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Desorden linfoproliferativo CD20 negativo postrasplante hepático en remisión completa con rituximab
CD20 negative posttransplant lymphoproliferative disorder after liver transplantation in complete remission with rituximab
Myriam Rodrígueza, Andrés Acevedoa, Carlos Castrob, Alonso Verac, Henry Becerrad, Andrés Felipe Cardonab
a Grupo Hematología y Trasplante de Medula Ósea. Instituto de Oncología, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia.
b Grupo Oncología Clínica y Trasnacional. Instituto de Oncología, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia. Fundación para la Investigación Clínica y Molecular Aplicada del Cáncer - FICMAC; investigador asociado ONCOLGroup.
c Servicio de Trasplante y Cirugía Hepatobiliar, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia.
d Grupo Oncología Clínica y Trasnacional. Instituto de Oncología, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia.
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mientras que en los ni&#241;os&#44; constituye la primera enfermedad tumoral en frecuencia&#46; De forma similar&#44; el PTLD significa la principal causa de muerte por c&#225;ncer en la poblaci&#243;n expuesta a alg&#250;n trasplante de &#243;rgano s&#243;lido &#40;la letalidad despu&#233;s del diagn&#243;stico supera 50&#37;&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4 </span></p><p class="elsevierStylePara">Varios estudios integrativos han caracterizado el comportamiento de la enfermedad en Estados Unidos y en Europa&#44; encontrando que 85&#37; de los PTLD tienen origen en las c&#233;lulas B y que 80&#37; de los casos est&#225;n asociados con la infecci&#243;n por el virus de Epstein Barr &#40;EBV&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span> En contraposici&#243;n&#44; 15&#37; de los PTLD provienen de las c&#233;lulas con linaje T y NK&#44; escenario donde s&#243;lo 30&#37; tienen relaci&#243;n con la infecci&#243;n por este agente&#44; siendo m&#225;s relevante el contagio por el virus linfotr&#243;pico de las c&#233;lulas T del humano &#40;HTLV&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">6</span> A diferencia de los pacientes llevados a trasplante de m&#233;dula &#243;sea&#44; en 95&#37; de los sujetos con un injerto de &#243;rgano s&#243;lido la infecci&#243;n proviene de los linfocitos tumorales del receptor de &#243;rgano&#46;<span class="elsevierStyleSup">7</span> Por otro lado&#44; est&#225;n los casos de PTLD en pacientes negativos para la infecci&#243;n por EBV&#59; este subgrupo comprende entre 8&#37; y 28&#37; de los casos y se caracteriza por la presentaci&#243;n tard&#237;a &#40;la mediana para el diagn&#243;stico se encuentra entre los 17 y 174 meses postrasplante&#41;&#46; En estos pacientes&#44; la oncog&#233;nesis est&#225; ligada a otros agentes virales como el citomegalovirus &#40;CMV&#41; y el virus de la hepatitis C &#40;VHC&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span> La evaluaci&#243;n retrospectiva del registro estadounidense <span class="elsevierStyleItalic">Scientific Registry of Transplant Data&#44;</span> document&#243; los datos de 210 763 pacientes postrasplante de &#243;rgano s&#243;lido &#40;TOS&#41;&#44; de los cuales 1630 presentaron PTLD&#46; La distribuci&#243;n de los casos mostr&#243; dos picos de incidencia tras la intervenci&#243;n&#44; al a&#241;o &#40;3&#46;2 por 1000 personas&#47;a&#241;o&#41;&#44; y a los nueve a&#241;os &#40;3&#46;1 por 1000 personas&#47; a&#241;o&#41;&#46; La infecci&#243;n cr&#243;nica por el VHC no se asoci&#243; en esta cohorte a un riesgo aumentado de PTLD&#44; en especial tras ajustar los valores seg&#250;n el tipo e indicaci&#243;n del trasplante&#44; por el grado de incompatibilidad del HLA&#44; el tipo de donante y la medicaci&#243;n inmunosupresora&#46;<span class="elsevierStyleSup">8</span></p><p class="elsevierStylePara">El EBV fue el primer virus relacionado con el desarrollo de PTLD&#44; condici&#243;n que presenta un amplio espectro nosol&#243;gico&#44; oscilando desde las lesiones indolentes con patr&#243;n policlonal que resuelven usualmente con la reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n&#44; hasta los linfomas agresivos de evoluci&#243;n r&#225;pida que con frecuencia no responden al tratamiento citot&#243;xico&#46; La clasificaci&#243;n de Harris&#44; adoptada por la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41;&#44; divide los PTLD en cuatro grupos&#58; lesiones tempranas&#44; polim&#243;rficas&#44; monom&#243;rficas&#44; y aquellas similares al linfoma Hodgkin de patr&#243;n cl&#225;sico&#46;<span class="elsevierStyleSup">9</span> Las decisiones terap&#233;uticas se basan con frecuencia en el subtipo histol&#243;gico&#44; grado tumoral&#44; estado funcional del paciente&#44; sitio de origen y estado del &#243;rgano trasplantado&#44; que al menos en parte&#44; limita la tolerancia al tratamiento oncol&#243;gico&#46;<span class="elsevierStyleSup">10</span></p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los pacientes con PTLD presentan una carga viral positiva para EBV&#44; un virus herpes gamma identificado inicialmente en el cultivo de c&#233;lulas del linfoma Burkitt&#46;<span class="elsevierStyleSup">11 </span>La fisiopatolog&#237;a derivada de la inmunosupresi&#243;n terap&#233;utica en los pacientes receptores de TOS explica el riesgo de aparici&#243;n relacionada con la disminuci&#243;n de los linfocitos T citot&#243;xicos y con la seronegatividad para el virus antes del trasplante&#46;<span class="elsevierStyleSup">3</span> El EBV infecta las c&#233;lulas B interactuando con el CD21 un componente primario del receptor para el complemento &#40;fracci&#243;n C3b inactiva&#41;&#44; por el cual se endocita el genoma viral que es transportado e incluido al n&#250;cleo&#44; donde favorece la reconfiguraci&#243;n de la informaci&#243;n gen&#233;tica del hospedero&#44; antes del inicio de la replicaci&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">11</span> M&#250;ltiples estudios han demostrado que cerca de 1&#37; de las c&#233;lulas B infectadas entran en autolisis promoviendo la multiplicaci&#243;n viral y favoreciendo la expresi&#243;n de genes agrupados en un formato latente &#40;en contraposici&#243;n a los l&#237;ticos&#41; que mantienen la infecci&#243;n&#44; incluyendo los ant&#237;genos nucleares del EBV &#40;EBNA 1 a 6&#41; y las prote&#237;nas latentes de membrana &#40;LMP1&#44; LMP2A y LMP2B&#41;&#46; Estos genes se pueden caracterizar en cuatro programas diferenciaes de expresi&#243;n &#40;latencias tipo 0&#44; I&#44; II y III&#41;&#44; entre los cuales se encuentran el de crecimiento celular y expansi&#243;n clonal&#44; que conlleva a la p&#233;rdida de los mecanismos de control de la proliferaci&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13 </span>La biolog&#237;a del EBV se suma a m&#250;ltiples factores de riesgo propios del hu&#233;sped&#44; eventos que explican la g&#233;nesis del PTLD&#46; La <span class="elsevierStyleBold">Tabla 1</span> agrupa los factores de riesgo relacionados de forma significativa con el desarrollo de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n04-90027842fig1.jpg" alt="Tabla 1&#46; Factores de riesgo significativos para desarrollar PTLD tras TOS&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara">No existe consenso respecto del tratamiento &#243;ptimo para los pacientes con PTLD y pocos estudios prospectivos no aleatorizados con limitado tama&#241;o de muestra han evaluado la eficacia y seguridad de diversos medicamentos&#46; Se ha intentado aplicar cirug&#237;a&#44; radioterapia&#44; inmunoterapia &#40;interfer&#243;n&#41;&#44; quimioterapia y agentes biol&#243;gicos&#44; con una morbilidad y mortalidad que oscilan entre 30&#37; y 50&#37;&#46;<span class="elsevierStyleSup">14 </span>Las aproximaciones m&#225;s recientes postulan el uso de agentes antivirales y linfocitos T citot&#243;xicos HLA compatibles y espec&#237;ficos estimulados contra el EBV&#46;<span class="elsevierStyleSup">12 </span>Recientemente&#44; el rituximab &#40;Mabthera<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20&#44; utilizado para el tratamiento del linfoma folicular y de la neoplasia B difusa de c&#233;lulas grandes&#44; ha sido utilizado con &#233;xito en pacientes con PTLD&#46;<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16 </span>Los resultados de algunos estudios retrospectivos parecen prometedores&#44; pero resultan inconsistentes&#44; debido a la divergencia en las tasas de respuesta que se encuentran entre 20&#37; y 100&#37;&#46; Con el fin de resolver dicha heterogeneidad&#44; Choquet y colaboradores desarrollaron un experimento cl&#237;nico fase II&#44; que incluy&#243; 46 pacientes con PTLD de estirpe B &#40;hasta ahora es el estudio publicado de mayor dimensi&#243;n&#41; diagnosticado despu&#233;s del TOS y tratado con rituximab como monoterapia&#46; Se evidenci&#243; una tasa de respuesta completa de 44&#37;&#44; supervivencia global a un a&#241;o de 67&#37; y tasa de control de la enfermedad en este t&#233;rmino de 68&#37;&#46; El &#250;nico factor que predijo la respuesta despu&#233;s de 80 d&#237;as del tratamiento&#44; fue la normalizaci&#243;n en los niveles iniciales de la lactato deshidrogenasa &#40;OR &#61; 6&#46;9&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;07&#41;&#46;17 </p><p class="elsevierStylePara">A continuaci&#243;n se presenta el caso de un paciente diagnosticado con PTLD hep&#225;tico CD20 negativo post-trasplante&#44; tratado con rituximab&#44; medicamento con el cual alcanz&#243; remisi&#243;n completa&#46; Los autores exploran algunas hip&#243;tesis respecto del sustento biol&#243;gico para este hallazgo y realizan un recuento detallado de las opciones terap&#233;uticas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ PRESENTACI&#211;N DEL CASO</span></p><p class="elsevierStylePara">Hombre de 68 a&#241;os&#44; profesor universitario con diagn&#243;stico pre-trasplante de cirrosis hep&#225;tica por hemocromatosis desde 1997 controlada con flebotom&#237;as y manejo m&#233;dico&#46; Al diagn&#243;stico tambi&#233;n se document&#243; un rasgo talas&#233;mico sin estudios gen&#233;ticos complementarios&#46; Durante 2007 se demostr&#243; aumento progresivo del per&#237;metro abdominal por ascitis&#44; acompa&#241;ada de encefalopat&#237;a y deterioro de la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; con diagn&#243;stico de cirrosis Child-Pugh C &#40;puntaje de 10&#41; y puntuaci&#243;n por la escala de MELD de 17&#46; Como antecedentes presentaba diabetes mellitus insulinodependiente con insuficiencia renal cr&#243;nica estadio tres&#44; hipotiroidismo y polineuropat&#237;a multifactorial de predominio sensitivo en los miembros inferiores&#46; En junio de 2008 se le realiz&#243; un trasplante de h&#237;gado ABO relacionado&#44; sin complicaciones&#46; Posteriormente&#44; inici&#243; inmunosupresi&#243;n triple convencional con ciclosporina&#44; micofenolato y prednisolona&#59; fue dado de alta sin complicaciones al quinto d&#237;a posoperatorio&#46; En consulta externa&#44; se cambi&#243; el inhibidor de calcioneurina de ciclosporina a tacrolimus &#40;primer mes&#41; y posteriormente de &#233;ste a sirolimus &#40;segundo mes&#41; por cuadro de hiperkalemia secundaria a inhibidores de calcioneurina&#46; En junio de 2009 se evidenci&#243; ictericia progresiva en relaci&#243;n a la aparici&#243;n de una lesi&#243;n hep&#225;tica en resonancia magn&#233;tica nuclear con densidad de tejidos blandos que ocasionaba compresi&#243;n de la v&#237;a biliar &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 1</span>&#41;&#46; La serolog&#237;a para EBV fue negativa para IgM y positiva para IgG&#59; no se realiz&#243; cuantificaci&#243;n de la carga viral&#46; En ese momento&#44; se practic&#243; colangiograf&#237;a pancre&#225;tica retrograda endosc&#243;pica &#40;CPRE&#41; con papilotom&#237;a y colocaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">stent</span>&#46; Se realiz&#243; entonces una biopsia hep&#225;tica&#44; cuyo estudio mostr&#243; infiltraci&#243;n difusa por una poblaci&#243;n heterog&#233;nea de c&#233;lulas de aspecto plasmocitoide entremezcladas con c&#233;lulas grandes at&#237;picas acompa&#241;adas de necrosis&#59; las c&#233;lulas neopl&#225;sicas mostraron reactividad exclusiva para CD45 y MUM1&#44; sin evidencia de expresi&#243;n de marcadores B tales como CD20&#44; CD79A&#44; y PAX5&#44; ni del CD3&#46; La actividad proliferativa cuantificada con el Ki67 fue cercana al 50&#37;&#46; Con estos hallazgos se hizo el diagn&#243;stico de un linfoma difuso de c&#233;lula grande de linaje no definido compatible con un PTLD&#46; Se document&#243; adem&#225;s en una subpoblaci&#243;n celular la expresi&#243;n de la prote&#237;na tard&#237;a de membrana del EBV &#40;LMP1&#41; &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 2</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n04-90027842fig2.jpg" alt="Figura 1&#46; Im&#225;genes de la resonancia magn&#233;tica del h&#237;gado&#46; Secuencias con informaci&#243;n T1 &#40;A&#41; y T2 &#40;B&#41;&#44; que demuestran lesi&#243;n neopl&#225;sica en aspecto central denle el l&#243;bulo izquierdo&#44; de 7 cm de di&#225;metro mayor&#44; condicionando obstrucci&#243;n de v&#237;a biliar&#44; con dilataci&#243;n intra-hep&#225;tica&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46; </span>Im&#225;genes de la resonancia magn&#233;tica del h&#237;gado&#46; Secuencias con informaci&#243;n T1 &#40;A&#41; y T2 &#40;B&#41;&#44; que demuestran lesi&#243;n neopl&#225;sica en aspecto central denle el l&#243;bulo izquierdo&#44; de 7 cm de di&#225;metro mayor&#44; condicionando obstrucci&#243;n de v&#237;a biliar&#44; con dilataci&#243;n intra-hep&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n04-90027842fig3.jpg" alt="Figura 2&#46; Estudio histopatol&#243;gico de la lesi&#243;n&#46; A&#46; Estudio de inmunohistoqu&#237;mica con positividad para el marcador KI67&#44; que demuestra una actividad proliferativa de 50&#37; &#40;10 aumentos&#41;&#46; B&#46; Estudio de inmunohistoqu&#237;mica con positividad para el marcador CD45&#44; confirmando el origen linfoide de la lesi&#243;n &#40;20 aumentos&#41;&#46; C&#46; Estudio de inmunohistoqu&#237;mica con positividad focal para el marcador LMP1&#44; que demuestra infecci&#243;n activa por EBV &#40;40 aumentos&#41;&#46; D&#46; Estudio de inmunohistoqu&#237;mica con negatividad para el marcador CD20 &#40;40 aumentos&#41;&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 2&#46; </span>Estudio histopatol&#243;gico de la lesi&#243;n&#46; A&#46; Estudio de inmunohistoqu&#237;mica con positividad para el marcador KI67&#44; que demuestra una actividad proliferativa de 50&#37; &#40;10 aumentos&#41;&#46; B&#46; Estudio de inmunohistoqu&#237;mica con positividad para el marcador CD45&#44; confirmando el origen linfoide de la lesi&#243;n &#40;20 aumentos&#41;&#46; C&#46; Estudio de inmunohistoqu&#237;mica con positividad focal para el marcador LMP1&#44; que demuestra infecci&#243;n activa por EBV &#40;40 aumentos&#41;&#46; D&#46; Estudio de inmunohistoqu&#237;mica con negatividad para el marcador CD20 &#40;40 aumentos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se inici&#243; manejo mediante la disminuci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n con sirolimus en 40&#37; y prednisona en 50&#37; experimentado empeoramiento cl&#237;nico y aumento del patr&#243;n colest&#225;sico y por lo que tras dos semanas se inici&#243; tratamiento con rituximab 375 mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> semanal por cuatro semanas&#44; presentando tempranamente bacteremia por <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> interpretada como posible colangitis pos-CPRE manejado con ertapenem&#46; El seguimiento se realiz&#243; con resonancia magn&#233;tica nuclear dos meses despu&#233;s de finalizada la terapia&#44; encontrando una respuesta cercana a 40&#37; de acuerdo a la reducci&#243;n del volumen tumoral por criterios de Cheson &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 3A</span>&#41;&#46; Dicho hallazgo se consider&#243; aceptable&#44; debido al esquema utilizado&#44; y a la mejor&#237;a del paciente&#44; por lo que se decidi&#243; continuar con un segundo ciclo de rituximab en agosto de 2009 con buena tolerancia&#46; La respuesta evidenciada por im&#225;genes tras dos ciclos fue de 80&#37; &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 3B</span>&#41;&#46; Concomitantemente se realiz&#243; seguimiento del recuento de c&#233;lulas T CD4&#43; encontrando un nivel de 154 c&#233;lulas&#47;mL&#44; motivo por el cual se administr&#243; profilaxis con trimetoprim&#47;sulfa-metoxazol y fluconazol&#44; por lo que se suspendi&#243; el monoclonal&#46; Luego de completar tres meses sin rituximab&#44; se encontr&#243; recuperaci&#243;n de los linfocitos T CD4&#43;&#44; retirando la profilaxis y para seguir con conducta expectante&#46; La evaluaci&#243;n de seguimiento practicada en enero de 2010 encontr&#243; una remisi&#243;n completa persistente &#40;<span class="elsevierStyleBold">Figura 3C</span>&#41;&#59; veinti&#250;n meses despu&#233;s del diagn&#243;stico de PTLD&#44; el paciente se encuentra asintom&#225;tico&#44; en seguimiento y libre de enfermedad con injerto viable y funcional&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="305v10n04-90027842fig4.jpg" alt="Figura 3&#46; Im&#225;genes de resonancia magn&#233;tica del h&#237;gado&#46; Seguimiento por im&#225;genes sobre la respuesta al tratamiento con informaci&#243;n T1&#44; transcurrido un mes tras un ciclo de rituximab &#40;A&#41;&#44; transcurridos tres meses tras dos ciclos de rituximab &#40;B&#41; y luego del primer a&#241;o de seguimiento &#40;C&#41;&#46; Las im&#225;genes muestran disminuci&#243;n significativa del tama&#241;o de la lesi&#243;n descrita&#44; inicialmente determinada por disminuci&#243;n del di&#225;metro mayor de 40&#37; &#40;A&#41;&#44; posteriormente de 80&#37; &#40;B&#41; y en remisi&#243;n completa sin aplicaci&#243;n de nuevas dosis de rituximab &#40;C&#41;&#46; El efecto obstructivo sobre la v&#237;a biliar persiste&#44; con discreta dilataci&#243;n de v&#237;a intra-hep&#225;tica&#46;"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 3&#46; </span>Im&#225;genes de resonancia magn&#233;tica del h&#237;gado&#46; Seguimiento por im&#225;genes sobre la respuesta al tratamiento con informaci&#243;n T1&#44; transcurrido un mes tras un ciclo de rituximab &#40;A&#41;&#44; transcurridos tres meses tras dos ciclos de rituximab &#40;B&#41; y luego del primer a&#241;o de seguimiento &#40;C&#41;&#46; Las im&#225;genes muestran disminuci&#243;n significativa del tama&#241;o de la lesi&#243;n descrita&#44; inicialmente determinada por disminuci&#243;n del di&#225;metro mayor de 40&#37; &#40;A&#41;&#44; posteriormente de 80&#37; &#40;B&#41; y en remisi&#243;n completa sin aplicaci&#243;n de nuevas dosis de rituximab &#40;C&#41;&#46; El efecto obstructivo sobre la v&#237;a biliar persiste&#44; con discreta dilataci&#243;n de v&#237;a intra-hep&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La presentaci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes con PTLD es variable e incluye fiebre&#44; linfadenomegalias&#44; p&#233;rdida de peso&#44; perforaci&#243;n intestinal y sepsis&#46; Con frecuencia&#44; se evidencia compromiso extraganglionar en el h&#237;gado&#44; pulm&#243;n&#44; intestino&#44; ri&#241;&#243;n&#44; m&#233;dula &#243;sea y en la piel&#46;<span class="elsevierStyleSup">12</span> En una cohorte que incluy&#243; 7040 pacientes receptores de TOS tratados en la Universidad de Michigan se encontraron 78 casos de PTLD tras 43 a&#241;os de seguimiento&#59; en general&#44; los pacientes presentaban una edad promedio de 40 a&#241;os&#44; 27&#37; ten&#237;a s&#237;ntomas B asociados&#44; y 78&#37; present&#243; compromiso tumoral extraganglionar&#46; El subtipo m&#225;s frecuente de PTLD en estos casos fue el Linfoma B Difuso de C&#233;lula Grande &#40;LBDCG&#41; documentado en 55&#37;&#46; El registro de seguimiento encontr&#243; una mediana para la supervivencia global de 8&#46;2 a&#241;os&#46;<span class="elsevierStyleSup">18</span></p><p class="elsevierStylePara">La presencia de colestasis como manifestaci&#243;n inicial del PTLD&#44; es infrecuente&#59; al igual que en nuestro caso&#44; Baron y colaboradores describieron una serie de 14 pacientes que debutaron con una masa localizada en la <span class="elsevierStyleItalic">porta-hepatis</span>&#44; que gener&#243; compresi&#243;n extr&#237;nseca de la v&#237;a biliar y colestasis en pacientes con trasplante hep&#225;tico&#46; Dicho estudio document&#243; un tiempo promedio de cinco meses entre la realizaci&#243;n del TOS y el diagn&#243;stico de PTLD&#44; tiempo que en nuestro paciente fue de un a&#241;o&#46; No todos los pacientes fueron seguidos a largo plazo&#44; pero algunos alcanzaron una supervivencia superior a los 24 meses&#46; Los autores alertaron sobre la necesidad de considerar al PTLD localizado a nivel hep&#225;tico como una alternativa diagn&#243;stica en los casos de ictericia obstructiva documentada tres a seis meses despu&#233;s del TOS&#46;<span class="elsevierStyleSup">19</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis gen&#243;mico de las inmunoglobulinas en las c&#233;lulas del PTLD&#44; ha demostrado que la gran mayor&#237;a de estas lesiones derivan del centro germinal y de las c&#233;lulas localizadas en la regi&#243;n pos-germinal del ganglio linf&#225;tico&#46; Aproximadamente&#44; 50&#37; de las c&#233;lulas tumorales presenta una p&#233;rdida funcional del receptor B&#46;<span class="elsevierStyleSup">20 </span> La proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas B&#44; observada en personas sanas que presentan la infecci&#243;n por EBV suele ser policlonal&#44; mientras las alteraciones asociadas con el PTLD&#44; pueden ser policlonales&#44; oligoclonales o monoclonales&#46;<span class="elsevierStyleSup">21 </span> La progresi&#243;n de una lesi&#243;n policlonal con extenso compromiso visceral se asocia a la activaci&#243;n de la capacidad oncog&#233;nica de los factores virales que promueven la activaci&#243;n del factor nuclear &#954;B &#40;NF&#954;B&#41;&#44; sobrerregulaci&#243;n del gen MYC y represi&#243;n del complejo mayor de histocompatibilidad clase I&#46;<span class="elsevierStyleSup">11</span> Adicionalmente&#44; las anormalidades citogen&#233;ticas parecen raras en el PTLD&#44; a pesar de que los linfocitos B en fase de proliferaci&#243;n&#44; pueden adquirir una serie de cambios que incluyen la inestabilidad micro-satelital&#44; defectos en la capacidad de reparaci&#243;n del ADN&#44; mutaciones en el proto-oncogen MYC&#44; y en los genes BCL6 y P53&#46; Tambi&#233;n se ha descrito hipermetilaci&#243;n y mutaciones som&#225;ticas aberrantes hasta en 30&#37; de los PTLD monom&#243;rficos&#44; particularmente&#44; en aquellos que siguen una distribuci&#243;n tipo B&#46;<span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></p><p class="elsevierStylePara">El PTLD de estirpe B asociado a negatividad para el receptor CD20&#44; puede explicarse por la reprogramaci&#243;n celular debido a un fen&#243;meno de regulaci&#243;n hacia abajo de los marcadores B secundario al efecto inhibitorio de la prote&#237;na latente de membrana 2 &#40;LMP-2&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se presume que debido a la ausencia de CD20&#44; la inmunoterapia espec&#237;fica con rituximab puede ser inefectiva en estos casos&#46;<span class="elsevierStyleSup">11 </span>Por otro lado&#44; en los sujetos tratados con rituximab que luego presentan resistencia&#44; se presume un efecto de selecci&#243;n clonal asociada a subexpresi&#243;n del receptor CD20&#46; Un estudio previo encontr&#243; 12&#37; de LBDCG CD20 negativo&#44; manifestaci&#243;n que se asoci&#243; con una menor supervivencia global versus la contraparte CD20 positivo &#40;HR 0&#46;20&#44; IC95&#37; 0&#46;06-0&#46;66&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> &#61; 0&#46;01&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">18</span> Por el contrario&#44; en nuestro caso a pesar de la negatividad para CD20 desde el inicio de la enfermedad&#44; la terapia con rituximab fue efectiva y sostenida&#46; </p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo de acci&#243;n principal del rituximab es la inducci&#243;n de la muerte en c&#233;lulas tumorales CD20 positivo&#44; siguiendo la citotoxicidad directa mediada por el complemento&#44; a trav&#233;s de la inducci&#243;n de apoptosis&#44; o sencillamente&#44; por disminuci&#243;n del metabolismo celular&#46;<span class="elsevierStyleSup">24 </span></p><p class="elsevierStylePara">La inmunosupresi&#243;n necesaria para mantener la viabilidad del injerto en todo paciente trasplantado est&#225; dirigida a bloquear la acci&#243;n citot&#243;xica propia del linfocito T CD8&#43;&#44; intervenci&#243;n que favorece la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas B infectadas&#46; Desde el punto de vista histopatol&#243;gico parece claro que la morfolog&#237;a del PTLD incluye en la periferia un halo conformado por c&#233;lulas T CD4&#43;&#44; encargadas de proteger los elementos tumorales&#44; aumentando la proliferaci&#243;n e inhibiendo la apoptosis&#46;<span class="elsevierStyleSup">25 </span>La regresi&#243;n en el recuento de c&#233;lulas T CD4&#43; en nuestro paciente podr&#237;a estar en relaci&#243;n a una disminuci&#243;n de la presentaci&#243;n de ant&#237;genos&#44; evento descrito en modelos animales y humanos de enfermedades autoinmunes&#46;<span class="elsevierStyleSup">26 </span> Adem&#225;s&#44; este fen&#243;meno se ha asociado a la disminuci&#243;n en la producci&#243;n de citoquinas proinflamatorias por las c&#233;lulas B como interleucinas 1&#44; 10&#44; 6&#44; interfer&#243;n-&#947; &#40;IFN-&#947;&#41; y factor de necrosis tumoral &#945; &#40;TNF-&#945;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La terapia con rituximab puede producir inmunodepresi&#243;n por estos mecanismos&#44; adem&#225;s del efecto descrito sobre c&#233;lulas B&#44; evento que podr&#237;a limitar su uso por complicaciones infecciosas&#46; No obstante&#44; el monoclonal&#44; tambi&#233;n es capaz de ejercer cambios en la poblaci&#243;n T&#44; por el est&#237;mulo negativo de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos CD20&#43;&#46;<span class="elsevierStyleSup">27 </span>Por otro lado&#44; el tratamiento ideal del PTLD deber&#237;a incluir la administraci&#243;n de agentes que permitan la reconstituci&#243;n de la actividad de las c&#233;lulas T CD8&#43; espec&#237;ficas contra el EBV&#46; Este objetivo puede lograrse&#44; entre otros&#44; con la reinfusi&#243;n de linfocitos T CD8&#43; EBV espec&#237;ficos y HLA compatibles&#44; intervenci&#243;n que incrementa el riesgo de activar la enfermedad injerto contra hu&#233;sped&#44; resulta extremadamente costosa y dif&#237;cil de establecer por la disponibilidad de donantes&#44; s&#243;lo es aplicable a los casos EBV positivos y por el momento se recomiendan usar s&#243;lo en el contexto de experimentos cl&#237;nicos&#46;<span class="elsevierStyleSup">12&#44;28</span></p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">British Committee for Standards in Haematology &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;bcshguidelines&#46;com&#47;&#41;</span> public&#243; unas gu&#237;as dirigidas a difundir informaci&#243;n sobre el control del PTLD&#46; Dentro de las recomendaciones&#44; se sugiri&#243; reducir la inmunosupresi&#243;n &#40;grado B&#44; nivel 3 de evidencia&#41;&#44; y el inicio de rituximab como agente &#250;nico administrado a los sujetos que no tienen respuesta despu&#233;s de una reducci&#243;n programada y paulatina de la inmunosupresi&#243;n &#40;grado B&#44; nivel 3 de evidencia&#41;&#46;<span class="elsevierStyleSup">28</span></p><p class="elsevierStylePara">Al menos un estudio valor&#243; la eficacia y seguridad del esquema R-CHOP&#44; que se reserva para los sujetos con PTLD con compromiso org&#225;nico cr&#237;tico o con diagn&#243;stico de linfoma cl&#237;nicamente agresivo &#40;grado C&#44; nivel 4 de evidencia&#41;&#44; que no logren entrar en remisi&#243;n completa o que progresan a pesar de la reducci&#243;n de las dosis de los inmunosupresores y de la administraci&#243;n del monoclonal como monoterapia&#44; en parte debido a la toxicidad asociada&#46;<span class="elsevierStyleSup">28 </span>En nuestro caso&#44; se disminuy&#243; la dosis del sirolimus sin mejor&#237;a evidente&#44; motivo por el cual&#44; se administr&#243; rituximab logrando remisi&#243;n completa despu&#233;s de ocho semanas de tratamiento secuencial&#44; sin requerimiento de quimioterapia concomitante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque en el presente caso&#44; la respuesta a la inmunoterapia fue excelente a pesar la negatividad para el CD20&#44; la evidencia proveniente de estudios retrospectivos sugiere que su efectividad puede estar ligada a otros mecanismos de acci&#243;n adicionales al de este receptor de membrana&#44; ya que su negatividad no contraindica el uso en los PTLD de estirpe B&#46; Estos casos deber&#237;an ser seguidos prospectivamente de manera cautelosa con el fin de evidenciar tempranamente la reca&#237;da&#44; que puede ser refractaria al tratamiento &#250;nico con inmunoterapia&#46; Los autores consideran posible que el efecto del rituximab adem&#225;s comprenda la inmunomodulaci&#243;n de las c&#233;lulas T dispuestas en la periferia tumoral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay controversia respecto a la utilidad de la determinaci&#243;n de la carga viral del EBV en el contexto del PLTD&#46; En primer lugar&#44; se postul&#243; que la carga viral podr&#237;a tener una repercusi&#243;n como ayuda diagn&#243;stica en casos dudosos y relacionarse con la respuesta tumoral al tratamiento en los casos EBV&#43;&#44; a pesar de que no constituye una prueba espec&#237;fica y que el est&#225;ndar de oro es el estudio histopatol&#243;gico&#46;<span class="elsevierStyleSup">25 </span>Se ha estimado que una medida de ADN del EBV libre mayor de 10&#46;000 copias&#47; mL en el contexto de pacientes pos-TOS se correlaciona con el diagn&#243;stico de PTLD en 100&#37; de los casos&#46;<span class="elsevierStyleSup">15 </span> Durante el tratamiento&#44; la disminuci&#243;n del volumen tumoral puede asociarse inicialmente con un aumento del nivel circulante del ADN viral por liberaci&#243;n de los ant&#237;genos presentes en las c&#233;lulas tumorales fraccionadas&#44; y posteriormente puede disminuir como consecuencia de la eliminaci&#243;n de los elementos infectados&#46;<span class="elsevierStyleSup">11 </span>A pesar del pobre nivel de evidencia la <span class="elsevierStyleItalic">American Society for Transplantation </span>&#40;AST&#59; http&#58;&#47;&#47;www&#46;a-s-t&#46;org&#47;&#41; recomienda la cuantificaci&#243;n de la carga viral al momento del diagn&#243;stico del PLTD en todo paciente con TOS&#46;<span class="elsevierStyleSup">29 </span>En segundo lugar&#44; evaluar la carga viral podr&#237;a ser &#250;til para determinar tempranamente el riesgo de TOS en pacientes con factores adversos&#44; en quienes podr&#237;a ser &#250;til el inicio de profilaxis &#40;por ejemplo&#44; en la poblaci&#243;n pedi&#225;trica menor de un a&#241;o y en los receptores seronegativos para EBV al momento del trasplante&#41;&#46; De acuerdo con la AST&#44; se recomienda la determinaci&#243;n mensual de la carga viral durante el primer a&#241;o postrasplante&#44; y tras este periodo realizar un seguimiento regular en sujetos con carga viral elevada persistente pero estable&#44; y en aquellos que a&#250;n reciben inmunosupresi&#243;n intensiva&#46; El monitoreo selectivo se recomienda en los casos seropositivos&#44; en especial para ni&#241;os y en aquellos en quienes se cambia el esquema inmunosupresor&#46;<span class="elsevierStyleSup">29</span></p><p class="elsevierStylePara">Otra estrategia terap&#233;utica recientemente descrita&#44; postula el uso de medicamentos antivirales &#40;ganciclovir&#44; aciclovir&#44; valaciclovir&#41; como manejo coadyuvante del PTLD&#44; en particular en los casos EBV&#43; con lesiones tempranas y neoplasias polim&#243;rficas&#46;<span class="elsevierStyleSup">28</span> La eficacia terap&#233;utica de esta opci&#243;n se encuentra cuestionada&#44; como parte del manejo de las lesiones malignas&#46; Fisiopatol&#243;gicamente&#44; la utilidad de los antivirales se explica debido a que las c&#233;lulas transformadas no expresan la enzima viral timidina quinasa&#44; necesario para la fosforilaci&#243;n de los an&#225;logos de la guanosina&#44; lo que la transforma en una sustancia bioactiva capaz de inhibir su incorporaci&#243;n por la ADN polimerasa viral&#46;<span class="elsevierStyleSup">25 </span>Otra opci&#243;n a considerar&#44; es el uso de la arginina butirato concomitantemente con los antivirales&#59; este compuesto ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> la inducci&#243;n de la expresi&#243;n de esta enzima&#44; convirtiendo a las c&#233;lulas infectadas susceptibles a la acci&#243;n de medicamentos dirigidos contra el EBV&#46;<span class="elsevierStyleSup">12 </span>Actualmente&#44; hay tres experimentos cl&#237;nicos registrados en <span class="elsevierStyleItalic">ClinicalTrials&#46; gov</span> dise&#241;ados para evaluar el uso de este agente en los casos de neoplasias linfoides EBV&#43;&#44; asoci&#225;ndolo a la terapia antiviral&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">Se present&#243; el caso de un paciente postrasplante hep&#225;tico que luego del primer a&#241;o present&#243; manifestaciones cl&#237;nicas secundarias a la presencia de una masa&#44; en par&#233;nquima del &#243;rgano trasplantado con efecto obstructivo sobre la v&#237;a biliar&#44; cuya histolog&#237;a demostr&#243; un PTLD que result&#243; histol&#243;gicamente negativo para CD20&#46; El paciente recibi&#243; tratamiento con disminuci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n y rituximab&#44; logrando remisi&#243;n completa y sostenida hasta la fecha&#46; La negatividad para el receptor CD20 no contraindic&#243;&#44; ni limit&#243; el uso de este tipo de inmunoterapia en un paciente con PTLD&#46; Se presume que la utilidad del rituximab estuvo asociada con la disminuci&#243;n del recuento de linfocitos T CD4&#43;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">¿ AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores desean agradecer la colaboraci&#243;n del Servicio de Anatom&#237;a Patol&#243;gica&#44; en especial a la Dra&#46; Roc&#237;o L&#243;pez y el Dr&#46; Rafael Andrade&#46; Adicionalmente al Servicio de Im&#225;genes Diagn&#243;sticas del Hospital Universitario Fundaci&#243;n Santa Fe de Bogot&#225;&#44; en especial al Dr&#46; Diego Aguirre&#44; por su colaboraci&#243;n en la preparaci&#243;n del caso cl&#237;nico&#46; </p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia&#58;</span> Dra&#46; Myriam Rodr&#237;guez&#46; <br></br> M&#233;dico Internista y Hemat&#243;logo&#46; Calle 119&#44; N&#176;7 - 75&#44; Bogot&#225;&#44; Colombia&#46; <br></br> Tel&#233;fono&#58; 571 603 0303&#44; ext&#46; 5227&#46; Fax&#58; 571 657 5714&#46; <span class="elsevierStyleItalic"><br></br> Correo electr&#243;nico&#58; </span><a href="mailto&#58;ml&#46;rodriguez77&#64;uniandes&#46;edu&#46;co" class="elsevierStyleCrossRefs">ml&#46;rodriguez77&#64;uniandes&#46;edu&#46;co</a></p>"
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Información del artículo
ISSN: 16659201
Idioma original: Español
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