia adyuvante. En relación a las EC IA o IB Moderadamente diferenciado (G2) el uso de QT adyuvante es aun controversial. A continuación se mencionan los estudios de QT adyuvante de mayor relevancia y que han demostrado impacto en el pronóstico de los pacientes. El estudio ICON1 evaluó el papel de la QT adyuvante en pacientes con cáncer de ovario en etapas tempranas. Incluyó a 477 pacientes que se asignaron al azar a recibir QT adyuvante basada en platino por seis ciclos (n = 241) vs. sólo observación (n = 236). Recibió carboplatino el 87%, como monodroga, a un AUC de cinco; 11% recibió el esquema CAP y 1% recibió cisplatino como monodroga, a 70 mg/m2. Con un seguimiento de 51 meses, se demostró su beneficio en SLR (SLR a cinco años: 73% vs. 62%, p = 0.01) y SG (SG a cinco años 79% vs. 70%, p = 0.03) a favor de la QT adyuvante.4 Sin embargo, en la reunión anual de la sociedad internacional de cáncer ginecológico en el 2006 se presentaron los resultados a largo plazo de SG y con un seguimiento de nueve años, se demostró que el beneficio en SG no alcanzaba significancia estadística (71% vs. 64%, p = 0.1).5 Un segundo estudio paralelo al ICON1, el ACTION, con un diseño muy similar incluyó a 448 pacientes que se aleatorizaron a recibir QT adyuvante, basada en platino (n = 224) vs. sólo observación (n = 224). Se demostró el beneficio en SLR cinco años: 76% vs. 68%, p = 0.0153 a favor del brazo de adyuvancia; sin embargo, a diferencia del ICON1 no tuvo impacto en SG a cinco años: 85% vs. 78%, p = 0.1037. En el sub-análisis de acuerdo con el tipo de cirugía realizada (óptima vs. sub-óptima) se demostró beneficio en SG sólo en aquellos pacientes sometidos a cirugía sub-óptima (SG HR 1.75 [95% IC 1.04-2.95] p = 0.03).6 Un análisis combinado de estos dos estudios (ICON1/ACTION) con un total de 925 pacientes, demostró beneficio en SLR a cinco años: 76% vs. 65% (p = 0.001) y SG a cinco años: 82% vs. 74% (p = 0.008) a favor del uso de QT adyuvante.7 Finalmente, dos meta-análisis y dos revisiones sistemáticas,8-10 confirman el papel benéfico de la QT adyuvante al mejorar tanto la SLR como la SG aunque el beneficio parece limitarse sólo a aquellas pacientes sometidas a estadificación quirúrgica sub-óptima, quedando menos claro el beneficio en pacientes con cirugía óptima. De esta forma se establece el uso de QT adyuvante por seis ciclos como un estándar en aquellas pacientes con EC I-II y factores de mal pronóstico (ej. Grado 3, Histología de células claras, entre otros). Existe un estudio que comparó el administrar 3 vs. 6 ciclos de QT basada en platino en el marco adyuvante; el GOG-157 que incluyó a 457 pacientes en EC I y II y que se aleatorizaron a recibir 3 vs. 6 ciclos de carboplatino-paclitaxel. Este estudio demuestra que no existe ninguna diferencia en SLR (Tasa de recurrencia a cinco años: 25.4% (tres ciclos) vs. 20.1% (seis ciclos) HR 0.761, 95% IC [0.51-1.13], p = 0.18; y SG a cinco años: 81% (CPx3) vs. 83% (CPx6) HR 1.02, 95% IC [0.662-1.57], p = 0.94, entre dar 3 vs. 6 ciclos. Por otra parte hubo mayor neutropenia G4, neuropatía G3-4 y anemia ≥ G2 en el brazo de seis ciclos.11 Con base en los estudios anteriores, se concluye lo siguiente, en relación al uso de QT adyuvante:• EC IA/B, Grado 1: Solamente observación • EC IA/B, Grado 2: Controversial; observación o QT con carboplatino más taxano por tres a seis ciclos • EC IA/B, Grado 3: QT con carboplatino más taxano por tres a seis ciclos • EC IC cualquier grado: QT con carboplatino más taxano por tres a seis ciclos • EC II cualquier grado: QT con carboplatino más taxano por seis ciclos • Histología células claras: QT con carboplatino más taxano por seis ciclos • Existe un claro beneficio con el uso de QT adyuvante en cuanto a mejoría de la SLR; sin embargo, es menos claro el beneficio en SG y éste parece limitarse sólo a pacientes con estatificación quirúrgica incompleta• No existen diferencias en términos de SLR y SG entre administrar tres vs. seis ciclos de QT con carboplatino más paclitaxel (GOG-157) ¿ QT EN ENFERMEDAD AVANZADA (EC III-IV) El cáncer de ovario fue uno de los primeros tumores sólidos malignos en ser tratados con quimioterapia y los agentes alquilantes como monoterapia (ciclofosfamida, melfalán, clorambucilo) fueron el pilar de tratamiento para esta enfermedad hasta mediados de los años setentas. A partir de entonces el cisplatino se convirtió en el principal agente para el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada. Cinco meta-análisis publicados en la década de los noventas que incluyeron 45 ensayos clínicos aleatorizados y cerca de 10 000 pacientes, ayudaron a establecer el importante papel del cisplatino en esta enfermedad. La terapia de combinación basada en platino ha demostrado ser más efectiva que los agentes alquilantes solos o las combinaciones sin platino. El beneficio se ve reflejado al mostrar mejoría no sólo en las tasas de respuesta (parcial y completa) sino además en la SLP y SG. De tal manera que cuando los agentes alquilantes como monoterapia o combinaciones sin platino eran utilizados en el manejo del cáncer de ovario avanzado, las tasas de respuesta observadas eran en rangos de 40% a 50% (10% a 20% de respuestas patológicas completas), con una supervivencia global media de 12 a 15 meses. En contraste, aquellas pacientes tratadas con combinaciones basadas en platino las tasas de respuesta son en rangos del 60% a 80%, siendo las respuestas completas más comúnmente vistas en pacientes con adecuada terapia quirúrgica. Inicialmente el grupo de estudio del GICOG sugirió que el uso de cisplatino como monodroga era tan efectivo como las combinaciones basadas en Platino aunque con menor toxicidad, sin embargo una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados demostró la superioridad del uso de la combinación.12 Por muchos años, la terapia de combinación basada en cisplatino más ciclofosfamida fue considerada como el estándar de cuidado en pacientes con cáncer de ovario avanzado; sin embargo, a mediados de la década de los noventas, dos estudios pivote demostraron el importante papel de paclitaxel y de esta forma, estudios posteriores demostraron que la combinación de cisplatino más paclitaxel era superior a la combinación de cisplatino mas ciclofosfamida en tasas de respuesta, SLP y SG. El primero de estos estudios fue el publicado por McGuire y colaboradores (GOG-111), que incluyo a 386 pacientes; 65% eran EC III con residual > 1 cm y el 35% restante eran EC IV. Se aleatorizaron a recibir seis ciclos de cisplatino mas ciclofosfamida (n = 202) vs. cisplatino más paclitaxel (n = 184). Las tasas de respuesta fueron de 60% vs. 73% (p = < 0.001); la SLP media de 13 vs. 18 meses (p = <0.001) y la SG media de 24 vs. 38 meses (p = <0.001), todo a favor de cisplatino mas paclitaxel.13 Sólo 78% de los pacientes en el brazo de cisplatino más ciclofosfamida completó los seis ciclos de tratamiento en comparación con 87% en el brazo de cisplatino más paclitaxel; además el brazo de ciclofosfamida ameritó mayor retraso en los ciclos de tratamiento debido a toxicidad (neutropenia, neurotoxicidad y alopecia). Un segundo estudio, llevado a cabo por el Intergrupo Europeo-Canadiense (OV-10), confirmó los resultados anteriores. Tuvo el mismo diseño que el GOG-111, pero con un mayor número de pacientes, 680 con EC IIB a IV e incluyó pacientes con cirugía óptima y sub-óptima; se asignaron aleatoriamente a recibir cisplatino más ciclofosfamida (n = 338) vs. cisplatino más paclitaxel (n = 342). Se demostró un mayor beneficio en tasas de respuesta a favor de la combinación con paclitaxel (44.7% vs. 58.6% p = 0.01). A pesar de que 48% de los pacientes del brazo de ciclofosfamida se cruzaron para recibir paclitaxel, se demostró beneficio en SLP (11.5 vs. 15.5 meses p = 0.0005) y SG (25.8 vs. 35.6 meses p = 0.0016) a favor del brazo de paclitaxel.14 Hubo mayor incidencia de neuropatía sensitiva y motora, alopecia, mialgias y reacciones de hipersensibilidad en el brazo de paclitaxel mientras que el vómito fue mayor en el brazo de ciclofosfamida. De esta forma la combinación de cisplatino más paclitaxel se establece como el manejo estándar en pacientes con cáncer de ovario avanzado. ¿ CISPLATINO VS. CARBOPLATINO Carboplatino es un análogo de platino que en forma global muestra mejor perfil de toxicidad que cisplatino. Es menos emetogénico y aunque también requiere ajuste de dosis de acuerdo a la tasa de filtración glomerular, se considera menos nefrotóxico que cisplatino y no requiere de hidratación intravenosa pre y pos-tratamiento. El perfil de toxicidad hematológica es diferente entre ambos agentes; son más frecuentes la leucopenia y neutropenia con cisplatino, pero mayor la trombocitopenia con carboplatino. Se han realizado diversos estudios tratando de establecer la bioequivalencia de carboplatino con cisplatino en pacientes con cáncer de ovario avanzado. Son tres los estudios más importantes (Tabla 1). El primero de ellos fue publicado por el grupo Danés y de los Países Bajos, que aleatorizó a 208 pacientes con cáncer de ovario EC IIB-IV a recibir cisplatino-paclitaxel vs. carboplatino-paclitaxel; ambos esquemas, cada tres semanas por un máximo de seis ciclos. Se demostró la bioequivalencia entre ambos brazos ya que no hubo diferencia estadísticamente significativa en cuanto a tasas de respuesta (62% vs. 66%) SLP (15 vs. 16 meses) y SG (30 vs. 32 meses). Hubo menor náusea, vómito y neuropatía en el brazo de carboplatino, aunque mayor neutropenia y trombocitopenia. Un segundo estudio, publicado por el grupo AGO-OVAR-3 (un estudio de no inferioridad) aleatorizó a 783 pacientes con cáncer de ovario avanzado EC IIB-IV a recibir cisplatino-paclitaxel vs. carboplatino-paclitaxel por seis ciclos cada tres semanas. Hubo mayor tasa de respuestas clínicas completas en el brazo de cisplatino con significancia estadística (81.4% vs. 67.7%), sin embargo cuando se analizan las tasas de respuesta patológica, tanto completas como parciales (en aquellos pacientes sometidos a citorreducción de intervalo) los resultados fueron similares (76.6% vs. 78.4%). No hubo diferencias en SLP (19.1 m vs. 17.2 meses) y en SG (30 vs. 32 meses). Finalmente el estudio GOG-158 asignó aleatoriamente a 792 pacientes con cáncer de ovario EC III para recibir cisplatino-paclitaxel vs. carboplatinopaclitaxel. Nuevamente no hubo diferencias en SLP (19.4 vs. 20.7 meses) y SG (48.7 vs. 57.4 meses) entre ambos brazos de tratamiento. Los pacientes en el brazo de cisplatino mostraron mayor leucopenia y mayor toxicidad gastrointestinal, metabólica y renal. Hubo mayor trombocitopenia en el brazo de carboplatino, mientras que la neurotoxicidad fue similar en ambos brazos. Con estos resultados se demuestra la bioequivalencia y la no inferioridad en utilizar carboplatino en lugar de cisplatino en pacientes con cáncer de ovario avanzado y con mejor perfil de toxicidad. Por tanto la combinación de carboplatino-paclitaxel por seis ciclos cada tres semanas se constituye en un nuevo estándar de manejo para este grupo de pacientes. <img src="305v09n04-13155743fig1.jpg" alt="Tabla 1. Ensayos clínicos Aleatorizados que comparan cisplatino-paclitaxel vs. carboplatinopaclitaxel"></img>¿ UNA VS. DOS O TRES DROGAS El manejo estándar para paciente con cáncer de ovario avanzado es a base de un doblete con carboplatino más paclitaxel por seis ciclos; sin embargo, existen diversos estudios que evalúan el uso de una sola droga (básicamente una sal platinada) vs. dobletes o tripletes. En relación con esto, existen tres estudios que demuestran la misma eficacia entre el esquema de monodroga vs. poliquimioterapia (Tabla 2). El primero de ellos es el ICON-2 el cual incluyó a 1526 pacientes de los cuales 77% eran EC III y IV. Fueron asignados al azar para recibir carboplatino a AUC de cinco (n = 760) vs. el esquema CAP (n = 766). No hubo diferencias en SLP (15.5 vs. 17 meses, p = 0.33) y en SG (33 vs. 33 meses p = 0.98). El esquema CAP se asoció con mayor toxicidad, con más alopecia, leucopenia, náusea y vómito, mientras que con carboplatino hubo más trombocitopenia. El segundo estudio, el GOG-132, incluyó a 614 pacientes en EC III-IV. Se aleatorizaron a recibir cisplatino como monodroga (n = 200), paclitaxel como monodroga (n = 213) vs. cisplatino-paclitaxel (n = 201). Al comparar los resultados, no hubo diferencias en las tasas de respuesta y en SLP entre cisplatino y cisplatino-paclitaxel (TR 67% vs. 66%) (SLP 16.4 vs. 14.1 meses); sin embargo, sí hubo inferioridad en el brazo de paclitaxel como monodroga y con significancia estadística (TR 42% y SLP 10.8 meses). Ambos brazos de monoterapia se descontinuaron con mayor frecuencia, cisplatino por toxicidad (17%) y paclitaxel por progresión 20% vs. 7% en el doblete. <img src="305v09n04-13155743fig2.jpg" alt="Tabla 2. Estudios que comparan 1 vs. 2-3 drogas"></img>Cisplatino como monodroga se asoció a mayor toxicidad hematológica, renal y gastrointestinal. La SG fue similar en los tres brazos de tratamiento (30.2 vs. 25.9 vs. 26.3 meses). El tercer estudio, el ICON-3, incluyó a 2074 pacientes, 80% eran EC III-IV. Se aleatorizaron a uno de tres brazos: carboplatino-paclitaxel (n = 710) vs. carboplatino monodroga (n = 943) vs. el esquema CAP (n = 421). Al analizar los resultados, los brazos de monodroga y el triplete fueron considerados en forma conjunta como brazo control. No hubo diferencias en SLP (17.3 meses para carboplatino-paclitaxel vs. 16.1 meses para los brazos control, p = 0.16) y SG (36.1 meses vs. 35.4 meses, p = 0.74). ¿ DOS VS. TRES DROGAS La terapia de combinación con un doblete basado en platino más taxano por seis ciclos se considera en la actualidad el manejo estándar en pacientes con cáncer de ovario en etapas avanzadas. A pesar de los grandes avances que se han logrado en esta enfermedad, los resultados en SG a largo plazo son aun decepcionantes. Por lo tanto se han realizado varias estrategias de tratamiento con miras a mejorar estos resultados y el pronóstico de este grupo de pacientes siendo una de ellas la adición de una o más drogas con resistencia no cruzada a la terapia hasta el momento considerada estándar (carboplatino-paclitaxel). En relación a esto se han publicado tres estudios que evaluaron el agregar una tercera droga en forma de triplete o en forma secuencial (epirrubicina, gemcitabina, topotecan). Desafortunadamente ninguno de ellos ha demostrado ser de utilidad. El agregar una o más drogas sólo aporta mayor toxicidad, por lo que actualmente no se recomienda la administración de una tercera o más drogas (Tabla 3). <img src="305v09n04-13155743fig3.jpg" alt="Tabla 3. Estudios que comparan 2 vs. 3 o más drogas"></img>¿ PACLITAXEL VS. DOCETAXEL El SCOTROC-01 es un estudio fase III que comparó el uso de paclitaxel-carboplatino vs. docetaxel-carboplatino en pacientes con cáncer de ovario avanzado. Incluyó a 1077 pacientes de los cuales 80% correspondían a EC III-IV. Paclitaxel se administró a la dosis de 175 mg/m2 y docetaxel a 75 mg/m2 ambos cada tres semanas por seis ciclos, carboplatino se administró a un AUC de cinco. No hubo ninguna diferencia en tasas de respuesta (59% para ambos brazos) y SLP (14.8 vs. 15 meses, p = 0.707). El seguimiento de este estudio fue de tan sólo 23 meses, por lo que no se había determinado la SG media; sin embargo no hubo diferencias en la SG estimada a dos años entre ambos brazos de tratamiento (58.7% vs. 59.5%, p = 0.868).15 En relación con la toxicidad, hubo mayor neutropenia G4 y neutropenia febril con docetaxel y mayor neuropatía sensitiva y motora con paclitaxel. ¿ DOSIS DENSAS Recientemente se publicó un estudio japonés que evaluó la administración semanal (dosis densas) de paclitaxel en pacientes con cáncer de ovario avanzado. Fue un estudio fase III que incluyó a 631 pacientes en EC II-IV (82% eran EC III-IV). Se aleatorizaron a recibir paclitaxel trisemanal a la dosis de 185 mg/m2 vs. paclitaxel semanal (dosis densas) a 80 mg/m2 por tres semanas. Ambos brazos recibieron carboplatino a un AUC de seis. De acuerdo a los resultados publicados no hubo diferencias en cuanto a tasas de respuesta (56% dosis densas vs. 54% dosis convencional). Sin embargo hubo una mejoría estadísticamente significativa en SLP (28 meses vs. 17.2 meses, p = 0.015) a favor del brazo de dosis densas. El seguimiento de este estudio fue de tan sólo 29 meses por lo que aún no se había determinado la mediana de SG sin embargo se demostró un mayor beneficio en SG estimada a dos y tres años (83.6% vs. 77.7%, p = 0.049 y 72.1% vs. 65.1%, p = 0.03 respectivamente) a favor del brazo de dosis densas.16 En relación con la toxicidad, no hubo ninguna diferencia excepto mayor anemia grado 3-4 para el brazo de dosis densas (69% vs. 44%, p = < 0.0001). ¿ CONCLUSIONES ETAPAS AVANZADAS • Existe superioridad en términos de eficacia con esquemas basados en platino vs. no platino. • Las combinaciones con platino más un taxano superan a las basadas en platino más agentes alquilantes (GOG-111, OV-10).• Carboplatino es igual de eficaz que cisplatino, mejor perfil de toxicidad con carboplatino (GOG-158, AGO, Netherlands/Denmark). Por lo tanto el tratamiento con base en carboplatino más paclitaxel por seis ciclos está considerado el estándar de manejo en pacientes con cáncer epitelial de ovario avanzado• Docetaxel es igual de eficaz que paclitaxel en cuanto a tasas de respuesta, SLP y SG con diferentes perfiles de toxicidad (SCOTROC-01). Aún está pendiente determinar la SG media con un seguimiento mayor.• Carboplatino como monodroga parece ser igual de eficaz (SLP y SG) que los esquemas basados en dos y tres drogas, aunque con menor toxicidad por lo que se considera una opción más de tratamiento (ICON 2, ICON 3).• No existe ningún beneficio en SLP y SG al agregar un tercer fármaco y sí mayor toxicidad (AGO-OVAR-GINECO, ICON 5, AGOOVAR 9).• Carboplatino más paclitaxel semanal (dosis densas) representa una nueva opción de tratamiento ya que demuestra ser superior (en SLP y SG) al esquema convencional trisemanal (JGOG) ¿ QUIMIOTERAPIA DE MANTENIMIENTO Está bien establecido que el manejo estándar en pacientes con cáncer de ovario avanzado es a base de quimioterapia con un doblete basado en platino más un taxano (carboplatino-paclitaxel) por seis ciclos. Como se mencionó, a pesar de los avances en el manejo de este grupo de pacientes, los resultados aun son decepcionantes con una SLP media de 15 a 20 meses y una SG media de 35 a 40 meses. Como se mencionó antes, no existe ningún beneficio de administrar una tercera droga y si mayor toxicidad. Otra estrategia utilizada tratando de mejorar los resultados ha sido el administrar quimioterapia de consolidación o de mantenimiento. Se han realizado diversos estudios incorporando paclitaxel, topotecan, Inhibidores de metaloproteinasa de la matriz extracelular (Tanomastat) y con anticuerpos dirigidos específicamente contra el CA-125 (Oregovomab). Desafortunadamente ninguna de estas estrategias ha logrado demostrar beneficios en SLP y SG por lo que actualmente no es una recomendación estándar de tratamiento (Tabla 4). <img src="305v09n04-13155743fig4.jpg" alt="Tabla 4. Ensayos clínicos de quimioterapia de mantenimiento"></img>¿ QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL El concepto de administrar la quimioterapia en forma intraperitoneal (IP) se desarrolló desde hace más de 30 años. Teóricamente la QT IP tiene ciertas ventajas clínicas y farmacológicas sobre la QT intravenosa en pacientes con cáncer epitelial de ovario limitado a la cavidad abdominal y en quienes se realizó citorreducción óptima, y tiene que ver en parte por el comportamiento biológico propio de la enfermedad (principal vía de diseminación: transcelómica). Diversos estudios fase I y II han demostrado que con el uso de QT IP se logran mayores concentraciones intraabdominales de agentes de quimioterapia que con la QT intravenosa, además otros beneficios clínicos incluyen mayor disminución de la carga tumoral y de la ascitis. Durante los últimos 15 años, tres grandes estudios realizados en Estados Unidos han demostrado un mayor beneficio en SLP y SG con el uso de esta modalidad, sin embargo varios aspectos han limitado su adopción como un estándar de tratamiento: Distribución del fármaco y absorción sistémica, dificultades técnicas para la colocación de catéteres, alta incidencia de complicaciones relacionadas al catéter así como la relevancia clínica de esos estudios. El primero de estos estudios, el SWOG 8501/GOG-104, fue publicado en 1996 por Alberts y colaboradores. Incluyó a 546 pacientes con cáncer de ovario EC III con residual < 2 cm y se asignaron al azar para recibir QT intravenosa con base en cisplatino 100 mg/m2 más ciclofosfamida 600 mg/m2 cada tres semanas por seis ciclos (n = 279) vs. QT IP con cisplatino 100 mg/m2 IP, seguido de ciclofosfamida 600 mg/m2 IV cada tres semanas por seis ciclos (n = 267). No hubo ninguna diferencia en cuanto a SLP; sin embargo se demostró beneficio en SG media (49 vs. 41 meses, p = 0.02) con el uso de QT IP.17 El segundo estudio, el GOG-114/ SWOG 9227, un estudio publicado en 2001 por Markman y colaboradores, incluyó a 462 pacientes, EC III con residual ≤ a 1 cm. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir QT IV con cisplatino 75 mg/m2 más Paclitaxel 135 mg/m2 en infusión continua de 24 horas cada tres semanas por siete ciclos vs. QT IP con carboplatino IV a un AUC de nueve cada 28 días por dos ciclos seguido de cisplatino 100 mg/m2 IP más paclitaxel 135 mg/m2 en infusión continua de 24 horas cada tres semanas por seis ciclos. Este estudio demostró mayor beneficio en SLP (27.9 meses vs. 22.2 meses, p = 0.01) y SG (63.2 meses vs. 52.2 meses, p = 0.05) a favor del brazo de QT intraperitoneal.18 Finalmente, un tercer estudio, el GOG-192, publicado en 2006 por la Dra. Armstrong, incluyó a 415 pacientes con EC III y residual ≤ a 1 cm. Fueron aleatorizados a recibir cisplatino 75 mg/m2 IV más paclitaxel 135 mg/m2 IV en infusión continua de 24 horas cada tres semanas por seis ciclos vs. paclitaxel 135 mg/m2 IV seguido de cisplatino 100 mg/m2 IP más paclitaxel 60 mg/m2 IP cada tres semanas por seis ciclos. Al igual que en el estudio anterior, hubo mayor SLP (23.8 meses vs. 18.3 meses, p = 0.05) y SG (65.6 meses vs. 49.7 meses, p = 0.03) a favor del brazo de QT intraperitoneal.19 Finalmente existen diversos meta-análisis y revisiones sistemáticas que analizan en forma conjunta los estudios antes mencionados confirmando en forma contundente los resultados previamente mencionados en cuanto a beneficio en SLP y SG.20 Sin embargo también se demuestra un incremento en la toxicidad especialmente fiebre, fatiga, eventos gastrointestinales, infección, dolor, sordera, alteraciones metabólicas y neurológicas.20 De esta forma la QT IP demuestra ser superior en forma contundente a la QT IV y se postula en un futuro como el nuevo estándar de manejo en pacientes con EC III y citorreducción óptima (residual ≤ a 1 cm), teniendo en cuenta las cuestiones técnicas de esta modalidad y toxicidades que aun limitan su uso en forma rutinaria ¿ QT EN RECURRENCIA En pacientes con cáncer de ovario que han sido previamente tratados y que se encuentran en aparente remisión clínica las Guías NCCN de los Estados Unidos recomiendan la determinación del CA-125 en cada visita de seguimiento siempre y cuando este marcador haya mostrado elevación al momento del diagnóstico inicial. En términos generales una vez documentada la elevación de este marcador la mediana de tiempo para que la recaída clínica se haga manifiesta va en rangos de 2 a 6 meses. A pesar de esto, los resultados de un gran estudio aleatorizado, no demostraron ningún beneficio en términos de SG al iniciar la terapia en forma temprana basándose en la sola elevación del CA-125 poniendo en duda el verdadero valor clínico de la determinación rutinaria de dicho marcador.21 La elección de quimioterapia al momento de la recaída, dependerá de la sensibilidad de la enfermedad al platino. Aunque la definición aceptada de sensibilidad al platino en cáncer epitelial de ovario es aquella en que la enfermedad recurre después de seis meses al último tratamiento basado en platino, las guías NICE definen a cuatro grandes grupos: 1. Platino sensible: Enfermedad que responde a la primera línea de tratamiento basada en platino pero que recae 12 meses o más tras haber completado el tratamiento inicial. 2. Platino parcialmente sensible: Enfermedad que responde a la primera línea de tratamiento basada en platino pero que recae entre seis a 12 meses después de haber completado el tratamiento inicial basado en platino. 3. Platino resistente: Enfermedad que recae dentro de los primeros seis meses de haber completado la terapia inicial basada en platino. 4. Platino refractario: Enfermedad que no responde a la terapia inicial basada en platino. La enfermedad puede incluso progresar durante la terapia inicial basada en platino.22 ¿ QT EN PACIENTES PLATINO SENSIBLES Existen diversas series retrospectivas que han demostrado la actividad del platino como terapia de re-inducción en pacientes ya previamente manejados con esquemas basados en platino siendo una de ellas la publicada por Markman y colaboradores y llevada a cabo en el MSKCC. Esta serie incluyó a 82 pacientes con cáncer de ovario y recaída. El objetivo era definir la incidencia y características clínicas de respuestas secundarias a la terapia basada en platino en pacientes con cáncer de ovario previamente tratados con un esquema de QT basado en platino. Todos los pacientes deberían de tener un intervalo libre de platino (ILP) ≥ 4 meses. Del total de pacientes, más de 90% recibieron una segunda línea de tratamiento basada en cisplatino y sólo 10% recibió QT basada en carboplatino. Las tasas de respuesta objetivas fueron de alrededor de 44% y aunque estas se observaron en los tres subgrupos de pacientes con ILP (5 a 12 meses, 13 a 24 meses y > 24 meses) hubo una asociación directa entre el ILP y las tasas de respuesta: 27%, 33% y 59% para ILP 5 a 12 meses, 13 a 24 meses y > 24 meses respectivamente.23Con esta base se han realizado diversos estudios fase III de QT basada en platino como re-inducción ya sea como monodroga o poliquimioterapia. El primero de ellos es el estudio ICON 4/AGO-OVAR 2.2 que incluyó a 802 pacientes con cáncer de ovario en recaída y un ILP ≥ a seis meses. Se aleatorizaron a recibir QT convencional basada en platino (n = 410) vs. QT basada en paclitaxel más platino (n = 392). La QT se administro cada tres semanas en cada brazo de tratamiento y el 72% en ambos brazos recibió los seis ciclos planeados. Más de 95% de estos pacientes habían sido previamente tratados con esquemas basados en platino y > de 90% habían recibido solo una línea de QT previa. Las tasas de respuesta se vieron favorecidas para el brazo de platino-paclitaxel aunque esta diferencia no alcanzó significancia estadística (54% vs. 66%, p = 0.06). Sin embargo hubo mayor SLP (13 meses vs.10 meses) y SG (24 meses vs.29 meses) a favor del brazo de paclitaxel. En relación con la toxicidad fue muy similar para ambos brazos de tratamiento aunque mayor neurotoxicidad G3-4 (1% vs.20%) y alopecia G3-4 (25% vs. 86%) en el brazo de paclitaxel24 Otro estudio importante es el realizado por el grupo AGO-OVAR, NCIC CTG, EORTC GCG por Pfisterer y colaboradores que evaluó a 356 pacientes con cáncer de ovario recurrente y con un ILP ≥ a seis meses. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir carboplatino monodroga a un AUC de cinco cada tres semanas por seis ciclos (n = 178) vs. carboplatino AUC cinco, más gemcitabina 1000 mg los días uno y ocho cada tres semanas por seis ciclos (n =178). Tras una mediana de seguimiento de tan sólo 17 meses se observó una mejoría en cuanto a tasas de respuestas completas (47.2% vs. 30.9%, p = 0.0016) a favor de la combinación. Igualmente hubo mejoría en SLP (8.6 meses vs. 5.8 meses, p = 0.0031) en el brazo combinado aunque sin diferencias en la SG (18meses vs. 17.3 meses). Hubo mayor toxicidad hematológica grado 3 - 4 en el brazo combinado principalmente anemia, neutropenia y trombocitopenia (p ≤ 0.001).25 El estudio del SWOG-0200 incluyó a un número pequeño de pacientes (n = 61) por lo que se cerró en forma prematura. Esto fue debido a un problema en el reclutamiento de pacientes ya que se encontraba en progreso y en fase de reclutamiento el estudio ICON 4 y el GOG-0182/ICON 5, además hubo disolución del comité organizador. A pesar de esto vale la pena mencionar los resultados de este estudio ya que este dio lugar a uno de gran importancia (CALYPSO) por el impacto clínico que demostró. En el estudio del SWOG-0200 los 61 pacientes de 900 planeados con cáncer de ovario recurrente y con un ILP entre 6 a 24 meses fueron aleatorizados para recibir carboplatino monodroga a un AUC de cinco cada cuatro semanas hasta progresión o toxicidad (n = 30) vs. carboplatino AUC cinco, más doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) 30 mg/m2 cada cuatro semanas hasta progresión o toxicidad (n = 31). Los resultados demostraron una mayor tasa de respuestas objetivas a favor del brazo de combinación (67% vs. 32%, p = 0.02). Igualmente hubo ventaja en la SLP (12 meses vs. 8 meses, p = 0.003) y en la SG (26 mese vs. 18 meses, p = 0.03). La toxicidad grado 3 - 4 fue mayor para el brazo de combinación principalmente hematológica con más anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia, todo con significancia estadística. Los pacientes en el brazo de combinación requirieron de más transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas.26 Finalmente, el estudio CALYPSO evaluó a 976 pacientes con cáncer de ovario recurrente con un ILP ≥ a seis meses. Este estudio compara el hasta estos momentos la terapia estándar (carboplatino más paclitaxel) con una terapia basada en platino mas DLP. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir carboplatino AUC cinco más paclitaxel 175 mg/m2 cada tres semanas por seis ciclos (n = 509) vs. carboplatino AUC cinco más DLP 30 mg/m2 cada 28 días por seis ciclos. Con una mediana de seguimiento de 21 meses los reportes preliminares demuestran mejoría en la SLP media a favor del brazo de DLP (11.3 meses vs. 9.4 meses). Está pendiente el reporte final incluyendo tasas de respuesta y la SG media.27 ¿ QT EN PACIENTES PLATINO RESISTENTES Y/O REFRACTARIOS En general se considera a un paciente resistente o refractario a Platino cuando la enfermedad recae en los primeros seis meses de haber completado la terapia inicial basada en platino o aquella que no responde a la terapia inicial basada en platino o que incluso progresa durante la misma. Son varias las drogas que han demostrado actividad en este grupo de pacientes: paclitaxel, docetaxel, topotecan, DLP, gemcitabina, etoposido oral, vinorelbine, irinotecan y trabectedina (Tabla 5).28-40 <img src="305v09n04-13155743fig5.jpg" alt="Tabla 5. Características de diversos agentes activos en Cancer epitelial de ovario recurrente"></img>Topotecan: Hasta un tercio de los pacientes con cáncer de ovario recurrente manejados con topotecan lograran algún tipo de respuesta objetiva. En general estas varían en rangos de 13% a 33%, dependiendo de la sensibilidad al platino. La dosis aprobada por la FDA es de 1.5 mg/ m2 IV al día por cinco días; sin embargo, esta estrategia de tratamiento de cinco días es poco tolerada por el paciente y esto es debido principalmente a la considerable mielosupresión que ocasiona. Debido a esto se han realizado diversos estudios fase II no comparativos y algunas revisiones retrospectivas las cuales han demostrado que es posible alcanzar tasas de respuestas objetivas razonables empleando dosis menores (1 mg/m2 a 1.25 mg/m2 al día durante cinco días), empleando cursos más cortos de tratamiento (esquemas de tres días) o utilizando esquemas semanales. Doxorrubicina liposomal pegilada: En general las tasas de respuesta con este agente de QT varían en rangos de 12% a 28%, dependiendo de la sensibilidad al platino. La dosis aprobada por la FDA es de 50 mg/m2 IV cada cuatro semanas; sin embargo, al igual que sucede con topotecan, la gran toxicidad observada con esta dosis (síndrome mano-pie, mucositis, estomatitis), ha impulsado a algunos autores a examinar dosis reducidas de tal manera que diversos estudios utilizando dosis de 40 mg/ m2 IV cada cuatro semanas han demostrado tasas de respuesta similares (15%) con substancial menor toxicidad. Con base en lo anterior, se llevó a cabo un estudio clásico el cual comparó la efectividad de topotecan vs. doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) en pacientes con cáncer de ovario recurrente. En este publicado por Gordon y colaboradores (2001), se evaluó a un total de 474 pacientes con cáncer de ovario recurrente que hubieran fallado a una terapia previa basada en platino. El 57% de ellos fueron catalogados como platino refractarios. Se aleatorizaron para recibir topotecan 1.5 mg/m2 IV al día por cinco días cada tres semanas (n = 235) vs. DLP 50 mg/ m2 IV día uno cada cuatro semanas (n = 239), ambos hasta progresión, toxicidad o un máximo de 12 meses. Tras una mediana de seguimiento de 2.3 años, no se demostró diferencia alguna en cuanto a tasas de respuesta (19.7% para DLP vs. 17% para topotecan, p = 0.39). Igualmente no hubo diferencias en la SLP media (16.1 semanas vs. 17 semanas, p = 0.95) y en la SG media (60 semanas vs. 56.7 semanas, p = 0.341). Un análisis de subgrupo de acuerdo a la sensibilidad al platino si logro demostrar beneficio tanto en la SLP media (28.9 vs. 23.3 semanas, p = 0.037) como en la SG media (108 semanas vs. 71.1 semanas, p = 0.008) a favor del brazo de DLP. En relación con la toxicidad, grado 3 - 4; hubo más leucopenia (10% vs. 50%), neutropenia (12% vs. 77%), anemia (5% vs. 28%) y trombocitopenia (1% vs. 34%); en el brazo de topotecan todo con significancia estadística. En el brazo de DLP hubo más síndrome mano-pie (23% vs. 0%) y estomatitis (8% vs. 0.4%) también con significancia estadística. El 78% de los pacientes en el brazo de topotecan amerito retraso, reducción de la dosis o interrupción del tratamiento debido a toxicidad vs. sólo 57% en el brazo de DLP (p = < 0.001).41 Una actualización de este estudio con un seguimiento a cinco años si logro demostrar beneficio en cuanto a la SG media (62.7 semanas vs. 59.7 semanas, p = 0.05), aunque nuevamente el análisis por subgrupo demostró que el beneficio era estadísticamente significativo sólo para el subgrupo de pacientes platino sensibles (107.9 semanas vs. 70.1 semanas, p = 0.017). De tal manera que en forma global existe una reducción en el riesgo de muerte de 18% para los pacientes tratados con DLP y hasta de 33%, en aquellos sensibles al platino.42Gemcitabina: Existen dos estudios que demuestran la actividad clínica de este recurso en pacientes con cáncer de ovario recurrente. El primero de ellos incluyó a 195 pacientes con cáncer de ovario recurrente, de los cuales 100% se catalogaron como platino resistentes. Fueron aleatorizados para recibir gemcitabina 1000 mg/m2 d1 y d8 cada tres semanas (n = 99) vs. DLP a 50 mg/m2 cada cuatro semanas (n = 96). No hubo diferencias en cuanto a tasas de respuesta (6.1% para gemcitabina vs. 8.3% para DLP, p = 0.589), SLP media 3.6 meses vs. 3.1 meses, p = 0.870) y SG media (12.7 meses vs. 13.5 meses, p = 0.997). El perfil de toxicidad fue distinto entre ambos brazos pero en general bien tolerados [43]. El segundo estudio, el MITO-3, fue muy similar en cuanto al tipo de diseño, incluyó a 153 pacientes con cáncer de ovario recurrente, de los cuales 55% fueron catalogados como enfermedad refractaria a platino. Fueron se asignaron al azar para recibir gemcitabina 1000 mg/m2 d1, d8 y d15 cada cuatro semanas por seis ciclos (n = 77) vs. DLP 40 mg/m2 d1 cada cuatro semanas por seis ciclos (n = 76). En relación a las tasas de respuesta fueron muy similares aunque con tendencia a favor del brazo de gemcitabina (29% vs. 16%, p = 0.056). Aunque no hubo diferencias en cuanto a la SLP media (16 semanas vs. 20 semanas, p = 0.411) sí lo hubo en la SG media (56 semanas vs. 51 semanas, p = 0.048) en favor del brazo de DLP, aunque este efecto se hace aparente a partir del primer año de seguimiento. La toxicidad fue muy similar en ambos brazos, excepto para la neutropenia grado 3 - 4, más frecuente en el brazo de gemcitabina (6% vs. 10%, p = 0.007).44 Tamoxifeno: Esta droga es catalogada como un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (MSRE) y es un pilar del tratamiento de pacientes con cáncer de mama y que sobre-expresan receptores de estrógenos y progestágenos. Es bien sabido que algunos tumores ováricos comúnmente sobre-expresan receptores de estrógenos por lo que se ha sugerido que el uso de tamoxifeno pudiera tener cierto beneficio clínico en pacientes con cáncer de ovario. Con base en lo anterior, se han realizado varios ensayos clínicos con resultados no concluyentes. Una revisión sistemática de la bibliografía publicada en Cochrane (2009), identificó 11 series retrospectivas, un estudio fase II no aleatorizado y dos estudios, fase dos aleatorizados, evaluando el papel del uso de tamoxifeno en pacientes con cáncer de ovario recurrente. Los resultados demostraron que este fármaco tiene actividad limitada en este grupo de pacientes con tasas de respuesta objetivas de tan sólo 9.6% (rango de 0% a 56%). Se logró estabilidad de la enfermedad ≥ a cuatro semanas en 31.9% de los pacientes. No hubo datos suficientes para determinar la duración de la respuesta, la SLP y la SG. Por tanto se concluye que la actividad de tamoxifeno en pacientes con cáncer de ovario recurrente es mínima.45 • Con base a lo anterior podemos concluir lo siguiente en relación a la QT en recaída:• Es factible re-inducir a los pacientes con esquemas basados en platino cuando el intervalo libre de platino es ≥ 6 meses ya que se obtienen tasas de respuesta de hasta 59% (Markman y colaboradores J Clin Oncol 9;389-93,1991)• Carboplatino/paclitaxel se consolida como la primera opción de tratamiento en este grupo de pacientes (ICON 4/AGO-OVAR 2.2)• Carboplatino/gemcitabina es una opción más de tratamiento y aunque ha demostrado prolongar la SLP no impacto en SG (AGO-0VAR, NCIC-CTG, EORTC-GCG)• Carboplatino/DLP parece ser prometedor, demostró ser superior a CBP monodroga en SLP y SG (SWOG 0200) y superó a carboplatino/ paclitaxel en SLP (CALYPSO), aun están pendientes los resultados de SG• Son varias las drogas activas en pacientes con enfermedad platino refractarios/resistentes: paclitaxel, docetaxel, topotecan, DLP, gemcitabina, etoposido oral, vinorelbine, irinotecan y trabectedina• DLP demostró ser igual de eficaz que topotecan (TR, SLP, SG) aunque con mejor perfil de toxicidad (Gordon y colaboradores J Clin Oncol 2001, Gynecol Oncol 2004)• Gemcitabina demostró eficacia similar a DLP con diferentes perfiles de toxicidad (MITO-3)• Tamoxifeno tiene actividad limitada (tasas de respuesta objetiva 9.6%) Bevacizumab: Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que va dirigido en contra del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) inhibiendo por tanto la angiogénesis. Es el primer agente denominado terapia blanco en demostrar actividad clínica como agente único en pacientes con cáncer epitelial de ovario recurrente. Las tasas de respuesta como agente único varían en rangos de 16% a 21% independientemente del estatus de sensibilidad al platino. Además la SLP lograda con este agente como monoterapia es superior a la observada con controles históricos, SLP a seis meses: 42% con bevacizumab vs. 16% en controles históricos con QT (Tabla 6).<img src="305v09n04-13155743fig6.jpg" alt="Tabla 6. Ensayos clínicos Fase II de Bevacizumab en cáncer epitelial de ovario recurrente"></img>Actualmente están en marcha dos grandes estudios fase III que evalúan el papel de bevacizumab en pacientes con cáncer de ovario. Esto surgió de los resultados de diversos ensayos pre-clínicos los cuales sugieren que carboplatino es capaz de inducir niveles elevados del VEGF, de tal manera que al agregar la terapia anti-angiogénica dirigida en contra del VEGF conduciría a mejor control tumoral que cuando se utiliza la QT sola. El primero de ellos está siendo conducido por el GOG, en el que se evalúa el uso de bevacizumab en combinación con QT basada en carboplatino más paclitaxel en pacientes con cáncer de ovario recurrente. Este estudio, el GOG-218, es fase III, doble ciego, placebo controlado, en el que los pacientes siéndose asignan aleatoriamente a uno de tres brazos de tratamiento: Brazo 1: Carboplatino más paclitaxel por seis ciclos, más placebo, el cual se inicia a partir del segundo ciclo de QT y se continúa por 10 ciclos más al término de la QT (mantenimiento). Brazo 2: Carboplatino más paclitaxel por seis ciclos, más bevacizumab 15 mg/kg, cada tres semanas, con inicio al segundo ciclo de QT y posteriormente mantenimiento con placebo por 10 ciclos. Brazo 3: Carboplatino más paclitaxel por seis ciclos más bevacizumab 15 mg/kg cada tres semanas iniciando a partir del segundo ciclo de QT y posteriormente mantenimiento con bevacizumab por 10 ciclos. El objetivo de este estudio es básicamente evaluar el beneficio en términos de SG de agregar bevacizumab al tratamiento de QT estándar y además determinar el probable beneficio de bevacizumab como terapia de mantenimiento. El segundo estudio está siendo llevado a cabo por el ICON 7 el cual incluye solamente dos brazos de tratamiento: Brazo 1: Carboplatino más paclitaxel por seis ciclos. Brazo 2: carboplatino más paclitaxel mas Bevacizumab 7.5 mg/kg cada tres semanas, seguido de bevacizumab de mantenimiento a la misma dosis, por 12 ciclos. El objetivo primario de este estudio es la SLP. <hr></hr>Correspondencia: Dr. Alberto Alfonso Pimentel Renteria. Calle: Amores #1403 Interior 312 Colonia Del Valle. Delegación Benito Juárez C.P. 03100 Mexico D.F. Teléfono: 55 3801 9831. Correo electrónico: <a href="mailto:porfiria_2891@hotmail.com" class="elsevierStyleCrossRefs">porfiria_2891@hotmail.com</a>" "pdfFichero" => "305v09n04a13155743pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec176421" "palabras" => array:1 [ 0 => "cáncer epitelial de ovario, bevacizumab, quimioterapia, México" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec176422" "palabras" => array:1 [ 0 => "epithelial ovarian cancer, Chemotherapy, Mexico" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "El cáncer epitelial de ovario es un problema de salud mundial que afecta específicamente a países desarrollados. En EUA, ocupa la novena causa más común de cáncer en mujeres y la segunda neoplasia ginecológica más común, después del cáncer de endometrio. 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Estadísticas

Chemotherapy in epithelial ovarian cancer; literature review

Alberto Alfonso Pimentel-Renteriaa, María Guadalupe Cervantes-Sánchezb

a Médico residente de 3er. año del Servicio de Oncología Médica. Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE. México D. F.

b Jefe del Servicio de Oncología Médica. Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE. México D. F.

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y se inform&#243; sobre 1403 muertes&#59; cifra que represent&#243; 4&#46;5&#37; del total de las muertes por c&#225;ncer en mujeres&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Aunque la incidencia var&#237;a entre un estudio y otro&#44; aproximadamente 25&#37; de los casos se presentar&#225;n con enfermedad temprana &#40;Etapa Cl&#237;nica I-II&#41;&#44; mientras que el 75&#37; restante&#44; se presentar&#225;n en etapas avanzadas &#40;Etapa Cl&#237;nica III-IV&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">La tasa de supervivencia global &#40;SG&#41; a cinco a&#241;os depender&#225; de la Etapa cl&#237;nica &#40;EC&#41;&#46; La proporci&#243;n es de 50&#37; a 90&#37; para la EC I y entre 30&#37; a 80&#37; para la EC II&#46; En EC avanzadas&#44; el pron&#243;stico es m&#225;s sombr&#237;o con una SG a cinco a&#241;os de 20&#37; a 30&#37; para la EC III y de &#60; 10&#37; para la EC IV&#46; El manejo inicial est&#225;ndar consiste de una etapificaci&#243;n quir&#250;rgica inicial mas cirug&#237;a citorreductora &#40;<span class="elsevierStyleItalic">rutina de ovario</span>&#41;&#44; seguido habitualmente de seis ciclos de quimioterapia &#40;QT&#41;&#46; Diversas series retrospectivas han demostrado que la cirug&#237;a citorreductora que deja un residual &#8804; a 1 cm&#44; se asocia con mejor pron&#243;stico para SG&#46; Un meta-an&#225;lisis publicado por Bristow y colaboradores&#44; que incluy&#243; 53 estudios y 6885 pacientes en EC III-IV&#44; mostr&#243; la importancia de realizar una citorreducci&#243;n &#243;ptima&#44; ya que por cada incremento de 10&#37; de citorreducci&#243;n se lograba un incremento de 5&#46;5&#37; en la SG media&#46;<span class="elsevierStyleSup">2</span> Sin embargo&#44; como se mencion&#243; previamente&#44; aproximadamente 75&#37; de los pacientes&#44; se presentar&#225;n con enfermedad avanzada y a pesar de que m&#225;s de 80&#37; se beneficiaran del uso de QT&#44; la gran mayor&#237;a de ellos recaer&#225;n en un lapso de 15 meses&#46; </p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE ETAPAS TEMPRANAS &#40;EC I-II&#41; </span></p><p class="elsevierStylePara">Aunque la SG a largo plazo es buena comparada con la obtenida en pacientes con enfermedad avanzada&#44; aproximadamente 10&#37; a 50&#37; de las pacientes con enfermedad en etapas tempranas &#40;EC I-II&#41;&#44; experimentar&#225;n reca&#237;da o morir&#225;n como resultado de su enfermedad&#46; Por esta raz&#243;n se han realizado grandes esfuerzos tratando de desarrollar terapias adyuvantes que mejoren el pron&#243;stico y la supervivencia en este grupo de pacientes&#46; La quimioterapia adyuvante consiste en la administraci&#243;n sist&#233;mica de agentes quimioterap&#233;uticos en pacientes sin evidencia cl&#237;nica&#44; radiol&#243;gica ni serol&#243;gica de enfermedad residual posterior a la resecci&#243;n quir&#250;rgica&#46; La decisi&#243;n de administrar una terapia adyuvante depender&#225; del riesgo de reca&#237;da de cada paciente y esto se ver&#225; reflejado por diversos factores pron&#243;sticos descritos&#46; Para pacientes en etapas tempranas los principales factores pron&#243;sticos son&#58; Etapa cl&#237;nica &#40;IA-IB <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> IC <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>II&#41;&#44; Rotura de la c&#225;psula ov&#225;rica&#44; Grado de diferenciaci&#243;n&#44; Tipo histol&#243;gico &#40;Papilar&#47;Endometrioide <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> Mucinoso <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> C&#233;lulas claras&#41;&#44; Edad del paciente al diagnostico y Citolog&#237;a p&#233;lvica &#40;positiva <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> negativa&#41;&#46;3 Con base en esto&#44; se han descrito dos grandes grupos de riesgo&#58; Las pacientes con bajo riesgo de reca&#237;da&#58; EC IA bien diferenciado &#40;G1&#41; en los cuales la SG a cinco a&#241;os supera 95&#37; por lo que la adyuvancia no est&#225; indicada&#46; Por otro lado las pacientes de alto riesgo&#58; EC IA o IB y pobre grado de diferenciaci&#243;n &#40;G3&#41; o histolog&#237;a desfavorable &#40;C&#233;lulas claras&#41;&#44; EC IC independientemente del grado de diferenciaci&#243;n y todas las EC II muestran un peor pron&#243;stico y por tanto en estas pacientes estar&#225; indicada la terapia adyuvante&#46; En relaci&#243;n a las EC IA o IB Moderadamente diferenciado &#40;G2&#41; el uso de QT adyuvante es aun controversial&#46; A continuaci&#243;n se mencionan los estudios de QT adyuvante de mayor relevancia y que han demostrado impacto en el pron&#243;stico de los pacientes&#46; El estudio ICON1 evalu&#243; el papel de la QT adyuvante en pacientes con c&#225;ncer de ovario en etapas tempranas&#46; Incluy&#243; a 477 pacientes que se asignaron al azar a recibir QT adyuvante basada en platino por seis ciclos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 241&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> s&#243;lo observaci&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 236&#41;&#46; Recibi&#243; carboplatino el 87&#37;&#44; como monodroga&#44; a un AUC de cinco&#59; 11&#37; recibi&#243; el esquema CAP y 1&#37; recibi&#243; cisplatino como monodroga&#44; a 70 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Con un seguimiento de 51 meses&#44; se demostr&#243; su beneficio en SLR &#40;SLR a cinco a&#241;os&#58; 73&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 62&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;01&#41; y SG &#40;SG a cinco a&#241;os 79&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 70&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;03&#41; a favor de la QT adyuvante&#46;<span class="elsevierStyleSup">4</span> Sin embargo&#44; en la reuni&#243;n anual de la sociedad internacional de c&#225;ncer ginecol&#243;gico en el 2006 se presentaron los resultados a largo plazo de SG y con un seguimiento de nueve a&#241;os&#44; se demostr&#243; que el beneficio en SG no alcanzaba significancia estad&#237;stica &#40;71&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 64&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;1&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">5 </span>Un segundo estudio paralelo al ICON1&#44; el ACTION&#44; con un dise&#241;o muy similar incluy&#243; a 448 pacientes que se aleatorizaron a recibir QT adyuvante&#44; basada en platino &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 224&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> s&#243;lo observaci&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 224&#41;&#46; Se demostr&#243; el beneficio en SLR cinco a&#241;os&#58; 76&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>68&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;0153 a favor del brazo de adyuvancia&#59; sin embargo&#44; a diferencia del ICON1 no tuvo impacto en SG a cinco a&#241;os&#58; 85&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>78&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;1037&#46; En el sub-an&#225;lisis de acuerdo con el tipo de cirug&#237;a realizada &#40;&#243;ptima <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> sub-&#243;ptima&#41; se demostr&#243; beneficio en SG s&#243;lo en aquellos pacientes sometidos a cirug&#237;a sub-&#243;ptima &#40;SG HR 1&#46;75 &#91;95&#37; IC 1&#46;04-2&#46;95&#93; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;03&#41;&#46;6 Un an&#225;lisis combinado de estos dos estudios &#40;ICON1&#47;ACTION&#41; con un total de 925 pacientes&#44; demostr&#243; beneficio en SLR a cinco a&#241;os&#58; 76&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 65&#37; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;001&#41; y SG a cinco a&#241;os&#58; 82&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 74&#37; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;008&#41; a favor del uso de QT adyuvante&#46;<span class="elsevierStyleSup">7</span> Finalmente&#44; dos meta-an&#225;lisis y dos revisiones sistem&#225;ticas&#44;<span class="elsevierStyleSup">8-10</span> confirman el papel ben&#233;fico de la QT adyuvante al mejorar tanto la SLR como la SG aunque el beneficio parece limitarse s&#243;lo a aquellas pacientes sometidas a estadificaci&#243;n quir&#250;rgica sub-&#243;ptima&#44; quedando menos claro el beneficio en pacientes con cirug&#237;a &#243;ptima&#46; De esta forma se establece el uso de QT adyuvante por seis ciclos como un est&#225;ndar en aquellas pacientes con EC I-II y factores de mal pron&#243;stico &#40;ej&#46; Grado 3&#44; Histolog&#237;a de c&#233;lulas claras&#44; entre otros&#41;&#46; Existe un estudio que compar&#243; el administrar 3 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 6 ciclos de QT basada en platino en el marco adyuvante&#59; el GOG-157 que incluy&#243; a 457 pacientes en EC I y II y que se aleatorizaron a recibir 3 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 6 ciclos de carboplatino-paclitaxel&#46; Este estudio demuestra que no existe ninguna diferencia en SLR &#40;Tasa de recurrencia a cinco a&#241;os&#58; 25&#46;4&#37; &#40;tres ciclos&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 20&#46;1&#37; &#40;seis ciclos&#41; HR 0&#46;761&#44; 95&#37; IC &#91;0&#46;51-1&#46;13&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;18&#59; y SG a cinco a&#241;os&#58; 81&#37; &#40;CPx3&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 83&#37; &#40;CPx6&#41; HR 1&#46;02&#44; 95&#37; IC &#91;0&#46;662-1&#46;57&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;94&#44; entre dar 3 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 6 ciclos&#46; Por otra parte hubo mayor neutropenia G4&#44; neuropat&#237;a G3-4 y anemia &#8805; G2 en el brazo de seis ciclos&#46;<span class="elsevierStyleSup">11</span> Con base en los estudios anteriores&#44; se concluye lo siguiente&#44; en relaci&#243;n al uso de QT adyuvante&#58;</p><p class="elsevierStylePara">• EC IA&#47;B&#44; Grado 1&#58; Solamente observaci&#243;n </p><p class="elsevierStylePara">• EC IA&#47;B&#44; Grado 2&#58; Controversial&#59; observaci&#243;n o QT con carboplatino m&#225;s taxano por tres a seis ciclos </p><p class="elsevierStylePara">• EC IA&#47;B&#44; Grado 3&#58; QT con carboplatino m&#225;s taxano por tres a seis ciclos </p><p class="elsevierStylePara">• EC IC cualquier grado&#58; QT con carboplatino m&#225;s taxano por tres a seis ciclos </p><p class="elsevierStylePara">• EC II cualquier grado&#58; QT con carboplatino m&#225;s taxano por seis ciclos </p><p class="elsevierStylePara">• Histolog&#237;a c&#233;lulas claras&#58; QT con carboplatino m&#225;s taxano por seis ciclos </p><p class="elsevierStylePara">• Existe un claro beneficio con el uso de QT adyuvante en cuanto a mejor&#237;a de la SLR&#59; sin embargo&#44; es menos claro el beneficio en SG y &#233;ste parece limitarse s&#243;lo a pacientes con estatificaci&#243;n quir&#250;rgica incompleta</p><p class="elsevierStylePara">• No existen diferencias en t&#233;rminos de SLR y SG entre administrar tres <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> seis ciclos de QT con carboplatino m&#225;s paclitaxel &#40;GOG-157&#41; </p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">QT EN ENFERMEDAD AVANZADA &#40;EC III-IV&#41; </span></p><p class="elsevierStylePara">El c&#225;ncer de ovario fue uno de los primeros tumores s&#243;lidos malignos en ser tratados con quimioterapia y los agentes alquilantes como monoterapia &#40;ciclofosfamida&#44; melfal&#225;n&#44; clorambucilo&#41; fueron el pilar de tratamiento para esta enfermedad hasta mediados de los a&#241;os setentas&#46; A partir de entonces el cisplatino se convirti&#243; en el principal agente para el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada&#46; Cinco meta-an&#225;lisis publicados en la d&#233;cada de los noventas que incluyeron 45 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados y cerca de 10 000 pacientes&#44; ayudaron a establecer el importante papel del cisplatino en esta enfermedad&#46; La terapia de combinaci&#243;n basada en platino ha demostrado ser m&#225;s efectiva que los agentes alquilantes solos o las combinaciones sin platino&#46; El beneficio se ve reflejado al mostrar mejor&#237;a no s&#243;lo en las tasas de respuesta &#40;parcial y completa&#41; sino adem&#225;s en la SLP y SG&#46; De tal manera que cuando los agentes alquilantes como monoterapia o combinaciones sin platino eran utilizados en el manejo del c&#225;ncer de ovario avanzado&#44; las tasas de respuesta observadas eran en rangos de 40&#37; a 50&#37; &#40;10&#37; a 20&#37; de respuestas patol&#243;gicas completas&#41;&#44; con una supervivencia global media de 12 a 15 meses&#46; En contraste&#44; aquellas pacientes tratadas con combinaciones basadas en platino las tasas de respuesta son en rangos del 60&#37; a 80&#37;&#44; siendo las respuestas completas m&#225;s com&#250;nmente vistas en pacientes con adecuada terapia quir&#250;rgica&#46; Inicialmente el grupo de estudio del GICOG sugiri&#243; que el uso de cisplatino como monodroga era tan efectivo como las combinaciones basadas en Platino aunque con menor toxicidad&#44; sin embargo una revisi&#243;n sistem&#225;tica de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados demostr&#243; la superioridad del uso de la combinaci&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">12</span> Por muchos a&#241;os&#44; la terapia de combinaci&#243;n basada en cisplatino m&#225;s ciclofosfamida fue considerada como el est&#225;ndar de cuidado en pacientes con c&#225;ncer de ovario avanzado&#59; sin embargo&#44; a mediados de la d&#233;cada de los noventas&#44; dos estudios pivote demostraron el importante papel de paclitaxel y de esta forma&#44; estudios posteriores demostraron que la combinaci&#243;n de cisplatino m&#225;s paclitaxel era superior a la combinaci&#243;n de cisplatino mas ciclofosfamida en tasas de respuesta&#44; SLP y SG&#46; El primero de estos estudios fue el publicado por McGuire y colaboradores &#40;GOG-111&#41;&#44; que incluyo a 386 pacientes&#59; 65&#37; eran EC III con residual &#62; 1 cm y el 35&#37; restante eran EC IV&#46; Se aleatorizaron a recibir seis ciclos de cisplatino mas ciclofosfamida &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 202&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> cisplatino m&#225;s paclitaxel &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 184&#41;&#46; Las tasas de respuesta fueron de 60&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 73&#37; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; &#60; 0&#46;001&#41;&#59; la SLP media de 13 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 18 meses &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; &#60;0&#46;001&#41; y la SG media de 24 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 38 meses &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; &#60;0&#46;001&#41;&#44; todo a favor de cisplatino mas paclitaxel&#46;<span class="elsevierStyleSup">13</span> S&#243;lo 78&#37; de los pacientes en el brazo de cisplatino m&#225;s ciclofosfamida complet&#243; los seis ciclos de tratamiento en comparaci&#243;n con 87&#37; en el brazo de cisplatino m&#225;s paclitaxel&#59; adem&#225;s el brazo de ciclofosfamida amerit&#243; mayor retraso en los ciclos de tratamiento debido a toxicidad &#40;neutropenia&#44; neurotoxicidad y alopecia&#41;&#46; Un segundo estudio&#44; llevado a cabo por el Intergrupo Europeo-Canadiense &#40;OV-10&#41;&#44; confirm&#243; los resultados anteriores&#46; Tuvo el mismo dise&#241;o que el GOG-111&#44; pero con un mayor n&#250;mero de pacientes&#44; 680 con EC IIB a IV e incluy&#243; pacientes con cirug&#237;a &#243;ptima y sub-&#243;ptima&#59; se asignaron aleatoriamente a recibir cisplatino m&#225;s ciclofosfamida &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 338&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> cisplatino m&#225;s paclitaxel &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 342&#41;&#46; Se demostr&#243; un mayor beneficio en tasas de respuesta a favor de la combinaci&#243;n con paclitaxel &#40;44&#46;7&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 58&#46;6&#37; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;01&#41;&#46; A pesar de que 48&#37; de los pacientes del brazo de ciclofosfamida se cruzaron para recibir paclitaxel&#44; se demostr&#243; beneficio en SLP &#40;11&#46;5 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 15&#46;5 meses <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;0005&#41; y SG &#40;25&#46;8 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 35&#46;6 meses <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;0016&#41; a favor del brazo de paclitaxel&#46;14 Hubo mayor incidencia de neuropat&#237;a sensitiva y motora&#44; alopecia&#44; mialgias y reacciones de hipersensibilidad en el brazo de paclitaxel mientras que el v&#243;mito fue mayor en el brazo de ciclofosfamida&#46; De esta forma la combinaci&#243;n de cisplatino m&#225;s paclitaxel se establece como el manejo est&#225;ndar en pacientes con c&#225;ncer de ovario avanzado&#46; </p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">CISPLATINO </span><span class="elsevierStyleItalic">VS&#46; </span><span class="elsevierStyleBold">CARBOPLATINO </span></p><p class="elsevierStylePara">Carboplatino es un an&#225;logo de platino que en forma global muestra mejor perfil de toxicidad que cisplatino&#46; Es menos emetog&#233;nico y aunque tambi&#233;n requiere ajuste de dosis de acuerdo a la tasa de filtraci&#243;n glomerular&#44; se considera menos nefrot&#243;xico que cisplatino y no requiere de hidrataci&#243;n intravenosa pre y pos-tratamiento&#46; El perfil de toxicidad hematol&#243;gica es diferente entre ambos agentes&#59; son m&#225;s frecuentes la leucopenia y neutropenia con cisplatino&#44; pero mayor la trombocitopenia con carboplatino&#46; Se han realizado diversos estudios tratando de establecer la bioequivalencia de carboplatino con cisplatino en pacientes con c&#225;ncer de ovario avanzado&#46; Son tres los estudios m&#225;s importantes &#40;<span class="elsevierStyleBold">Tabla 1</span>&#41;&#46; El primero de ellos fue publicado por el grupo Dan&#233;s y de los Pa&#237;ses Bajos&#44; que aleatoriz&#243; a 208 pacientes con c&#225;ncer de ovario EC IIB-IV a recibir cisplatino-paclitaxel <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> carboplatino-paclitaxel&#59; ambos esquemas&#44; cada tres semanas por un m&#225;ximo de seis ciclos&#46; Se demostr&#243; la bioequivalencia entre ambos brazos ya que no hubo diferencia estad&#237;sticamente significativa en cuanto a tasas de respuesta &#40;62&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 66&#37;&#41; SLP &#40;15 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 16 meses&#41; y SG &#40;30 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 32 meses&#41;&#46; Hubo menor n&#225;usea&#44; v&#243;mito y neuropat&#237;a en el brazo de carboplatino&#44; aunque mayor neutropenia y trombocitopenia&#46; Un segundo estudio&#44; publicado por el grupo AGO-OVAR-3 &#40;un estudio de no inferioridad&#41; aleatoriz&#243; a 783 pacientes con c&#225;ncer de ovario avanzado EC IIB-IV a recibir cisplatino-paclitaxel <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> carboplatino-paclitaxel por seis ciclos cada tres semanas&#46; Hubo mayor tasa de respuestas cl&#237;nicas completas en el brazo de cisplatino con significancia estad&#237;stica &#40;81&#46;4&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 67&#46;7&#37;&#41;&#44; sin embargo cuando se analizan las tasas de respuesta patol&#243;gica&#44; tanto completas como parciales &#40;en aquellos pacientes sometidos a citorreducci&#243;n de intervalo&#41; los resultados fueron similares &#40;76&#46;6&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 78&#46;4&#37;&#41;&#46; No hubo diferencias en SLP &#40;19&#46;1 m <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 17&#46;2 meses&#41; y en SG &#40;30 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>32 meses&#41;&#46; Finalmente el estudio GOG-158 asign&#243; aleatoriamente a 792 pacientes con c&#225;ncer de ovario EC III para recibir cisplatino-paclitaxel <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> carboplatinopaclitaxel&#46; Nuevamente no hubo diferencias en SLP &#40;19&#46;4 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 20&#46;7 meses&#41; y SG &#40;48&#46;7 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 57&#46;4 meses&#41; entre ambos brazos de tratamiento&#46; Los pacientes en el brazo de cisplatino mostraron mayor leucopenia y mayor toxicidad gastrointestinal&#44; metab&#243;lica y renal&#46; Hubo mayor trombocitopenia en el brazo de carboplatino&#44; mientras que la neurotoxicidad fue similar en ambos brazos&#46; Con estos resultados se demuestra la bioequivalencia y la no inferioridad en utilizar carboplatino en lugar de cisplatino en pacientes con c&#225;ncer de ovario avanzado y con mejor perfil de toxicidad&#46; Por tanto la combinaci&#243;n de carboplatino-paclitaxel por seis ciclos cada tres semanas se constituye en un nuevo est&#225;ndar de manejo para este grupo de pacientes&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155743fig1.jpg" alt="Tabla 1&#46; Ensayos cl&#237;nicos Aleatorizados que comparan cisplatino-paclitaxel vs&#46; carboplatinopaclitaxel"></img></p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">UNA </span><span class="elsevierStyleItalic">VS&#46; </span><span class="elsevierStyleBold">DOS O TRES DROGAS </span></p><p class="elsevierStylePara">El manejo est&#225;ndar para paciente con c&#225;ncer de ovario avanzado es a base de un doblete con carboplatino m&#225;s paclitaxel por seis ciclos&#59; sin embargo&#44; existen diversos estudios que eval&#250;an el uso de una sola droga &#40;b&#225;sicamente una sal platinada&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> dobletes o tripletes&#46; En relaci&#243;n con esto&#44; existen tres estudios que demuestran la misma eficacia entre el esquema de monodroga <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>poliquimioterapia &#40;<span class="elsevierStyleBold">Tabla 2</span>&#41;&#46; El primero de ellos es el ICON-2 el cual incluy&#243; a 1526 pacientes de los cuales 77&#37; eran EC III y IV&#46; Fueron asignados al azar para recibir carboplatino a AUC de cinco &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 760&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> el esquema CAP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 766&#41;&#46; No hubo diferencias en SLP &#40;15&#46;5 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>17 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;33&#41; y en SG &#40;33 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 33 meses <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;98&#41;&#46; El esquema CAP se asoci&#243; con mayor toxicidad&#44; con m&#225;s alopecia&#44; leucopenia&#44; n&#225;usea y v&#243;mito&#44; mientras que con carboplatino hubo m&#225;s trombocitopenia&#46; El segundo estudio&#44; el GOG-132&#44; incluy&#243; a 614 pacientes en EC III-IV&#46; Se aleatorizaron a recibir cisplatino como monodroga &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 200&#41;&#44; paclitaxel como monodroga &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 213&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>cisplatino-paclitaxel &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 201&#41;&#46; Al comparar los resultados&#44; no hubo diferencias en las tasas de respuesta y en SLP entre cisplatino y cisplatino-paclitaxel &#40;TR 67&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>66&#37;&#41; &#40;SLP 16&#46;4 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>14&#46;1 meses&#41;&#59; sin embargo&#44; s&#237; hubo inferioridad en el brazo de paclitaxel como monodroga y con significancia estad&#237;stica &#40;TR 42&#37; y SLP 10&#46;8 meses&#41;&#46; Ambos brazos de monoterapia se descontinuaron con mayor frecuencia&#44; cisplatino por toxicidad &#40;17&#37;&#41; y paclitaxel por progresi&#243;n 20&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 7&#37; en el doblete&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155743fig2.jpg" alt="Tabla 2&#46; Estudios que comparan 1 vs&#46; 2-3 drogas"></img></p><p class="elsevierStylePara">Cisplatino como monodroga se asoci&#243; a mayor toxicidad hematol&#243;gica&#44; renal y gastrointestinal&#46; La SG fue similar en los tres brazos de tratamiento &#40;30&#46;2 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 25&#46;9 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 26&#46;3 meses&#41;&#46; El tercer estudio&#44; el ICON-3&#44; incluy&#243; a 2074 pacientes&#44; 80&#37; eran EC III-IV&#46; Se aleatorizaron a uno de tres brazos&#58; carboplatino-paclitaxel &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 710&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> carboplatino monodroga &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 943&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> el esquema CAP &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 421&#41;&#46; Al analizar los resultados&#44; los brazos de monodroga y el triplete fueron considerados en forma conjunta como brazo control&#46; No hubo diferencias en SLP &#40;17&#46;3 meses para carboplatino-paclitaxel <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 16&#46;1 meses para los brazos control&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;16&#41; y SG &#40;36&#46;1 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 35&#46;4 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;74&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">DOS </span><span class="elsevierStyleItalic">VS&#46; </span><span class="elsevierStyleBold">TRES DROGAS </span></p><p class="elsevierStylePara">La terapia de combinaci&#243;n con un doblete basado en platino m&#225;s taxano por seis ciclos se considera en la actualidad el manejo est&#225;ndar en pacientes con c&#225;ncer de ovario en etapas avanzadas&#46; A pesar de los grandes avances que se han logrado en esta enfermedad&#44; los resultados en SG a largo plazo son aun decepcionantes&#46; Por lo tanto se han realizado varias estrategias de tratamiento con miras a mejorar estos resultados y el pron&#243;stico de este grupo de pacientes siendo una de ellas la adici&#243;n de una o m&#225;s drogas con resistencia no cruzada a la terapia hasta el momento considerada est&#225;ndar &#40;carboplatino-paclitaxel&#41;&#46; En relaci&#243;n a esto se han publicado tres estudios que evaluaron el agregar una tercera droga en forma de triplete o en forma secuencial &#40;epirrubicina&#44; gemcitabina&#44; topotecan&#41;&#46; Desafortunadamente ninguno de ellos ha demostrado ser de utilidad&#46; El agregar una o m&#225;s drogas s&#243;lo aporta mayor toxicidad&#44; por lo que actualmente no se recomienda la administraci&#243;n de una tercera o m&#225;s drogas &#40;<span class="elsevierStyleBold">Tabla 3</span>&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155743fig3.jpg" alt="Tabla 3&#46; Estudios que comparan 2 vs&#46; 3 o m&#225;s drogas"></img></p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">PACLITAXEL </span><span class="elsevierStyleItalic">VS&#46; </span><span class="elsevierStyleBold">DOCETAXEL </span></p><p class="elsevierStylePara">El SCOTROC-01 es un estudio fase III que compar&#243; el uso de paclitaxel-carboplatino <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> docetaxel-carboplatino en pacientes con c&#225;ncer de ovario avanzado&#46; Incluy&#243; a 1077 pacientes de los cuales 80&#37; correspond&#237;an a EC III-IV&#46; Paclitaxel se administr&#243; a la dosis de 175 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2 </span>y docetaxel a 75 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> ambos cada tres semanas por seis ciclos&#44; carboplatino se administr&#243; a un AUC de cinco&#46; No hubo ninguna diferencia en tasas de respuesta &#40;59&#37; para ambos brazos&#41; y SLP &#40;14&#46;8 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 15 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;707&#41;&#46; El seguimiento de este estudio fue de tan s&#243;lo 23 meses&#44; por lo que no se hab&#237;a determinado la SG media&#59; sin embargo no hubo diferencias en la SG estimada a dos a&#241;os entre ambos brazos de tratamiento &#40;58&#46;7&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 59&#46;5&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;868&#41;&#46;15 En relaci&#243;n con la toxicidad&#44; hubo mayor neutropenia G4 y neutropenia febril con docetaxel y mayor neuropat&#237;a sensitiva y motora con paclitaxel&#46; </p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">DOSIS DENSAS </span></p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se public&#243; un estudio japon&#233;s que evalu&#243; la administraci&#243;n semanal &#40;dosis densas&#41; de paclitaxel en pacientes con c&#225;ncer de ovario avanzado&#46; Fue un estudio fase III que incluy&#243; a 631 pacientes en EC II-IV &#40;82&#37; eran EC III-IV&#41;&#46; Se aleatorizaron a recibir paclitaxel trisemanal a la dosis de 185 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2 </span><span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>paclitaxel semanal &#40;dosis densas&#41; a 80 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por tres semanas&#46; Ambos brazos recibieron carboplatino a un AUC de seis&#46; De acuerdo a los resultados publicados no hubo diferencias en cuanto a tasas de respuesta &#40;56&#37; dosis densas <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 54&#37; dosis convencional&#41;&#46; Sin embargo hubo una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en SLP &#40;28 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 17&#46;2 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;015&#41; a favor del brazo de dosis densas&#46; El seguimiento de este estudio fue de tan s&#243;lo 29 meses por lo que a&#250;n no se hab&#237;a determinado la mediana de SG sin embargo se demostr&#243; un mayor beneficio en SG estimada a dos y tres a&#241;os &#40;83&#46;6&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 77&#46;7&#37;&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> p</span> &#61; 0&#46;049 y 72&#46;1&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 65&#46;1&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;03 respectivamente&#41; a favor del brazo de dosis densas&#46;<span class="elsevierStyleSup">16</span> En relaci&#243;n con la toxicidad&#44; no hubo ninguna diferencia excepto mayor anemia grado 3-4 para el brazo de dosis densas &#40;69&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 44&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; &#60; 0&#46;0001&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES ETAPAS AVANZADAS </span></p><p class="elsevierStylePara">• Existe superioridad en t&#233;rminos de eficacia con esquemas basados en platino <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> no platino&#46; </p><p class="elsevierStylePara">• Las combinaciones con platino m&#225;s un taxano superan a las basadas en platino m&#225;s agentes alquilantes &#40;GOG-111&#44; OV-10&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">• Carboplatino es igual de eficaz que cisplatino&#44; mejor perfil de toxicidad con carboplatino &#40;GOG-158&#44; AGO&#44; Netherlands&#47;Denmark&#41;&#46; Por lo tanto el tratamiento con base en carboplatino m&#225;s paclitaxel por seis ciclos est&#225; considerado el est&#225;ndar de manejo en pacientes con c&#225;ncer epitelial de ovario avanzado</p><p class="elsevierStylePara">• Docetaxel es igual de eficaz que paclitaxel en cuanto a tasas de respuesta&#44; SLP y SG con diferentes perfiles de toxicidad &#40;SCOTROC-01&#41;&#46; A&#250;n est&#225; pendiente determinar la SG media con un seguimiento mayor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">• Carboplatino como monodroga parece ser igual de eficaz &#40;SLP y SG&#41; que los esquemas basados en dos y tres drogas&#44; aunque con menor toxicidad por lo que se considera una opci&#243;n m&#225;s de tratamiento &#40;ICON 2&#44; ICON 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">• No existe ning&#250;n beneficio en SLP y SG al agregar un tercer f&#225;rmaco y s&#237; mayor toxicidad &#40;AGO-OVAR-GINECO&#44; ICON 5&#44; AGOOVAR 9&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">• Carboplatino m&#225;s paclitaxel semanal &#40;dosis densas&#41; representa una nueva opci&#243;n de tratamiento ya que demuestra ser superior &#40;en SLP y SG&#41; al esquema convencional trisemanal &#40;JGOG&#41; </p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">QUIMIOTERAPIA DE MANTENIMIENTO </span></p><p class="elsevierStylePara">Est&#225; bien establecido que el manejo est&#225;ndar en pacientes con c&#225;ncer de ovario avanzado es a base de quimioterapia con un doblete basado en platino m&#225;s un taxano &#40;carboplatino-paclitaxel&#41; por seis ciclos&#46; Como se mencion&#243;&#44; a pesar de los avances en el manejo de este grupo de pacientes&#44; los resultados aun son decepcionantes con una SLP media de 15 a 20 meses y una SG media de 35 a 40 meses&#46; Como se mencion&#243; antes&#44; no existe ning&#250;n beneficio de administrar una tercera droga y si mayor toxicidad&#46; Otra estrategia utilizada tratando de mejorar los resultados ha sido el administrar quimioterapia de consolidaci&#243;n o de mantenimiento&#46; Se han realizado diversos estudios incorporando paclitaxel&#44; topotecan&#44; Inhibidores de metaloproteinasa de la matriz extracelular &#40;Tanomastat&#41; y con anticuerpos dirigidos espec&#237;ficamente contra el CA-125 &#40;Oregovomab&#41;&#46; Desafortunadamente ninguna de estas estrategias ha logrado demostrar beneficios en SLP y SG por lo que actualmente no es una recomendaci&#243;n est&#225;ndar de tratamiento &#40;<span class="elsevierStyleBold">Tabla 4</span>&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155743fig4.jpg" alt="Tabla 4&#46; Ensayos cl&#237;nicos de quimioterapia de mantenimiento"></img></p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL </span></p><p class="elsevierStylePara">El concepto de administrar la quimioterapia en forma intraperitoneal &#40;IP&#41; se desarroll&#243; desde hace m&#225;s de 30 a&#241;os&#46; Te&#243;ricamente la QT IP tiene ciertas ventajas cl&#237;nicas y farmacol&#243;gicas sobre la QT intravenosa en pacientes con c&#225;ncer epitelial de ovario limitado a la cavidad abdominal y en quienes se realiz&#243; citorreducci&#243;n &#243;ptima&#44; y tiene que ver en parte por el comportamiento biol&#243;gico propio de la enfermedad &#40;principal v&#237;a de diseminaci&#243;n&#58; transcel&#243;mica&#41;&#46; Diversos estudios fase I y II han demostrado que con el uso de QT IP se logran mayores concentraciones intraabdominales de agentes de quimioterapia que con la QT intravenosa&#44; adem&#225;s otros beneficios cl&#237;nicos incluyen mayor disminuci&#243;n de la carga tumoral y de la ascitis&#46; Durante los &#250;ltimos 15 a&#241;os&#44; tres grandes estudios realizados en Estados Unidos han demostrado un mayor beneficio en SLP y SG con el uso de esta modalidad&#44; sin embargo varios aspectos han limitado su adopci&#243;n como un est&#225;ndar de tratamiento&#58; Distribuci&#243;n del f&#225;rmaco y absorci&#243;n sist&#233;mica&#44; dificultades t&#233;cnicas para la colocaci&#243;n de cat&#233;teres&#44; alta incidencia de complicaciones relacionadas al cat&#233;ter as&#237; como la relevancia cl&#237;nica de esos estudios&#46; El primero de estos estudios&#44; el SWOG 8501&#47;GOG-104&#44; fue publicado en 1996 por Alberts y colaboradores&#46; Incluy&#243; a 546 pacientes con c&#225;ncer de ovario EC III con residual &#60; 2 cm y se asignaron al azar para recibir QT intravenosa con base en cisplatino 100 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> m&#225;s ciclofosfamida 600 mg&#47;m2 cada tres semanas por seis ciclos &#40;n &#61; 279&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> QT IP con cisplatino 100 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> IP&#44; seguido de ciclofosfamida 600 mg&#47;m2 IV cada tres semanas por seis ciclos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 267&#41;&#46; No hubo ninguna diferencia en cuanto a SLP&#59; sin embargo se demostr&#243; beneficio en SG media &#40;49 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 41 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;02&#41; con el uso de QT IP&#46;<span class="elsevierStyleSup">17</span> El segundo estudio&#44; el GOG-114&#47; SWOG 9227&#44; un estudio publicado en 2001 por Markman y colaboradores&#44; incluy&#243; a 462 pacientes&#44; EC III con residual &#8804; a 1 cm&#46; Los pacientes fueron aleatorizados para recibir QT IV con cisplatino 75 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> m&#225;s Paclitaxel 135 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en infusi&#243;n continua de 24 horas cada tres semanas por siete ciclos <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> QT IP con carboplatino IV a un AUC de nueve cada 28 d&#237;as por dos ciclos seguido de cisplatino 100 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> IP m&#225;s paclitaxel 135 mg&#47;m2 en infusi&#243;n continua de 24 horas cada tres semanas por seis ciclos&#46; Este estudio demostr&#243; mayor beneficio en SLP &#40;27&#46;9 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 22&#46;2 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;01&#41; y SG &#40;63&#46;2 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 52&#46;2 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;05&#41; a favor del brazo de QT intraperitoneal&#46;<span class="elsevierStyleSup">18</span> Finalmente&#44; un tercer estudio&#44; el GOG-192&#44; publicado en 2006 por la Dra&#46; Armstrong&#44; incluy&#243; a 415 pacientes con EC III y residual &#8804; a 1 cm&#46; Fueron aleatorizados a recibir cisplatino 75 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> IV m&#225;s paclitaxel 135 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> IV en infusi&#243;n continua de 24 horas cada tres semanas por seis ciclos <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> paclitaxel 135 mg&#47;m2 IV seguido de cisplatino 100 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> IP m&#225;s paclitaxel 60 mg&#47;m2 IP cada tres semanas por seis ciclos&#46; Al igual que en el estudio anterior&#44; hubo mayor SLP &#40;23&#46;8 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 18&#46;3 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;05&#41; y SG &#40;65&#46;6 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 49&#46;7 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;03&#41; a favor del brazo de QT intraperitoneal&#46;<span class="elsevierStyleSup">19</span> Finalmente existen diversos meta-an&#225;lisis y revisiones sistem&#225;ticas que analizan en forma conjunta los estudios antes mencionados confirmando en forma contundente los resultados previamente mencionados en cuanto a beneficio en SLP y SG&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span> Sin embargo tambi&#233;n se demuestra un incremento en la toxicidad especialmente fiebre&#44; fatiga&#44; eventos gastrointestinales&#44; infecci&#243;n&#44; dolor&#44; sordera&#44; alteraciones metab&#243;licas y neurol&#243;gicas&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span> De esta forma la QT IP demuestra ser superior en forma contundente a la QT IV y se postula en un futuro como el nuevo est&#225;ndar de manejo en pacientes con EC III y citorreducci&#243;n &#243;ptima &#40;residual &#8804; a 1 cm&#41;&#44; teniendo en cuenta las cuestiones t&#233;cnicas de esta modalidad y toxicidades que aun limitan su uso en forma rutinaria </p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">QT EN RECURRENCIA </span></p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con c&#225;ncer de ovario que han sido previamente tratados y que se encuentran en aparente remisi&#243;n cl&#237;nica las Gu&#237;as NCCN de los Estados Unidos recomiendan la determinaci&#243;n del CA-125 en cada visita de seguimiento siempre y cuando este marcador haya mostrado elevaci&#243;n al momento del diagn&#243;stico inicial&#46; En t&#233;rminos generales una vez documentada la elevaci&#243;n de este marcador la mediana de tiempo para que la reca&#237;da cl&#237;nica se haga manifiesta va en rangos de 2 a 6 meses&#46; A pesar de esto&#44; los resultados de un gran estudio aleatorizado&#44; no demostraron ning&#250;n beneficio en t&#233;rminos de SG al iniciar la terapia en forma temprana bas&#225;ndose en la sola elevaci&#243;n del CA-125 poniendo en duda el verdadero valor cl&#237;nico de la determinaci&#243;n rutinaria de dicho marcador&#46;<span class="elsevierStyleSup">21 </span>La elecci&#243;n de quimioterapia al momento de la reca&#237;da&#44; depender&#225; de la sensibilidad de la enfermedad al platino&#46; Aunque la definici&#243;n aceptada de sensibilidad al platino en c&#225;ncer epitelial de ovario es aquella en que la enfermedad recurre despu&#233;s de seis meses al &#250;ltimo tratamiento basado en platino&#44; las gu&#237;as NICE definen a cuatro grandes grupos&#58; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">1&#46; Platino sensible&#58;</span> Enfermedad que responde a la primera l&#237;nea de tratamiento basada en platino pero que recae 12 meses o m&#225;s tras haber completado el tratamiento inicial&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46; Platino parcialmente sensible&#58;</span> Enfermedad que responde a la primera l&#237;nea de tratamiento basada en platino pero que recae entre seis a 12 meses despu&#233;s de haber completado el tratamiento inicial basado en platino&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46; Platino resistente&#58;</span> Enfermedad que recae dentro de los primeros seis meses de haber completado la terapia inicial basada en platino&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46; Platino refractario&#58;</span> Enfermedad que no responde a la terapia inicial basada en platino&#46; La enfermedad puede incluso progresar durante la terapia inicial basada en platino&#46;<span class="elsevierStyleSup">22 </span></p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">QT EN PACIENTES PLATINO SENSIBLES </span></p><p class="elsevierStylePara">Existen diversas series retrospectivas que han demostrado la actividad del platino como terapia de re-inducci&#243;n en pacientes ya previamente manejados con esquemas basados en platino siendo una de ellas la publicada por Markman y colaboradores y llevada a cabo en el MSKCC&#46; Esta serie incluy&#243; a 82 pacientes con c&#225;ncer de ovario y reca&#237;da&#46; El objetivo era definir la incidencia y caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de respuestas secundarias a la terapia basada en platino en pacientes con c&#225;ncer de ovario previamente tratados con un esquema de QT basado en platino&#46; Todos los pacientes deber&#237;an de tener un intervalo libre de platino &#40;ILP&#41; &#8805; 4 meses&#46; Del total de pacientes&#44; m&#225;s de 90&#37; recibieron una segunda l&#237;nea de tratamiento basada en cisplatino y s&#243;lo 10&#37; recibi&#243; QT basada en carboplatino&#46; Las tasas de respuesta objetivas fueron de alrededor de 44&#37; y aunque estas se observaron en los tres subgrupos de pacientes con ILP &#40;5 a 12 meses&#44; 13 a 24 meses y &#62; 24 meses&#41; hubo una asociaci&#243;n directa entre el ILP y las tasas de respuesta&#58; 27&#37;&#44; 33&#37; y 59&#37; para ILP 5 a 12 meses&#44; 13 a 24 meses y &#62; 24 meses respectivamente&#46;<span class="elsevierStyleSup">23</span></p><p class="elsevierStylePara">Con esta base se han realizado diversos estudios fase III de QT basada en platino como re-inducci&#243;n ya sea como monodroga o poliquimioterapia&#46; El primero de ellos es el estudio ICON 4&#47;AGO-OVAR 2&#46;2 que incluy&#243; a 802 pacientes con c&#225;ncer de ovario en reca&#237;da y un ILP &#8805; a seis meses&#46; Se aleatorizaron a recibir QT convencional basada en platino &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 410&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>QT basada en paclitaxel m&#225;s platino &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 392&#41;&#46; La QT se administro cada tres semanas en cada brazo de tratamiento y el 72&#37; en ambos brazos recibi&#243; los seis ciclos planeados&#46; M&#225;s de 95&#37; de estos pacientes hab&#237;an sido previamente tratados con esquemas basados en platino y &#62; de 90&#37; hab&#237;an recibido solo una l&#237;nea de QT previa&#46; Las tasas de respuesta se vieron favorecidas para el brazo de platino-paclitaxel aunque esta diferencia no alcanz&#243; significancia estad&#237;stica &#40;54&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>66&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;06&#41;&#46; Sin embargo hubo mayor SLP &#40;13 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span>10 meses&#41; y SG &#40;24 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span>29 meses&#41; a favor del brazo de paclitaxel&#46; En relaci&#243;n con la toxicidad fue muy similar para ambos brazos de tratamiento aunque mayor neurotoxicidad G3-4 &#40;1&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span>20&#37;&#41; y alopecia G3-4 &#40;25&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>86&#37;&#41; en el brazo de paclitaxel<span class="elsevierStyleSup">24</span> Otro estudio importante es el realizado por el grupo AGO-OVAR&#44; NCIC CTG&#44; EORTC GCG por Pfisterer y colaboradores que evalu&#243; a 356 pacientes con c&#225;ncer de ovario recurrente y con un ILP &#8805; a seis meses&#46; Los pacientes fueron aleatorizados para recibir carboplatino monodroga a un AUC de cinco cada tres semanas por seis ciclos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 178&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>carboplatino AUC cinco&#44; m&#225;s gemcitabina 1000 mg los d&#237;as uno y ocho cada tres semanas por seis ciclos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n </span>&#61;178&#41;&#46; Tras una mediana de seguimiento de tan s&#243;lo 17 meses se observ&#243; una mejor&#237;a en cuanto a tasas de respuestas completas &#40;47&#46;2&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>30&#46;9&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;0016&#41; a favor de la combinaci&#243;n&#46; Igualmente hubo mejor&#237;a en SLP &#40;8&#46;6 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>5&#46;8 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;0031&#41; en el brazo combinado aunque sin diferencias en la SG &#40;18meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>17&#46;3 meses&#41;&#46; Hubo mayor toxicidad hematol&#243;gica grado 3 - 4 en el brazo combinado principalmente anemia&#44; neutropenia y trombocitopenia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#8804; 0&#46;001&#41;&#46;25 El estudio del SWOG-0200 incluy&#243; a un n&#250;mero peque&#241;o de pacientes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 61&#41; por lo que se cerr&#243; en forma prematura&#46; Esto fue debido a un problema en el reclutamiento de pacientes ya que se encontraba en progreso y en fase de reclutamiento el estudio ICON 4 y el GOG-0182&#47;ICON 5&#44; adem&#225;s hubo disoluci&#243;n del comit&#233; organizador&#46; A pesar de esto vale la pena mencionar los resultados de este estudio ya que este dio lugar a uno de gran importancia &#40;CALYPSO&#41; por el impacto cl&#237;nico que demostr&#243;&#46; En el estudio del SWOG-0200 los 61 pacientes de 900 planeados con c&#225;ncer de ovario recurrente y con un ILP entre 6 a 24 meses fueron aleatorizados para recibir carboplatino monodroga a un AUC de cinco cada cuatro semanas hasta progresi&#243;n o toxicidad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 30&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>carboplatino AUC cinco&#44; m&#225;s doxorrubicina liposomal pegilada &#40;DLP&#41; 30 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada cuatro semanas hasta progresi&#243;n o toxicidad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#61; 31&#41;&#46; Los resultados demostraron una mayor tasa de respuestas objetivas a favor del brazo de combinaci&#243;n &#40;67&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>32&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;02&#41;&#46; Igualmente hubo ventaja en la SLP &#40;12 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>8 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;003&#41; y en la SG &#40;26 mese <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>18 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;03&#41;&#46; La toxicidad grado 3 - 4 fue mayor para el brazo de combinaci&#243;n principalmente hematol&#243;gica con m&#225;s anemia&#44; trombocitopenia&#44; neutropenia&#44; neutropenia febril e infecci&#243;n con neutropenia&#44; todo con significancia estad&#237;stica&#46; Los pacientes en el brazo de combinaci&#243;n requirieron de m&#225;s transfusiones de gl&#243;bulos rojos y plaquetas&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> Finalmente&#44; el estudio CALYPSO evalu&#243; a 976 pacientes con c&#225;ncer de ovario recurrente con un ILP &#8805; a seis meses&#46; Este estudio compara el hasta estos momentos la terapia est&#225;ndar &#40;carboplatino m&#225;s paclitaxel&#41; con una terapia basada en platino mas DLP&#46; Los pacientes fueron aleatorizados a recibir carboplatino AUC cinco m&#225;s paclitaxel 175 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada tres semanas por seis ciclos &#40;n &#61; 509&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>carboplatino AUC cinco m&#225;s DLP 30 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 28 d&#237;as por seis ciclos&#46; Con una mediana de seguimiento de 21 meses los reportes preliminares demuestran mejor&#237;a en la SLP media a favor del brazo de DLP &#40;11&#46;3 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>9&#46;4 meses&#41;&#46; Est&#225; pendiente el reporte final incluyendo tasas de respuesta y la SG media&#46;<span class="elsevierStyleSup">27 </span></p><p class="elsevierStylePara">¿ <span class="elsevierStyleBold">QT EN PACIENTES PLATINO RESISTENTES Y&#47;O REFRACTARIOS </span></p><p class="elsevierStylePara">En general se considera a un paciente resistente o refractario a Platino cuando la enfermedad recae en los primeros seis meses de haber completado la terapia inicial basada en platino o aquella que no responde a la terapia inicial basada en platino o que incluso progresa durante la misma&#46; Son varias las drogas que han demostrado actividad en este grupo de pacientes&#58; paclitaxel&#44; docetaxel&#44; topotecan&#44; DLP&#44; gemcitabina&#44; etoposido oral&#44; vinorelbine&#44; irinotecan y trabectedina &#40;<span class="elsevierStyleBold">Tabla 5</span>&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">28-40 </span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155743fig5.jpg" alt="Tabla 5&#46; Caracter&#237;sticas de diversos agentes activos en Cancer epitelial de ovario recurrente"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Topotecan&#58; </span>Hasta un tercio de los pacientes con c&#225;ncer de ovario recurrente manejados con topotecan lograran alg&#250;n tipo de respuesta objetiva&#46; En general estas var&#237;an en rangos de 13&#37; a 33&#37;&#44; dependiendo de la sensibilidad al platino&#46; La dosis aprobada por la FDA es de 1&#46;5 mg&#47; m<span class="elsevierStyleSup">2</span> IV al d&#237;a por cinco d&#237;as&#59; sin embargo&#44; esta estrategia de tratamiento de cinco d&#237;as es poco tolerada por el paciente y esto es debido principalmente a la considerable mielosupresi&#243;n que ocasiona&#46; Debido a esto se han realizado diversos estudios fase II no comparativos y algunas revisiones retrospectivas las cuales han demostrado que es posible alcanzar tasas de respuestas objetivas razonables empleando dosis menores &#40;1 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> a 1&#46;25 mg&#47;m2 al d&#237;a durante cinco d&#237;as&#41;&#44; empleando cursos m&#225;s cortos de tratamiento &#40;esquemas de tres d&#237;as&#41; o utilizando esquemas semanales&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Doxorrubicina liposomal pegilada&#58; </span>En general las tasas de respuesta con este agente de QT var&#237;an en rangos de 12&#37; a 28&#37;&#44; dependiendo de la sensibilidad al platino&#46; La dosis aprobada por la FDA es de 50 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2 </span>IV cada cuatro semanas&#59; sin embargo&#44; al igual que sucede con topotecan&#44; la gran toxicidad observada con esta dosis &#40;s&#237;ndrome <span class="elsevierStyleItalic">mano-pie</span>&#44; mucositis&#44; estomatitis&#41;&#44; ha impulsado a algunos autores a examinar dosis reducidas de tal manera que diversos estudios utilizando dosis de 40 mg&#47; m<span class="elsevierStyleSup">2</span> IV cada cuatro semanas han demostrado tasas de respuesta similares &#40;15&#37;&#41; con substancial menor toxicidad&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Con base en lo anterior&#44; se llev&#243; a cabo un estudio cl&#225;sico el cual compar&#243; la efectividad de topotecan <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>doxorrubicina liposomal pegilada &#40;DLP&#41; en pacientes con c&#225;ncer de ovario recurrente&#46; En este publicado por Gordon y colaboradores &#40;2001&#41;&#44; se evalu&#243; a un total de 474 pacientes con c&#225;ncer de ovario recurrente que hubieran fallado a una terapia previa basada en platino&#46; El 57&#37; de ellos fueron catalogados como platino refractarios&#46; Se aleatorizaron para recibir topotecan 1&#46;5 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> IV al d&#237;a por cinco d&#237;as cada tres semanas &#40;n &#61; 235&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>DLP 50 mg&#47; m<span class="elsevierStyleSup">2</span> IV d&#237;a uno cada cuatro semanas &#40;n &#61; 239&#41;&#44; ambos hasta progresi&#243;n&#44; toxicidad o un m&#225;ximo de 12 meses&#46; Tras una mediana de seguimiento de 2&#46;3 a&#241;os&#44; no se demostr&#243; diferencia alguna en cuanto a tasas de respuesta &#40;19&#46;7&#37; para DLP <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>17&#37; para topotecan&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;39&#41;&#46; Igualmente no hubo diferencias en la SLP media &#40;16&#46;1 semanas <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>17 semanas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;95&#41; y en la SG media &#40;60 semanas <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>56&#46;7 semanas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;341&#41;&#46; Un an&#225;lisis de subgrupo de acuerdo a la sensibilidad al platino si logro demostrar beneficio tanto en la SLP media &#40;28&#46;9 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>23&#46;3 semanas&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> p</span> &#61; 0&#46;037&#41; como en la SG media &#40;108 semanas <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>71&#46;1 semanas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p </span>&#61; 0&#46;008&#41; a favor del brazo de DLP&#46; En relaci&#243;n con la toxicidad&#44; grado 3 - 4&#59; hubo m&#225;s leucopenia &#40;10&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>50&#37;&#41;&#44; neutropenia &#40;12&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>77&#37;&#41;&#44; anemia &#40;5&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>28&#37;&#41; y trombocitopenia &#40;1&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>34&#37;&#41;&#59; en el brazo de topotecan todo con significancia estad&#237;stica&#46; En el brazo de DLP hubo m&#225;s s&#237;ndrome <span class="elsevierStyleItalic">mano-pie</span> &#40;23&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>0&#37;&#41; y estomatitis &#40;8&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>0&#46;4&#37;&#41; tambi&#233;n con significancia estad&#237;stica&#46; El 78&#37; de los pacientes en el brazo de topotecan amerito retraso&#44; reducci&#243;n de la dosis o interrupci&#243;n del tratamiento debido a toxicidad <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>s&#243;lo 57&#37; en el brazo de DLP &#40;p &#61; &#60; 0&#46;001&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">41</span> Una actualizaci&#243;n de este estudio con un seguimiento a cinco a&#241;os si logro demostrar beneficio en cuanto a la SG media &#40;62&#46;7 semanas <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>59&#46;7 semanas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;05&#41;&#44; aunque nuevamente el an&#225;lisis por subgrupo demostr&#243; que el beneficio era estad&#237;sticamente significativo s&#243;lo para el subgrupo de pacientes platino sensibles &#40;107&#46;9 semanas <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>70&#46;1 semanas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;017&#41;&#46; De tal manera que en forma global existe una reducci&#243;n en el riesgo de muerte de 18&#37; para los pacientes tratados con DLP y hasta de 33&#37;&#44; en aquellos sensibles al platino&#46;<span class="elsevierStyleSup">42</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Gemcitabina&#58; </span>Existen dos estudios que demuestran la actividad cl&#237;nica de este recurso en pacientes con c&#225;ncer de ovario recurrente&#46; El primero de ellos incluy&#243; a 195 pacientes con c&#225;ncer de ovario recurrente&#44; de los cuales 100&#37; se catalogaron como <span class="elsevierStyleItalic">platino resistentes</span>&#46; Fueron aleatorizados para recibir gemcitabina 1000 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> d1 y d8 cada tres semanas &#40;n &#61; 99&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>DLP a 50 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada cuatro semanas &#40;n &#61; 96&#41;&#46; No hubo diferencias en cuanto a tasas de respuesta &#40;6&#46;1&#37; para gemcitabina <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>8&#46;3&#37; para DLP&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;589&#41;&#44; SLP media 3&#46;6 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>3&#46;1 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;870&#41; y SG media &#40;12&#46;7 meses <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>13&#46;5 meses&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p </span>&#61; 0&#46;997&#41;&#46; El perfil de toxicidad fue distinto entre ambos brazos pero en general bien tolerados &#91;43&#93;&#46; El segundo estudio&#44; el MITO-3&#44; fue muy similar en cuanto al tipo de dise&#241;o&#44; incluy&#243; a 153 pacientes con c&#225;ncer de ovario recurrente&#44; de los cuales 55&#37; fueron catalogados como enfermedad refractaria a platino&#46; Fueron se asignaron al azar para recibir gemcitabina 1000 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> d1&#44; d8 y d15 cada cuatro semanas por seis ciclos &#40;n &#61; 77&#41; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>DLP 40 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> d1 cada cuatro semanas por seis ciclos &#40;n &#61; 76&#41;&#46; En relaci&#243;n a las tasas de respuesta fueron muy similares aunque con tendencia a favor del brazo de gemcitabina &#40;29&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>16&#37;&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> p</span> &#61; 0&#46;056&#41;&#46; Aunque no hubo diferencias en cuanto a la SLP media &#40;16 semanas <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>20 semanas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;411&#41; s&#237; lo hubo en la SG media &#40;56 semanas <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>51 semanas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;048&#41; en favor del brazo de DLP&#44; aunque este efecto se hace aparente a partir del primer a&#241;o de seguimiento&#46; La toxicidad fue muy similar en ambos brazos&#44; excepto para la neutropenia grado 3 - 4&#44; m&#225;s frecuente en el brazo de gemcitabina &#40;6&#37; <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>10&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;007&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">44 </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tamoxifeno&#58;</span> Esta droga es catalogada como un modulador selectivo de los receptores de estr&#243;genos &#40;MSRE&#41; y es un pilar del tratamiento de pacientes con c&#225;ncer de mama y que sobre-expresan receptores de estr&#243;genos y progest&#225;genos&#46; Es bien sabido que algunos tumores ov&#225;ricos com&#250;nmente sobre-expresan receptores de estr&#243;genos por lo que se ha sugerido que el uso de tamoxifeno pudiera tener cierto beneficio cl&#237;nico en pacientes con c&#225;ncer de ovario&#46; Con base en lo anterior&#44; se han realizado varios ensayos cl&#237;nicos con resultados no concluyentes&#46; Una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la bibliograf&#237;a publicada en Cochrane &#40;2009&#41;&#44; identific&#243; 11 series retrospectivas&#44; un estudio fase II no aleatorizado y dos estudios&#44; fase dos aleatorizados&#44; evaluando el papel del uso de tamoxifeno en pacientes con c&#225;ncer de ovario recurrente&#46; Los resultados demostraron que este f&#225;rmaco tiene actividad limitada en este grupo de pacientes con tasas de respuesta objetivas de tan s&#243;lo 9&#46;6&#37; &#40;rango de 0&#37; a 56&#37;&#41;&#46; Se logr&#243; estabilidad de la enfermedad &#8805; a cuatro semanas en 31&#46;9&#37; de los pacientes&#46; No hubo datos suficientes para determinar la duraci&#243;n de la respuesta&#44; la SLP y la SG&#46; Por tanto se concluye que la actividad de tamoxifeno en pacientes con c&#225;ncer de ovario recurrente es m&#237;nima&#46;<span class="elsevierStyleSup">45 </span></p><p class="elsevierStylePara">• Con base a lo anterior podemos concluir lo siguiente en relaci&#243;n a la QT en reca&#237;da&#58;</p><p class="elsevierStylePara">• Es factible re-inducir a los pacientes con esquemas basados en platino cuando el intervalo libre de platino es &#8805; 6 meses ya que se obtienen tasas de respuesta de hasta 59&#37; &#40;Markman y colaboradores J Clin Oncol 9&#59;389-93&#44;1991&#41;</p><p class="elsevierStylePara">• Carboplatino&#47;paclitaxel se consolida como la primera opci&#243;n de tratamiento en este grupo de pacientes &#40;ICON 4&#47;AGO-OVAR 2&#46;2&#41;</p><p class="elsevierStylePara">• Carboplatino&#47;gemcitabina es una opci&#243;n m&#225;s de tratamiento y aunque ha demostrado prolongar la SLP no impacto en SG &#40;AGO-0VAR&#44; NCIC-CTG&#44; EORTC-GCG&#41;</p><p class="elsevierStylePara">• Carboplatino&#47;DLP parece ser prometedor&#44; demostr&#243; ser superior a CBP monodroga en SLP y SG &#40;SWOG 0200&#41; y super&#243; a carboplatino&#47; paclitaxel en SLP &#40;CALYPSO&#41;&#44; aun est&#225;n pendientes los resultados de SG</p><p class="elsevierStylePara">• Son varias las drogas activas en pacientes con enfermedad platino refractarios&#47;resistentes&#58; paclitaxel&#44; docetaxel&#44; topotecan&#44; DLP&#44; gemcitabina&#44; etoposido oral&#44; vinorelbine&#44; irinotecan y trabectedina</p><p class="elsevierStylePara">• DLP demostr&#243; ser igual de eficaz que topotecan &#40;TR&#44; SLP&#44; SG&#41; aunque con mejor perfil de toxicidad &#40;Gordon y colaboradores J Clin Oncol 2001&#44; Gynecol Oncol 2004&#41;</p><p class="elsevierStylePara">• Gemcitabina demostr&#243; eficacia similar a DLP con diferentes perfiles de toxicidad &#40;MITO-3&#41;</p><p class="elsevierStylePara">• Tamoxifeno tiene actividad limitada &#40;tasas de respuesta objetiva 9&#46;6&#37;&#41; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bevacizumab&#58; </span>Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que va dirigido en contra del factor de crecimiento del endotelio vascular &#40;VEGF&#41; inhibiendo por tanto la angiog&#233;nesis&#46; Es el primer agente denominado terapia blanco en demostrar actividad cl&#237;nica como agente &#250;nico en pacientes con c&#225;ncer epitelial de ovario recurrente&#46; Las tasas de respuesta como agente &#250;nico var&#237;an en rangos de 16&#37; a 21&#37; independientemente del estatus de sensibilidad al platino&#46; Adem&#225;s la SLP lograda con este agente como monoterapia es superior a la observada con controles hist&#243;ricos&#44; SLP a seis meses&#58; 42&#37; con bevacizumab <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46; </span>16&#37; en controles hist&#243;ricos con QT &#40;<span class="elsevierStyleBold">Tabla 6</span>&#41;<span class="elsevierStyleBold">&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v09n04-13155743fig6.jpg" alt="Tabla 6&#46; Ensayos cl&#237;nicos Fase II de Bevacizumab en c&#225;ncer epitelial de ovario recurrente"></img></p><p class="elsevierStylePara">Actualmente est&#225;n en marcha dos grandes estudios fase III que eval&#250;an el papel de bevacizumab en pacientes con c&#225;ncer de ovario&#46; Esto surgi&#243; de los resultados de diversos ensayos pre-cl&#237;nicos los cuales sugieren que carboplatino es capaz de inducir niveles elevados del VEGF&#44; de tal manera que al agregar la terapia anti-angiog&#233;nica dirigida en contra del VEGF conducir&#237;a a mejor control tumoral que cuando se utiliza la QT sola&#46; El primero de ellos est&#225; siendo conducido por el GOG&#44; en el que se eval&#250;a el uso de bevacizumab en combinaci&#243;n con QT basada en carboplatino m&#225;s paclitaxel en pacientes con c&#225;ncer de ovario recurrente&#46; Este estudio&#44; el GOG-218&#44; es fase III&#44; doble ciego&#44; placebo controlado&#44; en el que los pacientes si&#233;ndose asignan aleatoriamente a uno de tres brazos de tratamiento&#58; Brazo 1<span class="elsevierStyleBold">&#58;</span> Carboplatino m&#225;s paclitaxel por seis ciclos&#44; m&#225;s placebo&#44; el cual se inicia a partir del segundo ciclo de QT y se contin&#250;a por 10 ciclos m&#225;s al t&#233;rmino de la QT &#40;mantenimiento&#41;&#46; Brazo 2&#58; Carboplatino m&#225;s paclitaxel por seis ciclos&#44; m&#225;s bevacizumab 15 mg&#47;kg&#44; cada tres semanas&#44; con inicio al segundo ciclo de QT y posteriormente mantenimiento con placebo por 10 ciclos&#46; Brazo 3&#58; Carboplatino m&#225;s paclitaxel por seis ciclos m&#225;s bevacizumab 15 mg&#47;kg cada tres semanas iniciando a partir del segundo ciclo de QT y posteriormente mantenimiento con bevacizumab por 10 ciclos&#46; El objetivo de este estudio es b&#225;sicamente evaluar el beneficio en t&#233;rminos de SG de agregar bevacizumab al tratamiento de QT est&#225;ndar y adem&#225;s determinar el probable beneficio de bevacizumab como terapia de mantenimiento&#46; El segundo estudio est&#225; siendo llevado a cabo por el ICON 7 el cual incluye solamente dos brazos de tratamiento&#58; Brazo 1&#58; Carboplatino m&#225;s paclitaxel por seis ciclos&#46; Brazo 2&#58; carboplatino m&#225;s paclitaxel mas Bevacizumab 7&#46;5 mg&#47;kg cada tres semanas&#44; seguido de bevacizumab de mantenimiento a la misma dosis&#44; por 12 ciclos&#46; El objetivo primario de este estudio es la SLP&#46; </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58; </span>Dr&#46; Alberto Alfonso Pimentel Renteria&#46;<br></br> Calle&#58; Amores &#35;1403 Interior 312 Colonia Del Valle&#46; Delegaci&#243;n Benito Ju&#225;rez C&#46;P&#46; 03100 Mexico D&#46;F&#46; Tel&#233;fono&#58; 55 3801 9831&#46;<br></br><span class="elsevierStyleItalic">Correo electr&#243;nico&#58; </span><a href="mailto&#58;porfiria&#95;2891&#64;hotmail&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs">porfiria&#95;2891&#64;hotmail&#46;com</a></p>"
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Información del artículo

ISSN: 16659201
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	44	6	50
2024 Octubre	307	27	334
2024 Septiembre	363	48	411
2024 Agosto	331	29	360
2024 Julio	343	29	372
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2024 Mayo	333	31	364
2024 Abril	254	24	278
2024 Marzo	279	28	307
2024 Febrero	250	30	280
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2023 Noviembre	286	40	326
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2022 Noviembre	204	25	229
2022 Octubre	125	29	154
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2022 Agosto	86	31	117
2022 Julio	113	32	145
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2021 Agosto	153	27	180
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2021 Enero	156	34	190
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2020 Noviembre	237	36	273
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2019 Octubre	145	18	163
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2016 Enero	93	24	117
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2014 Noviembre	63	4	67
2014 Octubre	76	20	96
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2014 Agosto	62	1	63
2014 Julio	61	2	63
2014 Junio	64	2	66
2014 Mayo	33	1	34
2014 Abril	40	1	41
2014 Marzo	43	1	44
2014 Febrero	39	1	40
2014 Enero	38	2	40
2013 Diciembre	15	1	16
2010 Junio	788	0	788

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