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Alteraciones genómicas estructurales y funcionales de las células tumorales en cánceres esporádicos: el modelo del cáncer mamario
Genomic structural and functional alterations of the tumoral cells in sporadic cancers: breast cancer model
Víctor Manuel Valdespino-Gómeza, Patricia Margarita Valdespino-Castillob, Víctor Edmundo Valdespino-Castilloc
a Departamento de Atención a la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana-Unidad Xochimilco, México D.F., México
b Instituto de Ecología, Universidad Nacional Autónoma de México, México D.F., México
c Unidad Médica de Atención Ambulatoria, Instituto Mexicano del Seguro Social, Campeche, Camp., México
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empleando como blancos terap&#233;uticos a mol&#233;culas bioqu&#237;micamente alteradas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> M&#225;s de 400 genes han sido identificados como oncogenes &#40;OG&#41; y genes supresores tumorales &#40;TSG&#41; en el proceso de iniciaci&#243;n y progresi&#243;n tumoral&#46; Los OG y TSG adquieren alteraciones gen&#243;micas estructurales y funcionales&#44; las cuales favorecen el proceso de transformaci&#243;n celular&#46; Las principales alteraciones corresponden a mutaciones que aumentan el perfil transcripcional &#40;OG&#41;&#44; o mutaciones que bloquean la codificaci&#243;n funcional de la prote&#237;na &#40;TSG&#41;&#46; Las mutaciones en los OG afectan generalmente a un alelo &#40;afectaci&#243;n heterocigota&#41; y las mutaciones en los TSG afectan generalmente a los 2 alelos &#40;provocando p&#233;rdida de la heterocigosidad&#41;&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones som&#225;ticas en las c&#233;lulas cancerosas corresponden a sustituciones nucleot&#237;dicas&#44; insersiones y deleciones peque&#241;as &#40;<span class="elsevierStyleItalic">indels</span>&#41;&#44; alteraciones en el n&#250;mero de copias de regiones particulares del DNA &#40;CNVs&#41; de alrededor de 1 Kbp de extensi&#243;n&#44; o de regiones mayores de varias Kbp a escasas Mbp&#44; y de rearreglos cromos&#243;micos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La identificaci&#243;n de los distintos genomas en las c&#233;lulas tumorales ha tenido como antecedente directo el estudio progresivo de la secuenciaci&#243;n del genoma humano&#44; obtenido a trav&#233;s de los proyectos Genoma Humano&#44; HapMap y 1000 Genomas del DNA de algunos tipos de c&#233;lulas som&#225;ticas normales &#40;por ejemplo&#44; leucocitos&#44; c&#233;lulas epiteliales&#41; diferenciadas a partir de c&#233;lulas germinales&#44; el que frecuentemente es denominado <span class="elsevierStyleItalic">germline-DNA</span>&#46; En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; adem&#225;s de los estudios gen&#243;micos estructurales&#44; se ha obtenido el perfil transcript&#243;mico tanto del <span class="elsevierStyleItalic">germline-DNA</span> como del genoma de los principales tipos y subtipos de c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Recientemente se ha empezado a estudiar la participaci&#243;n de las regiones no-codificantes del DNA en la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En este art&#237;culo se analizan las principales alteraciones gen&#243;micas estructurales y funcionales que son adquiridas por las c&#233;lulas neopl&#225;sicas en los c&#225;nceres espor&#225;dicos&#44; remarcando la participaci&#243;n de las alteraciones en el n&#250;mero de copias de regiones particulares del DNA&#59; y asimismo se examina el c&#225;ncer mamario como modelo de dichas alteraciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Alteraciones gen&#243;micas estructurales y funcionales adquiridas por las c&#233;lulas tumorales en el desarrollo de c&#225;nceres espor&#225;dicos</span></p><p class="elsevierStylePara"> El modelo fisiopatol&#243;gico subcelular&#47;epi&#47;gen&#243;mico&#47;prote&#243;mico m&#225;s estudiado en el contexto de la Biolog&#237;a Celular y Molecular es el c&#225;ncer&#46; Los fenotipos particulares de las poblaciones celulares del tumor primario y del contexto global de respuesta del hospedero &#40;paciente&#41;&#44; interact&#250;an estrechamente para producir una relaci&#243;n hu&#233;sped&#47;tumor o comportamiento biol&#243;gico particular en la din&#225;mica de la enfermedad &#40;horizonte cl&#237;nico&#41;&#46; Se han reconocido m&#225;s de 200 tipos de neoplasias malignas &#40;y aproximadamente 10 subtipos de cada uno&#41;&#44; de acuerdo a su localizaci&#243;n topogr&#225;fica y al tipo de c&#233;lula de origen &#40;fenotipo morfol&#243;gico&#41;&#46; Cada tipo de c&#225;ncer cursa con alteraciones funcionales globales parecidas en su transformaci&#243;n&#44; sin embargo un mismo tipo e incluso diferentes subtipos&#44; cursan con alteraciones funcionales y estructurales particularmente espec&#237;ficas &#40;fenotipo funcional&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; que sumadas a las caracter&#237;sticas fenot&#237;picas del individuo relacionadas con el mantenimiento y preservaci&#243;n de su homeostasis<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; conducen a interacciones biol&#243;gicas espec&#237;ficas que traducen finalmente el horizonte cl&#237;nico de la evoluci&#243;n del padecimiento&#46; Las caracter&#237;sticas fenot&#237;picas sist&#233;micas del organismo humano para preservar su homeostasis incluyen la informaci&#243;n gen&#233;tica estructural de sus c&#233;lulas som&#225;ticas &#40;heredadas de sus c&#233;lulas germinales&#41; y los elementos gen&#243;micos&#44; epigen&#243;micos y prote&#243;micos funcionales adquiridos para vigilar y preservar el estado integral de salud&#58; respuesta inmunol&#243;gica&#44; metab&#243;lica&#44; de reparaci&#243;n de tejidos&#44; de detoxificaci&#243;n&#44; de influencias insalubres medioambientales &#40;h&#225;bitos&#44; costumbres y exposiciones inadecuadas etc&#46;&#41;&#46; Ambos fenotipos particulares&#44; el de las c&#233;lulas tumorales y el de la respuesta sist&#233;mica de defensa del organismo&#44; influyen en la capacidad&#47;incapacidad para obtener la compensaci&#243;n biol&#243;gica sist&#233;mica &#40;homeostasis&#41;&#44; en la respuesta al empleo de diferentes tratamientos anticancerosos &#40;por ejemplo&#44; medicamentos de quimioterapia&#44; o molecularmente dirigidos&#41;&#44; e incluso en el grado de descompensaci&#243;n o de toxicidad secundaria a su empleo terap&#233;utico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El an&#225;lisis gen&#243;mico estructural&#47;funcional de las enfermedades neopl&#225;sicas malignas comparado al de otras enfermedades cr&#243;nico-degenerativas&#44; ha demostrado una gran diversidad de alteraciones en las diferentes poblaciones celulares que conforman un tumor&#46; Actualmente&#44; la secuenciaci&#243;n del genoma total de una c&#233;lula cancerosa es un proceso factible&#46; Las principales alteraciones gen&#243;micas identificadas en las c&#233;lulas cancerosas son mutaciones&#44; inserciones&#44; deleciones&#44; cambios en el n&#250;mero de copias de regiones particulares &#40;amplificaciones&#44; deleciones&#44; p&#233;rdida de heterocigosidad&#41;&#44; re-arreglos g&#233;nicos&#44; re-arreglos intra e inter-cromos&#243;micos&#44; y alteraciones en regiones no codificantes<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Recientemente&#44; diferentes alteraciones epigen&#243;micas han sido encontradas en las c&#233;lulas transformadas&#44; correspondientes a alteraciones en los patrones de metilaci&#243;n de los dinucle&#243;tidos CpG&#44; en los patrones postraduccionales y composici&#243;n de las histonas&#44; en los patrones de RNAs no-codificantes&#44; en el enrollamiento de la cromatina y posicionamiento de los nucleosomas y en los patrones de diferentes complejos prote&#237;nicos que regulan la expresi&#243;n g&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El estudio del genoma de c&#233;lulas cancerosas permite identificar las secuencias nucleot&#237;dicas de DNA y&#47;o RNA&#46; Frecuentemente en su estudio&#44; adem&#225;s de analizar la secuenciaci&#243;n nucleot&#237;dica de las poblaciones del tumor primario&#44; implica el an&#225;lisis correspondiente del tejido normal cercano &#40;o del <span class="elsevierStyleItalic">germline-DNA</span>&#41;&#44; del tejido estromal &#40;microambiente tumoral&#41; y de poblaciones celulares de sitios de tejidos metast&#225;sicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Los 3 principales proyectos internacionales enfocados a la caracterizaci&#243;n gen&#243;mica global de las diversas c&#233;lulas tumorales son el <span class="elsevierStyleItalic">Cancer Genome Project </span>&#40;CGP&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Cancer Genome Atlas </span>&#40;TCGA&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">International Cancer Genome Consortium </span>&#40;ICGC&#41;<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; El CGP se enfoc&#243; inicialmente al estudio de las alteraciones som&#225;ticas en algunos tumores y l&#237;neas celulares tumorales&#46; El TCGA se dirigi&#243; al estudio del genoma de 13 tumores&#44; y a partir de 2011 a 25 tipos m&#225;s&#46; El ICGC es el Consorcio m&#225;s reciente y tiene como metas&#44; obtener la descripci&#243;n gen&#243;mica&#44; transcript&#243;mica y epigen&#243;mica de 50 tipos y subtipos de c&#225;nceres<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Las secuencias de los genomas de las c&#233;lulas cancerosas son verificadas mediante secuenciaci&#243;n repetitiva y luego comparadas con los de c&#233;lulas normales similares del mismo tejido&#44; ya que eventualmente las c&#233;lulas no-cancerosas tambi&#233;n acumulan mutaciones som&#225;ticas&#46; La principal meta de la secuenciaci&#243;n del genoma de las c&#233;lulas cancerosas es identificar los &#34;cambios o mutaciones conductoras&#34; de la iniciaci&#243;n o progresi&#243;n tumoral&#46; Estos cambios gen&#233;ticos conductores de la transformaci&#243;n celular son frecuentemente provocados por la activaci&#243;n de oncogenes o la represi&#243;n&#47;haploinsuficiencia de TSG<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Adem&#225;s de estos cambios o mutaciones conductoras &#40;aproximadamente entre 10-15 en promedio en cada tipo tumoral&#41;&#44; el genoma de las c&#233;lulas tumorales presenta &#34;cambios o mutaciones pasajeras&#34; &#40;m&#225;s de 50&#41;&#44; secundarios al efecto de los primeros&#44; pero no relacionados a la carcinog&#233;nesis&#46; As&#237;&#44; la exploraci&#243;n integral del genoma de las c&#233;lulas cancerosas incluye adem&#225;s de los estudios de gen&#243;mica estructural&#44; estudios epigen&#243;micos y transcript&#243;micos<span class="elsevierStyleSup">5&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Los principales cambios o mutaciones conductoras en el c&#225;ncer han sido localizados en diferentes familias de genes involucradas en la fosforilaci&#243;n de prote&#237;nas y l&#237;pidos&#44; los cuales codifican principalmente cinasas&#44; fosforilasas&#44; proteasas&#44; caspasas&#44; etc&#46; M&#225;s de 120 genes de cinasas mutadas contribuyen en la oncog&#233;nesis&#44; por ejemplo la fosfatidilinositol 3 cinasa &#40;PI3K&#41; que participa en los procesos de proliferaci&#243;n&#44; adhesi&#243;n&#44; sobrevivencia y motilidad celular<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La secuenciaci&#243;n de todo el genoma tumoral ha permitido identificar los principales tipos de mutaciones som&#225;ticas que se presentan en los tumores malignos&#44; los cuales incluyen cambios en nucle&#243;tidos &#250;nicos&#44; peque&#241;as<span class="elsevierStyleItalic"> indels</span>&#44; variaciones en el n&#250;mero de copias de regiones intermedias y reorganizaciones cromos&#243;micas por traslocaciones&#46; De ellas&#44; las sustituciones de nucle&#243;tidos son las mutaciones som&#225;ticas m&#225;s frecuentes detectadas en los diferentes c&#225;nceres y presentan gran variabilidad mutacional entre ellos&#46; En promedio se ha calculado que en cada tumor maligno se presenta una mutaci&#243;n nucleot&#237;dica por cada mill&#243;n de nucle&#243;tidos&#59; aunque esta relaci&#243;n difiere ampliamente de varios tipos de tumores&#59; las peque&#241;as inserciones&#47;deleciones corresponden al segundo lugar&#44; en frecuencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En la &#250;ltima d&#233;cada ha mejorado la identificaci&#243;n de las CNVs&#44; y de las reorganizaciones cromos&#243;micas&#44; a partir del an&#225;lisis del genoma con secuenciadores de segunda generaci&#243;n&#44; principalmente al determinar la secuencia nucleot&#237;dica con mejor resoluci&#243;n&#46; Esta mejor tecnolog&#237;a&#44; tambi&#233;n ha permitido el estudio del transcriptoma e iniciar el estudio de las v&#237;as de se&#241;alamientos oncog&#233;nicos a partir de emplear como modelo&#44; el an&#225;lisis mutacional de los diferentes tumores&#46; Particularmente el estudio de las v&#237;as de se&#241;alamientos oncog&#233;nicos ha revelado el concepto de exclusividad mutacional de s&#243;lo un gen&#47;prote&#237;na en el conjunto de componentes que participan en una v&#237;a particular&#59; es decir que por ejemplo en la v&#237;a de RAS&#44; s&#243;lo KRAS o s&#243;lo BRAF sufren mutaci&#243;n&#44; y ambas mutaciones no ocurren usualmente en el mismo tumor&#46; Asimismo aunque las mutaciones &#34;conductoras&#34; &#40;mutaciones no-sin&#243;nimas&#41; corresponden a las patog&#233;nicas en la transformaci&#243;n&#44; muchas mutaciones &#34;pasajeras&#34; se presentan simult&#225;neamente<span class="elsevierStyleSup">1&#44;8&#44;9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En el genoma de las c&#233;lulas tumorales&#44; se pueden identificar cambios estructurales g&#233;nicos de diferentes magnitudes&#58; amplios o mayores a 10 Mgbp&#44; intermedios con rangos de 1Kbpb a centenas de Kbpb&#44; y cambios menores a una Kbpb&#46; Los cambios estructurales m&#225;s frecuentes corresponden a variaciones en el n&#250;mero de copias de regiones particulares de tama&#241;os menores e intermedias&#59; las variaciones mayores como fusi&#243;n de genes por translocaciones cromos&#243;micas&#44; son menos frecuentes<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; los estudios gen&#243;micos incluyen adem&#225;s estudios del transcriptoma&#44; micronoma &#40;expresi&#243;n de microRNAs&#41; y del corte y empalme &#40;<span class="elsevierStyleItalic">splicing</span>&#41; alternativos del RNAm&#46; El primer genoma tumoral completo fue secuenciado en 2008&#44; el cual correspondi&#243; a un paciente con leucemia mieloc&#237;tica aguda&#44; en el cual se demostraron 8 mutaciones en regiones codificantes y 500-1&#44;000 en regiones no codificantes<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; En 2010&#44; el primer genoma secuenciado de un tumor s&#243;lido fue el de un paciente con melanoma maligno&#44; portador de 33&#44;345 mutaciones de tipo sustituciones &#40;292 en regiones ex&#243;nicas&#41;&#44; cuyo patr&#243;n mutacional fue consistente al producido por la exposici&#243;n a la luz ultravioleta<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; En el mismo a&#241;o&#44; igualmente fueron estudiados los genomas de 2 tipos diferentes de c&#225;ncer&#44; de acuerdo a su carcinog&#233;nesis&#44; a trav&#233;s de la secuenciaci&#243;n masiva en paralelo&#46; El genoma de las c&#233;lulas de un carcinoma mamario de tipo basal junto con sus correspondientes c&#233;lulas metast&#225;sicas a cerebro y las de un tumor desarrollado por su xenoinjerto en un rat&#243;n inmunodeficiente fueron analizados&#59; en este triple modelo&#44; se demostr&#243; que las mutaciones encontradas originalmente en el tumor primario&#44; fueron mantenidas en las c&#233;lulas metast&#225;sicas y en el xenoinjerto&#44; y que un n&#250;mero escaso de mutaciones se agregaron en las c&#233;lulas metast&#225;sicas y del xenoinjerto&#44; junto con cambios en el n&#250;mero de copias de las mutaciones originales<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; En esa misma fecha&#44; el genoma de una l&#237;nea celular de un carcinoma pulmonar de c&#233;lulas peque&#241;as demostr&#243; contener 22&#44;910 sustituciones &#40;134 en regiones ex&#243;nicas&#41;&#44; con el patr&#243;n mutacional asociado a la exposici&#243;n de los carcin&#243;genos del tabaco<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En los &#250;ltimos 3 a&#241;os las determinaciones de los patrones epigen&#243;micos de las c&#233;lulas cancerosas han empezado a sumarse a las determinaciones gen&#233;ticas y gen&#243;micas&#46; La factibilidad de secuenciar el genoma de las c&#233;lulas cancerosas individuales en un tumor&#44; ha permitido distinguir la heterogeneidad de poblaciones en un mismo tumor&#44; e incluso ocasionalmente&#44; ha sido posible identificar la evoluci&#243;n gen&#243;mica de sus clonas en condiciones pre y postratamiento<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Basados en los cambios gen&#243;micos de las c&#233;lulas tumorales&#44; se pueden establecer estrategias terap&#233;uticas personalizadas a trav&#233;s de ensayos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Las principales conclusiones generales obtenidas de los estudios de secuenciaci&#243;n y de expresi&#243;n g&#233;nica en las c&#233;lulas tumorales son&#58; 1&#41; cada tumor en promedio presenta de 30 a 100 alteraciones estructurales&#44; y la mayor&#237;a de ellas corresponden a mutaciones puntuales &#40;sustituciones&#44; <span class="elsevierStyleItalic">indels</span>&#44; amplificaciones&#41;&#59; 2&#41; existe heterogeneidad de patrones gen&#243;micos dentro de las poblaciones de un mismo tumor&#59; 3&#41; los tipos de mutaciones&#44; transici&#243;n &#40;sustituci&#243;n de una pirimidina por otra&#44; o de una purina por otra&#41; y transversi&#243;n &#40;sustituci&#243;n de una pirimidina por un purina o viceversa&#41;&#44; difieren entre los diferentes tipos de tumores&#59; 4&#41; algunos tumores s&#243;lidos en ni&#241;os presentan menor cantidad de alteraciones g&#233;nicas<span class="elsevierStyleSup">1&#44;11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Una nueva taxonom&#237;a de los tumores se est&#225; escribiendo al emplear como criterios sus perfiles gen&#243;micos&#46; Esta determinaci&#243;n integral gen&#243;mica mejorar&#225; el diagn&#243;stico cl&#237;nico y podr&#225; ser usado en las estrategias terap&#233;uticas personalizadas&#59; y aunque la aplicaci&#243;n de estos agentes anticancerosos podr&#225; generar resistencia secundaria al tratamiento&#44; debido a la inestabilidad gen&#243;mica inherente a las c&#233;lulas tumorales&#44; como ha sucedido en el caso del empleo del imatinib&#44; los cambios genot&#237;picos de esta resistencia podr&#225;n ser potencialmente identificados&#44; para redise&#241;ar la siguiente estrategia terap&#233;utica molecular<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Biomarcadores moleculares cl&#225;sicos y no cl&#225;sicos en Oncolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara"> El an&#225;lisis molecular de biomarcadores en Oncolog&#237;a se encuentra en progreso&#44; sin embargo la incorporaci&#243;n de ellos a la pr&#225;ctica cl&#237;nica requiere aumentar nuestro entendimiento de los cambios gen&#233;ticos y epigen&#233;ticos que conducen a la malignidad&#44; y comprobar su validaci&#243;n de utilidad cl&#237;nica&#46; Algunos marcadores moleculares son actualmente empleados como marcadores diagn&#243;sticos&#44; pron&#243;sticos&#44; predictivos &#40;dependiente del tratamiento&#41;&#44; y asociados al diagn&#243;stico &#40;implican diferentes tipos de asociaci&#243;n&#41;&#46; Algunos ejemplos de marcadores &#34;cl&#225;sicos&#34; de diagn&#243;stico &#40;MD&#41; son la inmunofenotipificaci&#243;n en linfomas no-Hodgkin&#44; la hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ </span>para determinar la presencia del cromosoma <span class="elsevierStyleItalic">Philadelphia</span> en leucemia mieloc&#237;tica cr&#243;nica&#59; de marcadores pron&#243;sticos &#40;MP&#41;&#44; la determinaci&#243;n de mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">p53 </span>en diferentes c&#225;nceres&#59; de marcadores predictivos &#40;MPe&#41; la determinaci&#243;n del receptor-2 del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;HER2-ERBB2&#41; en c&#225;ncer mamario&#59; y marcadores asociados al diagn&#243;stico &#40;MAD&#41;&#44; como la mutaci&#243;n V600E de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> en melanomas&#46; Algunas agencias gubernamentales como la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41;&#44; en Estados Unidos de Norteam&#233;rica se encargan de la regulaci&#243;n del empleo de pruebas de diagn&#243;stico molecular en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> A continuaci&#243;n se mencionan algunos biomarcadores moleculares identificados en 6 tipos de neoplasias malignas&#44; que a trav&#233;s de estudios cl&#237;nicos han demostrado niveles altos de evidencia en la asociaci&#243;n diagn&#243;stica o pron&#243;stica<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En gliomas&#58; codeleci&#243;n de 1p&#47;19q &#40;MD&#41;&#44; mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">IDH</span> &#40;MP&#41;&#44; metilaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">MGMT</span> &#40;MP y MPe&#41;&#59; en c&#225;ncer mamario&#58; expresi&#243;n del receptor estrog&#233;nico ER-a&#41;&#44; expresi&#243;n de 21 y 70 genes en las pruebas <span class="elsevierStyleItalic">Oncotype</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MammaPrint</span> &#40;MADs&#41; y c&#233;lulas tumorales circulantes &#40;CTC&#41; en sangre como MP en pacientes con enfermedad metast&#225;sica<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#59; en c&#225;ncer col&#243;nico&#58; mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> &#40;MPe&#41;&#44; inestabilidad microsatelital por defectos en la reparaci&#243;n del DNA &#40;MAD&#41;&#44; la mol&#233;cula 5-de adhesi&#243;n celular relacionado con el ant&#237;geno carcinoembrionario &#40;MAD&#41;&#44; mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> &#40;MADs&#41;&#44; CTC&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ColoPrint </span>&#40;microarreglo simplificado de expresi&#243;n g&#233;nica de 18 genes asociados al pron&#243;stico de pacientes con c&#225;ncer colorrectal en etapas I-III&#41;<span class="elsevierStyleSup">21</span> e infiltraci&#243;n de linfocitos en el microambiente tumoral &#40;MADs&#41;&#59; en c&#225;nceres broncog&#233;nicos de c&#233;lulas no-peque&#241;as&#58; mutaciones del dominio tirosina-cinasa del receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico y de <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> &#40;MPes&#41;&#44; y fusi&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span> &#40;MPe&#41;&#59; en c&#225;ncer de pr&#243;stata&#58; el ant&#237;geno prost&#225;tico espec&#237;fico-PSA &#40;MD&#41;&#44; el RNA no codificante <span class="elsevierStyleItalic">PCA3</span> &#40;MD&#41; y CTC &#40;MP&#41;<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#59; y en leucemia mieloc&#237;tica aguda&#58; mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NPM1&#44; CEBPA&#44; KIT&#44; FLT3&#44; WT1</span> &#40;MPes&#41;<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En diversos tipos de neoplasias malignas han sido detectadas diferentes alteraciones cromos&#243;micas totales &#40;aneuploid&#237;a de diversos tipos&#41; o segmentarias &#40;deleciones de tipo homocigotas&#47;hemicigotas&#44; duplicaciones&#44; translocaciones&#41; y cambios en el n&#250;mero de copias de regiones de DNA<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; que frecuentemente se asocian a variaciones pron&#243;sticas&#44; como en sobrevida postratamiento y riesgo de reca&#237;das&#46; En las c&#233;lulas cancerosas han sido identificadas gran cantidad de variaciones som&#225;ticas en el n&#250;mero de copias de regiones particulares &#40;CNVs&#41;&#44; cuya mayor&#237;a afectan a las familias de genes relacionados con la regulaci&#243;n de la apoptosis &#40;por ejemplo&#44; BCL2&#41;&#44; de la proliferaci&#243;n y de la v&#237;a NF-kB<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Frecuentemente las mutaciones som&#225;ticas se localizan en sitios fr&#225;giles &#40;regiones que muestran elevadas tasas de ruptura cromos&#243;micas en respuesta a agentes nocivos del DNA&#41;&#44; e incluyen amplificaciones&#44; reducciones &#40;hemicigotas&#47;homocigotas&#41; y p&#233;rdida de la heterocigosidad&#46; Las amplificaciones generalmente se ubican en genes que contribuyen a la oncog&#233;nesis &#40;por ejemplo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MYC&#44; MYCN&#44; ERBB2&#44; EGFR&#44; AKT2&#44; REL</span>&#44; etc&#46;&#41;&#44; y las deleciones se localizan en genes recesivos en el desarrollo del c&#225;ncer&#44; principalmente TSG &#40;por ejemplo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A&#44; PTEN&#44; RB&#44; SMAD4&#44; TP53&#44; NF2&#44; MLH1</span>&#44; etc&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">21&#44;24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El ejemplo m&#225;s sobresaliente de la utilidad de los ensayos de expresi&#243;n g&#233;nica en la pr&#225;ctica cl&#237;nica oncol&#243;gica ha sido la determinaci&#243;n de los patrones de expresi&#243;n de 70 genes&#44; a trav&#233;s de un simplificado microarreglo de RNA&#44; relacionado con el riesgo de desarrollar met&#225;stasis distantes en pacientes con c&#225;ncer de mama en etapa I &#40;ganglios axilares sin infiltraci&#243;n tumoral&#41;&#44; el cual ayuda a decidir la prescripci&#243;n o no&#44; de tratamiento adyuvante con quimioterapia&#46; Este microarreglo denominado <span class="elsevierStyleItalic">MammaPrint </span>emplea 1&#44;900 sondas de DNA&#44; y demostr&#243; su utilidad para predecir la sobrevida de este grupo pacientes&#46; A partir de 2007&#44; esta prueba gen&#243;mica fue validada para su uso cl&#237;nico por la FDA<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Han sido encontradas muchas alteraciones epigen&#233;ticas en diferentes c&#225;nceres humanos&#59; sin embargo la mayor&#237;a de los patrones de las principales alteraciones epigen&#233;ticas espec&#237;ficas en cada uno de los 200 tipos de neoplasias malignas&#44; est&#225;n actualmente siendo exploradas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> En conclusi&#243;n&#44; conviene remarcar que la secuenciaci&#243;n de los genomas de las c&#233;lulas tumorales es s&#243;lo el principio de un largo viaje cuya meta es el an&#225;lisis molecular integral de los procesos de iniciaci&#243;n y progresi&#243;n del c&#225;ncer&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El modelo del c&#225;ncer mamario</span></p><p class="elsevierStylePara"> Uno de los tipos de c&#225;ncer estudiados desde el nivel gen&#243;mico estructural y funcional es el c&#225;ncer mamario&#46; El c&#225;ncer mamario es una enfermedad heterog&#233;nea causada por la acumulaci&#243;n progresiva de alteraciones gen&#233;ticas&#44; que incluyen mutaciones puntuales&#44; <span class="elsevierStyleItalic">indels</span>&#44; duplicaciones&#44; CNVs y rearreglos y translocaciones cromos&#243;micas&#59; y simult&#225;neamente por la acumulaci&#243;n de cambios transcript&#243;micos y epigenom&#243;micos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El c&#225;ncer mamario en su mayor&#237;a es de presentaci&#243;n espor&#225;dica&#44; originado por alteraciones gen&#233;ticas de las c&#233;lulas glandulares mamarias &#40;som&#225;ticas&#41; y s&#243;lo el 10&#37; de todos los c&#225;nceres mamarios se asocian a mutaciones de las c&#233;lulas germinales &#40;antecedente familiar&#41;&#46; Los genes que heredan la susceptibilidad a desarrollar c&#225;ncer mamario se clasifican en 3 tipos de acuerdo a su penetrancia&#58; alta&#44; moderada y baja&#46; Las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> son de alta penetrancia&#44; su presentaci&#243;n aumenta el riesgo de 10 a 30 veces de desarrollar c&#225;ncer mamario&#44; comparados con la poblaci&#243;n general&#59; BRCA1 y BRCA2 funcionan como TSG en el proceso de reparaci&#243;n del DNA de recombinaci&#243;n hom&#243;loga&#46; otros genes mutados que aumentan en menor grado la susceptibilidad a desarrollar c&#225;ncer mamario&#44; son <span class="elsevierStyleItalic">TP53&#44; PTEN&#44; StK11&#47;LKB1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CDH1</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">CHEK 2&#44; ATM&#44; BRiP1y PALB2</span>&#59; y <span class="elsevierStyleItalic">FGFR2 y MAP3K1</span> &#40;grupos que han demostrado&#44; moderada y baja penetrancia&#41;<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Los c&#225;nceres mamarios espor&#225;dicos son causados por la acumulaci&#243;n progresiva de 50-80 alteraciones gen&#233;ticas som&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#59; muchas de ellas resultan de errores en la replicaci&#243;n del DNA&#44; coincidentes con exposici&#243;n de mut&#225;genos ex&#243;genos y end&#243;genos&#46; La secuenciaci&#243;n de los exomas de m&#225;s de 500 c&#225;nceres mamarios han identificado en promedio 30&#44;000 mutaciones som&#225;ticas &#40;92&#37; puntuales&#44; 8&#37; <span class="elsevierStyleItalic">indels</span>&#41;&#59; de ellas&#44; 70&#37; alteran el marco de lectura&#44; 25&#37; no lo alteran o son silenciosas y 5&#37; se presentan en los genes de los RNAs o alteran el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span><span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Los principales genes mutados en los c&#225;nceres mamarios corresponden a<span class="elsevierStyleItalic"> PI3KCA&#44;</span><span class="elsevierStyleItalic">TP53&#44; CDH1&#44; GATA3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDH1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PTEN y AKT</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RB1&#44; MLL3&#59; MAP3K1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CDKNiB</span>&#46; Las principales v&#237;as de se&#241;alamientos intracelulares alteradas en los c&#225;nceres mamarios incluyen la del interfer&#243;n&#44; del control del ciclo celular&#44; de las de reparaci&#243;n del DNA&#44; de p53&#44; AKT&#44; TGF-&#945;&#44; Notch&#44; y de factores epidermales de crecimiento y de sus receptores&#44; EGFR&#44; FGF&#44; ERBB2&#44; RAS y PI3K<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Algunas regiones del genoma se encuentran frecuentemente amplificadas en los c&#225;nceres mamarios&#44; entre ellas las regiones 17q12 &#40;que contiene el oncog&#233;n HER2&#41;&#44; 11q13 &#40;CCDN1&#41;&#44; 8q24 &#40;MYC&#41; y 20q13&#46; La mayor&#237;a de estas regiones contienen varios genes que son importantes para el metabolismo del DNA y para el mantenimiento de la integridad cromosomal<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> La secuenciaci&#243;n completa del genoma de los c&#225;nceres mamarios conduce el diagn&#243;stico m&#225;s preciso y dirige el tratamiento<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Sus variantes inherentes como CNVs y SNPs&#44; y sus alteraciones som&#225;ticas adquiridas &#40;CNAs&#41; se asocian a diferentes patrones de expresi&#243;n de los genes de transformaci&#243;n en los c&#225;nceres mamarios&#44; por efecto <span class="elsevierStyleItalic">cis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">trans</span>&#46; Las CNAs act&#250;an en <span class="elsevierStyleItalic">cis</span>&#44; cuando impactan la expresi&#243;n de las propias c&#233;lulas tumorales &#40;en una ventana de 3Mbp&#41;&#44; como por ejemplo las deleciones de <span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PPP2R2A&#44; MTAP&#44; MAP2K4</span> y del gen del receptor de estr&#243;genos&#46; Las alteraciones en trans&#44; afectan a genes en otros sitios del genoma&#44; por ejemplo repercuten en diferentes v&#237;as de se&#241;alamientos&#44; como en la deleci&#243;n del receptor de linfocitos T&#44; el cual participa en la respuesta inmunol&#243;gica adaptativa&#59; o en deleci&#243;n AurKB que participa en el mantenimiento de la estabilidad cromos&#243;mica<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Las diferentes alteraciones en los patrones de expresi&#243;n de las c&#233;lulas de los c&#225;nceres mamarios se emplean actualmente como criterios taxon&#243;micos de clasificaci&#243;n&#44; los cuales se asocian a comportamientos biol&#243;gicos&#47;cl&#237;nicos diferentes de pron&#243;stico y predicci&#243;n&#46; A trav&#233;s de estos patrones de expresi&#243;n&#44; los c&#225;nceres mamarios se han clasificado en 4 tipos&#58; tumores luminal A &#40;receptor de estr&#243;geno positivo&#41;&#44; luminal B &#40;receptor de progesterona positivo&#41;&#44; tumores con amplificaci&#243;n de HER2 y tumores de tipo basal &#40;triple negativo&#44; con expresi&#243;n de queratinas basales&#41;&#46; La mayor&#237;a de los estudios han demostrado que los c&#225;nceres mamarios de tipo basal cursan con menor tiempo de reca&#237;da y peor supervivencia&#44; comparativamente a los de tipo luminal<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; La determinaci&#243;n de nuevos par&#225;metros moleculares en los c&#225;nceres mamarios han identificado 2 nuevos subtipos&#44; el tipo normal y el tipo con claudinas bajas&#44; as&#237; como diferencias en las c&#233;lulas tumorales en las v&#237;as de presentaci&#243;n antig&#233;nica&#44; las cuales se mantienen estrechamente relacionadas con la respuesta inmunol&#243;gica innata y adaptativa del paciente<span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El estudio integral molecular actual de los c&#225;nceres mamarios incluye determinar CNVs&#44; CNAs&#44; patrones de metilaci&#243;n del DNA&#44; secuenciaci&#243;n del exoma&#44; patrones de los RNAm&#44; la secuenciaci&#243;n de los microRNAs y la secuenciaci&#243;n y estudio de fase reversa de sus prote&#237;nas&#47;fosfoprote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">Cancer Genome Atlas Network</span> ha publicado recientemente un cat&#225;logo integral de las principales caracter&#237;sticas gen&#243;micas y prote&#243;micas de los 4 subtipos de los c&#225;nceres mamarios&#44; que se resumen en la tabla 1&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabla 1&#46; Principales caracter&#237;sticas gen&#243;micas y prote&#243;micas de los subtipos de c&#225;ncer mamario&#42; " src="305v12n06-90268723fig1.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> El entendimiento de los mecanismos reguladores epigen&#233;ticos en c&#225;nceres mamarios y en general&#44; en la mayor&#237;a de los tumores se encuentra en progreso&#46; Desde hace 4 a&#241;os&#44; se est&#225; realizando un gran esfuerzo por m&#250;ltiples investigadores independientes y aquellos que conforman los grupos del Proyecto Epigenoma Humano y del TCGA<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Actualmente&#44; s&#243;lo algunas determinaciones epigen&#243;micas de los c&#225;nceres mamarios han sido trasladadas a su aplicaci&#243;n cl&#237;nica&#46; En particular&#44; el estudio epigen&#243;mico de los c&#225;nceres mamarios espor&#225;dicos&#44; ha identificado frecuentemente el silenciamiento epigen&#233;tico del gen <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> por la hipermetilaci&#243;n de su promotor<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Recientemente Heyn et al&#46; en un estudio de 15 parejas de gemelas monocigotas con discordancia al desarrollo de c&#225;nceres mamarios&#44; identific&#243; 403 diferencias en los patrones de metilaci&#243;n de dinucle&#243;tidos CpG de varios de los genes relacionados con la transformaci&#243;n de c&#225;nceres mamarios<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara"> En las c&#233;lulas de los diferentes tipos de c&#225;ncer se presentan alteraciones gen&#243;micas&#44; epigen&#243;micas y prote&#243;micas&#46; El progreso tecnol&#243;gico en el estudio gen&#243;mico ha permitido la determinaci&#243;n de estas alteraciones con mayor resoluci&#243;n picom&#233;trica y simult&#225;nea y masivamente de sus mediciones en los distintos procesos celulares fenot&#237;picos&#46; Actualmente&#44; muchas investigaciones est&#225;n dirigidas en la determinaci&#243;n de los perfiles epigen&#243;micos&#44; de las v&#237;as de se&#241;alamientos oncog&#233;nicos&#44; y en la participaci&#243;n de la regulaci&#243;n de expresi&#243;n g&#233;nica por las diferentes regiones del DNA nocodificante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> El c&#225;ncer mamario es uno de los modelos que ha sido mayormente estudiado desde la perspectiva molecular&#46; Su caracterizaci&#243;n en los niveles de gen&#243;mica estructural&#44; de gen&#243;mica funcional y prote&#243;mico&#44; han permitido construir una nueva taxonom&#237;a que los divide en 4 tipos&#46; Esta nueva clasificaci&#243;n complementa a las clasificaciones cl&#237;nicas y morfol&#243;gicas&#44; permitiendo aumentar el entendimiento de su biolog&#237;a y concomitantemente el potencial de sus estrategias terap&#233;uticas&#46; El progreso en los estudios moleculares en c&#225;nceres mamarios seguir&#225; aumentando nuestro conocimiento de su biolog&#237;a y&#44; sobre su intervencionismo terap&#233;utico y preventivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Financiamiento</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este estudio&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> &#42; Autor para correspondencia&#58;<br></br> Andr&#233;s Molina Enr&#237;quez N&#176; 361&#44; Colonia Ampliaci&#243;n Sinatel&#44; Delegaci&#243;n Iztapalapa&#44; C&#46;P&#46; 09479&#44; M&#233;xico D&#46;F&#46;&#44; M&#233;xico&#46;<br></br> Tel&#233;fono&#58; &#40;55&#41; 5674 3439&#46;<br></br><span class="elsevierStyleItalic">Correo electr&#243;nico</span>&#58; <a href="mailto&#58;vvaldespinog&#64;yahoo&#46;com&#46;mx" class="elsevierStyleCrossRefs">vvaldespinog&#64;yahoo&#46;com&#46;mx</a> &#40;V&#237;ctor Manuel Valdespino-G&#243;mez&#41;&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 16659201
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 31 1 32
2024 Octubre 363 21 384
2024 Septiembre 438 26 464
2024 Agosto 268 12 280
2024 Julio 223 17 240
2024 Junio 320 12 332
2024 Mayo 500 34 534
2024 Abril 419 31 450
2024 Marzo 306 19 325
2024 Febrero 297 12 309
2024 Enero 305 11 316
2023 Diciembre 191 17 208
2023 Noviembre 503 23 526
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2023 Septiembre 330 17 347
2023 Agosto 268 9 277
2023 Julio 287 18 305
2023 Junio 411 23 434
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2022 Octubre 250 18 268
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2022 Agosto 192 16 208
2022 Julio 187 25 212
2022 Junio 243 19 262
2022 Mayo 294 11 305
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2021 Diciembre 137 21 158
2021 Noviembre 306 36 342
2021 Octubre 377 34 411
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2021 Agosto 160 13 173
2021 Julio 180 17 197
2021 Junio 190 11 201
2021 Mayo 315 26 341
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2021 Marzo 415 52 467
2021 Febrero 227 31 258
2021 Enero 148 16 164
2020 Diciembre 210 25 235
2020 Noviembre 253 25 278
2020 Octubre 275 20 295
2020 Septiembre 170 18 188
2020 Agosto 147 12 159
2020 Julio 145 3 148
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2020 Mayo 507 17 524
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2020 Febrero 155 12 167
2020 Enero 114 14 128
2019 Diciembre 65 18 83
2019 Noviembre 117 9 126
2019 Octubre 124 15 139
2019 Septiembre 153 20 173
2019 Agosto 81 10 91
2019 Julio 117 25 142
2019 Junio 127 39 166
2019 Mayo 282 77 359
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2019 Marzo 129 23 152
2019 Febrero 70 36 106
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2018 Noviembre 99 30 129
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2016 Marzo 103 14 117
2016 Febrero 56 12 68
2016 Enero 53 21 74
2015 Diciembre 47 15 62
2015 Noviembre 56 17 73
2015 Octubre 78 16 94
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2015 Junio 49 3 52
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2015 Febrero 20 3 23
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2014 Marzo 43 14 57
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