Cáncer colorrectal metastásico, hacia un tratamiento personalizado
Metastasic colorrectal cancer, towards a customized treatment
Francisco Javier Ochoa-Carrilloa, Horacio Astudillo-de la Vegab, Isabel Alvarado-Cabreroc, Erika Ruiz-Garcíad, Laura Torrecillas-Torrese, Abraham Ruiz-Garcíaf
a Cirugía Oncológica, Instituto Nacional de Cancerología, México D.F., México
b Laboratorio de Investigación Traslacional y Terapia Celular, Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional "Siglo XXI", Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México D.F., México
c Jefatura del Servicio de Patología, Departamento de Oncología, Centro Médico Nacional "Siglo XXI", Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México D.F., México
d Oncología Médica y Laboratorio de Medicina Traslacional, Instituto Nacional de Cancerología, México D.F., México
e Oncología Médica, Centro Médico Nacional "20 de Noviembre", Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México D.F., México
f Oncología Médica, Centro Médico Nacional "20 de Noviembre", Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México D.F., México
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En México, la mortalidad por esta enfermedad ha aumentado en los últimos 10 años<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Los avances en el conocimiento de la biología tumoral han llevado al descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos dirigidos a un blanco específico, conocidos como "terapias blanco". Actualmente, se cuenta con 3 anticuerpos monoclonales para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. Bevacizumab (que inhibe la angiogénesis tumoral) y los anticuerpos anti-EGFR, como cetuximab y panitumumab, de utilidad únicamente en pacientes sin mutaciones en el gen de <span class="elsevierStyleItalic">KRAS </span>y <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, el cual se encuentra en aproximadamente 60% de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Estas terapias pueden ser utilizadas tanto para el tratamiento paliativo de pacientes con enfermedad metastásica múltiple como para enfermedad oligometastásica, en los cuales la quimioterapia "neoadyuvante" y la conversión a enfermedad resecable pueden brindar un objetivo potencialmente curativo<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> En esta revisión abarcaremos de una manera breve, el papel de las terapias blanco como tratamientos efectivos en la primera línea de cáncer colorrectal y la evidencia disponible sobre su efectividad en la quimioterapia de conversión con un enfoque que se dirige hacia una terapia personalizada, de acuerdo con los diversos biomarcadores existentes hasta el momento.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Epidemiología </span></p><p class="elsevierStylePara"> El cáncer colorrectal es la tercera neoplasia maligna más frecuente en hombres y la segunda en mujeres en el mundo. Las mayores tasas de incidencia se han reportado en Australia, Nueva Zelanda, europa y Norteamérica. En algunos países asiáticos, como Japón, ha aumentado debido a cambios en los patrones dietéticos, obesidad e incremento en el consumo de tabaco<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> En México, el registro Histopatológico de Neoplasias Malignas reportó 3,626 casos diagnosticados, 2,827 muertes en 2003, y que la frecuencia es más alta en hombres que en mujeres<span class="elsevierStyleSup">5</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> De acuerdo con datos provenientes del INeGI, la mortalidad por cáncer colorrectal en México ha aumentado en los últimos 10 años: 4,056 muertes en el año 2010, en comparación con 1998, cuando se reportaron 2,386 decesos. Ello representa la sexta causa de muerte por cáncer en ambos sexos<span class="elsevierStyleSup">2</span>. No es claro si esto se debe al aumento en la incidencia del cáncer colorrectal o a limitantes en el registro de las causas de muerte, por todas las causas en México.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Histopatología y factores pronósticos</span></p><p class="elsevierStylePara"> El tipo histológico más común del cáncer de colon es el adenocarcinoma, que representa aproximadamente del 90%-95% de todos los tumores de colon; mientras que el adenocarcinoma mucinoso o coloide representa alrededor de 17% (estos adenocarcinomas se definen por la gran cantidad de mucina extracelular retenida dentro del tumor); y sólo del 2%-4% corresponde a adenocarcinoma con células en anillo de sello. Existen otras variantes poco comunes de tumores epiteliales que incluyen los carcinomas de células escamosas (epidermoides) y carcinomas adenoescamosos, a veces llamados también adenoacantomas. Asimismo, se encuentran los carcinomas indiferenciados, que no contienen estructuras glandulares u otras características como secreciones mucosas. Otros tipos de tumores que pueden aparecer en el colon incluyen los tumores carcinoides y tumores no epiteliales como leiomiosarcomas, neoplasias linfoides y hematopoyéticas y tumores del estroma gastrointestinal (GIST)<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pronóstico de la enfermedad avanzada o metastásica </span></p><p class="elsevierStylePara"> De manera general, la supervivencia global (SG) media de los pacientes con cáncer colorrectal sin tratamiento es de aproximadamente 5-6 meses; con tratamiento a base de 5-Fu alcanza los 10-12 meses. Con el uso de dobletes a base de 5-Fu con oxaliplatino o irinotecán, las tasas de respuesta han incrementado cerca de 50% con SG de 18-24 meses. El pronóstico está determinado por diversos factores como etapa y biología del tumor y los relacionados con el paciente; los cuales pueden ser modificados por la intervención terapéutica. Sin embargo, existen factores predictivos que pueden ser de utilidad para decidir el mejor tratamiento, con respecto a la intensidad, selección de fármacos y combinación de tratamiento de primera línea.</p><p class="elsevierStylePara"> ¿ Relacionados con el tumor: <br></br> • Carcinomatosis peritoneal sintomática. <br></br> • Múltiples sitios de metástasis/enfermedad extensa.</p><p class="elsevierStylePara"> ¿ Bioquímica <br></br> • Eficacia después del inicio del tratamiento. <br></br> • ACE elevación y/o descenso.</p><p class="elsevierStylePara"> ¿ Molecular <br></br> • Mutación de <span class="elsevierStyleItalic">KRAS/NRAS</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Intención del tratamiento del cáncer colorrectal metastásico: primera línea </span></p><p class="elsevierStylePara"> La selección del tratamiento dependerá siempre del objetivo. Se tomará en cuenta la presentación clínica, comportamiento de la enfermedad (sitios de metástasis, dinámica de la progresión, síntomas a paliar, marcadores moleculares o bioquímicos), factores relacionados con el paciente (comorbilidades, potencial de realizarse una resección) y los relacionados con los fármacos (toxicidades y disponibilidad de las terapias blanco).</p><p class="elsevierStylePara"> Se ha propuesto una estratificación para los pacientes en primera línea de tratamiento, con la intención de orientar mejor el tratamiento. Se describen 4 grupos:</p><p class="elsevierStylePara"> Grupo 0: Metástasis hepáticas o pulmonares resecables: pacientes en lo que claramente se puede realizar R0 incluso sin necesidad de QT preoperatoria.</p><p class="elsevierStylePara"> Grupo 1: Metástasis hepáticas o pulmonares no resecables (R1 o R0). Busca la reducción tumoral con la quimioterapia de inducción, permitiendo realizar una cirugía.</p><p class="elsevierStylePara"> Grupo 2: Tratamiento intermedio o intensivo. El objetivo es paliativo, no curativo. Sin embargo, es importante la disminución tumoral para paliación de síntomas o de complicaciones asociadas. Se utiliza un esquema de primera línea muy activo.</p><p class="elsevierStylePara"> Grupo 3: Tratamiento no intensivo, secuencial, cuyo objetivo es el control de los síntomas, aumento en la supervivencia con la menor toxicidad posible.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Importancia del gen </span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">KRAS</span></span><span class="elsevierStyleBold"> y otros biomarcadores </span></p><p class="elsevierStylePara"> El cáncer colorrectal es una enfermedad heterogénea definida por diferentes mutaciones en diversos receptores de tirosin cinasa (RTC) o mutaciones de activación o de pérdida de la función en componentes corriente abajo de vías intracelulares activadas por RTCs. Por tanto, la eficacia de las terapias dirigidas está ligada a las alteraciones moleculares específicas de cada tumor<span class="elsevierStyleSup">7</span>. El EGFR (o ERBB1/HER1) es un RTC que pertenece a la familia ERBB. Al activarse, se activan vías de señalización corriente abajo, como son la del fosfatidil inositol 3-cinasa (PI3K)/AKT y RAS/MAP2K, también llamado ERK2/1 (fig. 1)<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 1 Señalización RAS en cáncer de colon." src="305v13n01-90327877fig1.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1 </span>Señalización <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> en cáncer de colon.</p><p class="elsevierStylePara"> cirugía. Los primeros indicios del efecto terapéutico de esta mutación fueron descritos en los últimos años, cuando las mutaciones en el proto-oncogén de <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> fueron consideradas de pobre respuesta al tratamiento anti-EGFR para cáncer colorrectal metastásico9. Esto favoreció la práctica de determinar el estado del <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en donde el uso de los anticuerpos anti-EGFR como panitumumab y cetuximab reflejó un beneficio en pacientes sin mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span><span class="elsevierStyleSup">10,11</span>. Ello permitió el nacimiento de la terapia personalizada en el cáncer.</p><p class="elsevierStylePara"> Sin embargo, en los últimos años se ha identificado que tanto el grupo de pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> mutado, como el grupo de pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> no mutado, son heterogéneos de acuerdo con su pronóstico clínico.</p><p class="elsevierStylePara"> Por un lado, se ha observado que las mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> se encuentran presentes en aproximadamente 40% de los pacientes con cáncer colorrectal. Las más frecuentes se hallan en el codón 12 y 13 del <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> y se han identificado como un biomarcador pronóstico negativo<span class="elsevierStyleSup">9</span>. No obstante, las mutaciones en el codón 13 (G13D), presentes en alrededor de 8% al 20% de los tumores con <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> mutado, se han relacionado -en estudios retrospectivos- con un beneficio del tratamiento con terapias anti-EGFR como cetuximab12.</p><p class="elsevierStylePara"> Por otro lado, se ha encontrado que mutaciones en otros genes distintos al <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> pueden influir en la respuesta a anticuerpos anti-EGFR.</p><p class="elsevierStylePara"> El <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> es un miembro de la familia RAF (BRAF, ARAF1 y RAF 1), codificador de una proteína serina-treonina cinasa que es un efector corriente debajo de la proteína KRAS activado. Aproximadamente 15% de los cánceres colorrectales tiene mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>. Éstas confieren mal pronóstico y el número de pacientes con tumores con <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutado disminuye conforme incrementa el número de líneas de tratamiento. La mutación más frecuente es la V600E.</p><p class="elsevierStylePara"> Las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> son mutuamente excluyentes, lo cual sugiere que ocurren en diferentes tipos de tumores y pueden tener distintos pronósticos. Además, las mutaciones del <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> están asociadas al fenotipo metilador de islas CpG y a inestabilidad microsatélite. Ello se traduce en peor pronóstico que el <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> para el cáncer colorrectal. En muchos estudios no se mostró respuesta a cetuximab o panitumumab en pacientes con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> en el escenario de refractariedad a la quimioterapia<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> En un estudio retrospectivo que evaluó la asociación de mutaciones distintas a <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> en pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> no mutado tratados con quimioterapia + panitumumab, 17% tenía mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> distintas a las encontradas en el exón 2 (exón 3 o 4 de los genes <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>) y 8% tenía mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>. Los pacientes tratados con FOl-FOX4 + panitumumab (que tenían mutaciones de los genes <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> distintas a las del exón 2) tuvieron SG y supervivencia libre de progresión inferior, en comparación con los pacientes sin mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span>. Las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> fueron asociadas a peor pronóstico, pero no fueron identificadas como un factor predictivo negativo<span class="elsevierStyleSup">13</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Los PI3K son una familia de cinasas lipídicas agrupadas en tres clases, con diferente estructura y preferencia de sustrato. La activación de la clase IA de PI3K es iniciada cuando un factor de crecimiento se une a un RTC que incluye miembros de la familia ERBB, entre otros. Las moléculas de la clase IA son heterodímeros compuestos por una subunidad reguladora (p85) y una catalítica (p110). La isoforma p110 está mutada en alrededor de 15%-18% de los cánceres colorrectales. Éstas pueden coexistir con mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span>. Las mutaciones en el exón 20 se han asociado a una pobre respuesta a cetuximab en pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> silvestre<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> La señalización de PI3K es inhibida por la fosfatasa y homólogo de tensina (PTEN). Se ha sugerido que la pérdida de la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span>, medida por inmunohistoquímica, está asociada con pérdida del beneficio de cetuximab en cáncer colorrectal. Esta pérdida de expresión puede coexistir con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">KRAS, BRAF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">PI3K</span>. No obstante, la pérdida de expresión de <span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span> varía desde 19% hasta 36% y el efecto en las tasas de respuesta y en la supervivencia es contradictorio entre estudios. Además, la pérdida de la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">PTEN </span>no es concordante entre el tejido primario y el metastásico, por lo cual este marcador aún no puede considerarse de manera confiable para análisis pronóstico<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bevacizumab </span></p><p class="elsevierStylePara"> El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal IgG<span class="elsevierStyleInf">1 </span>recombinante, humanizado, que neutraliza VEGF-A y previene su unión al receptor de VEGF 2, su receptor primario. Esto resulta en la inhibición de la angiogénesis tumoral y reducción de la presión intersticial intratumoral, lo cual facilita la llegada de la quimioterapia citotóxica<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Bevacizumab ha mostrado beneficio clínico en combinaciones con fluoropirimidinas solas y combinadas con oxaliplatino o irinotecán (tabla 1)<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabla 1 Estudios fase III que evalúan el papel de las terapias blanco en primera línea de cáncer colorrectal metastásico " src="305v13n01-90327877fig2.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La mutación del <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> fue identificada como un factor pronóstico negativo para recurrencia de la enfermedad hace ya más de una década en pacientes con cáncer colorrectal sometidos a</p><p class="elsevierStylePara"> El estudio fase III, realizado por Hurwitz et al. (AVF2107g) llevó a la aprobación inicial de bevacizumab en primera línea por la FDA. Este estudio comparó un esquema de irinotecán, 5-Fu bolo y leucovorin (IFl) con o sin bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico; y mostró beneficio tanto en SG como en SLP para el grupo de bevacizumab<span class="elsevierStyleSup">15</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> En el estudio factorial NO16966 se aleatorizó a 1,401 pacientes para recibir FOLFOX04 contra el esquema con capecitabina y oxaliplatino (CAPEOX). Ambos grupos eran aleatorizados a su vez para recibir bevacizumab o placebo. El análisis unificado de los grupos de quimioterapia + placebo, contra los grupos con bevacizumab, demostró beneficio en el objetivo primario del estudio que fue la SLP; sin embargo, no mostró beneficio para las tasas de respuesta o la SG<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Hasta el momento no se han encontrado biomarcadores predictivos para el uso de bevacizumab.</p><p class="elsevierStylePara"> Para los pacientes no candidatos a oxaliplatino o irinotecán, la combinación de 5-Fu, leucovorin o capecitabina (en combinación con bevacizumab) ha mostrado beneficio consistente en SLP y, en algunos estudios, en SG<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> El bevacizumab está relacionado con mayores tasas de sangrado, eventos tromboembólicos arteriales (por ejemplo, evento vascular cerebral, infartos del miocardio, ataque isquémico transitorio y angina), perforación gastrointestinal, alteraciones en la cicatrización e hipertensión<span class="elsevierStyleSup">17,18</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cetuximab </span></p><p class="elsevierStylePara"> El cetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> quimérico dirigido contra el EGFR<span class="elsevierStyleSup">19</span>. El estudio CRYSTAL<span class="elsevierStyleSup">20</span> y el OPuS<span class="elsevierStyleSup">19</span> fueron los 2 primeros estudios aleatorizados que compararon la quimioterapia sola contra la quimioterapia con cetuximab en primera línea (tabla 1). En el estudio CRYSTAL, la combinación del esquema FOLFIRI con cetuximab resultó en SLP más prolongada y en mayores tasas de resección de metástasis. En un subanálisis se observó mayor beneficio para pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">KRAS </span>silvestre tanto en tasas de respuesta como en SLP y SG. Sin embargo, el estudio OPUS que evaluó el esquema FOLFOX04, en combinación con cetuximab, no logró demostrar beneficio en SLP, aunque si resultó en mejores tasas de respuesta y, al igual que en el estudio CRYSTAL, en un subanálisis, para pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> silvestre, hubo beneficio tanto en tasas de respuesta como en SLP.</p><p class="elsevierStylePara"> El estudio COIN, de fase III, aleatorizó pacientes con cáncer colorrectal metastásico a esquema de quimioterapia basada en oxaliplatino (FOLFOX o CAPEOX), con o sin cetuximab<span class="elsevierStyleSup">21,22</span>. Este estudio se diseñó con una estratificación por estado del <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> (silvestre o mutado) antes de la aleatorización. Se demostró beneficio del cetuximab en tasas de respuesta, pero no se cumplió el objetivo primario que era la SLP. Es por esto que se prefiere no utilizar la combinación de oxaliplatino con cetuximab.</p><p class="elsevierStylePara"> El estudio FIRE-3<span class="elsevierStyleSup">23</span>, primer estudio fase III que compara de manera directa terapias blanco en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en primera línea, incluyó a pacientes con la mutación <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> no tratados y comparó a cetuximab + FOLFIRI con bevacizumab + FOLFIRI. Los resultados mostraron que la tasa de respuesta global favoreció el tratamiento con cetuximab en población con ITT; sin embargo, sólo alcanzó significancia estadística en pacientes evaluables para respuesta. Asimismo, la SG fue marcadamente superior (Δ=7.5 meses, HR=0.70) en todos los pacientes con RAS tipo silvestre y que recibieron terapia de primera línea con cetuximab. No se observó beneficio cuando se trató a los pacientes con tumores con <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> mutado con FOLFIRI + cetuximab, en comparación con FOLFIRI + bevacizumab.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Panitumumab </span></p><p class="elsevierStylePara"> El panitumumab es un anticuerpo monoclonal IgG<span class="elsevierStyleInf">2 </span>humano dirigido contra el EGFR<span class="elsevierStyleSup">19</span>. El estudio PRIME evaluó la eficacia de panitumumab en primera línea de cáncer colorrectal metastásico en combinación con quimioterapia a base del esquema FOLFOX, demostrando superioridad en SLP en comparación con la quimioterapia sola<span class="elsevierStyleSup">10</span>. En 2013, hubo una actualización del estudio, se hizo un análisis de los biomarcadores <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> (exones 3 y 4) <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> (exones 2, 3 y 4) y <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> (exón 15), en cada grupo de tratamiento. Se evidenció un incremento en la SG de los pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span> no mutado de 5.8 meses<span class="elsevierStyleSup">24</span>, con IC del 95% del 0.78 (0.62-0.99; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>=0.04) y, por otro lado, se observó que las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> no tienen un valor predictivo sobre los inhibidores de EGFR.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Terapias de conversión </span></p><p class="elsevierStylePara"> La resección ofrece posibilidad de cura en pacientes con cáncer colorrectal avanzado con metástasis aisladas hepáticas. Hay series que reportan SG a 5 años, después de la resección de entre el 24% al 58% (media de 40%)<span class="elsevierStyleSup">25</span>, con tasas de mortalidad generalmente menores al 5%. Mientras que con el empleo únicamente de regímenes de quimioterapia activos, a 5 años se reporta una SG del 11%<span class="elsevierStyleSup">26</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> En el pasado, la presencia de 4 o más lesiones intrahepáticas y de enfermedad bilobar se consideraban contraindicaciones para una resección hepática. Actualmente, las únicas contraindicaciones universalmente aceptadas son:</p><p class="elsevierStylePara"> • Imposibilidad para realizar una resección R0.</p><p class="elsevierStylePara"> • Imposibilidad para preservar un volumen hepático remanente adecuado para la vida y la función.</p><p class="elsevierStylePara"> La quimioterapia de conversión se ha propuesto para designar el uso de quimioterapia de inducción en pacientes con metástasis hepáticas que inicialmente son irresecables.</p><p class="elsevierStylePara"> Los reportes muestran que entre el 12%-33% de estos pacientes pueden tener respuestas objetivas suficientes para permitir una resección completa (R0). Incluso la supervivencia a 5 años, posterior al tratamiento con quimioterapia más metastasectomía R0 de lesiones hepáticas, es similar a la obtenida cuando las lesiones hepáticas son inicialmente resecables (supervivencia a 5 años de 33%-50%)<span class="elsevierStyleSup">27</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> La primera experiencia sobre la quimioterapia de conversión en lesiones hepáticas fue presentada por Bismuth hace más de 10 años<span class="elsevierStyleSup">28</span>, en la que se obtuvo una tasa de conversión de lesiones hepáticas del 16% con quimioterapia basada en infusión de 5-Fu/leucovorin y oxaliplatino. Asimismo, la SG a 5 años en los pacientes con lesiones hepáticas resecadas fue de 50%<span class="elsevierStyleSup">28</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> De manera general, los esquemas de combinación de 2 fármacos como FOLFOX y FOLFIRI, ofrecen elevadas tasas de respuesta como primera línea de tratamiento en CRCm: tasa de respuesta global de 54%-58%<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Los tripletes (oxaliplatino/irinotecán y 5-Fu) como FOLFOXIRI también han demostrado un importante aumento en las tasas de respuesta (70%); convertir lesiones hepáticas irresecables en resecables con tasas de resección de 19% y supervivencia global a 8 años de 33%. El estudio del <span class="elsevierStyleItalic">Gruppo Oncologio Nord Ovest</span> (GONO) que comparó FOLFOXIRI con FOLFIRI, demostró aumento en las resecciones R0 de las lesiones hepáticas en el grupo de FOLFOXIRI (36% <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 12%). En el análisis multivariado, el uso de FOLFOXIRI fue un factor independiente predictivo de resección R0<span class="elsevierStyleSup">27</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Evidencia reciente, tanto del Seer como de series multi-institucionales retrospectivas, con un total de 51,000 pacientes en 16 años (1990-2006), ha demostrado que el uso secuencial de quimioterapia y resección de lesiones hepáticas mejoran el panorama global en el CRCm<span class="elsevierStyleSup">27</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Papel de los anticuerpos para incremento de las tasas de resección </span></p><p class="elsevierStylePara"> Bevacizumab</p><p class="elsevierStylePara"> Dos estudios son los que han dado más información sobre bevacizumab en este contexto. El estudio <span class="elsevierStyleItalic">first BEAT</span>, observacional y fase IV, donde bevacizumab fue añadido a la mejor quimioterapia escogida por el médico. En este estudio, la información quirúrgica se recolectó de manera prospectiva<span class="elsevierStyleSup">4</span>. De 1,914 pacientes elegibles, 225 (11.2%) fueron llevados a cirugía con intento curativo y 173 (9.0%) lograron una resección. Setecientos cuatro pacientes tenían sólo lesiones hepáticas, 107 (15.2%) fueron llevados a resección y 85 (12.1%) lograron resecciones R0.</p><p class="elsevierStylePara"> En el estudio aleatorizado más grande de bevacizumab NO16966 (n=1,400 pacientes) donde FOLFOX o XELOX + bevacizumab se compararon contra FOLFOX o XelOX sin bevacizumab, las tasas de respuesta fueron de 37%-38% <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 36%-38% y la tasa de resección en toda la cohorte solamente incrementó 1.4% (4.9 <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 6.3% con bevacizumab), no se logró mostrar beneficio en el subgrupo de pacientes sólo con lesiones hepáticas (11.6 <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 12.3% con bevacizumab)<span class="elsevierStyleSup">4,29</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Pareciera que añadir bevacizumab a un esquema de quimioterapia no mejora las tasas de resección de lesiones hepáticas más que las obtenidas por la quimioterapia convencional<span class="elsevierStyleSup">29</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Anti-EGFR</p><p class="elsevierStylePara"> En el estudio CRYSTAL, la adición de cetuximab a FOLFIRI (pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> no mutado), demostró aumento en las tasas de respuesta de manera global (43 <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 59%), así como aumento en las tasas de resección de las lesiones hepáticas en 7.6% (4.5 <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 9.8%)<span class="elsevierStyleSup">29,30</span>. También se observó en el estudio CRYSTAL y OPUS que la reducción tumoral temprana igual o más del 20% (reducción radiológica del tamaño tumoral a las 8 semanas) en los pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span> silvestre tratados con quimioterapia + cetuximab, tuvieron SLP (14.1 <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 7.3 meses; HR=0.32; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><0.001; y 11.9 <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 5.7 meses; HR=0.22; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><0.001) y SG (30 <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 18.6 meses; HR=0.53; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><0.001; y 26 <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 15.7 meses; HR=0.43; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>=0.006) más largas<span class="elsevierStyleSup">31</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> El estudio CELIM, fase II, evaluó el papel de cetuximab junto con FOLFOX06 o FOLFIRI en el contexto neoadyuvante<span class="elsevierStyleSup">32</span> y en 106 pacientes con lesiones hepáticas que eran irresecables. Cetuximab/FOlFOX06 o FOLFIRI lograron una tasa de respuestas de 68% y 57%, respectivamente (sin diferencia significativa) y la resección R0 se logró en 38% y 30%, respectivamente.</p><p class="elsevierStylePara"> En el estudio PRIME, la adición de panitumumab al esquema FOLFOX demostró una mejoría en la SLP (9.6 <span class="elsevierStyleItalic">vs.</span> 8.0 meses; HR=0.80; <span class="elsevierStyleItalic">p</span>=0.02), pero no se reportó el porcentaje de pacientes llevados a resecciones R0<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes resecados </span></p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios realizados en la actualidad no han demostrado beneficio en el empleo de las terapias blanco, posterior a la metastasectomía. Asimismo, se ha observado falta de efectividad de éstas en la adyuvancia para pacientes con cáncer colorrectal estadios clínicos II y III<span class="elsevierStyleSup">33</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hacia dónde van las terapia blanco </span></p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente, la investigación en terapias blanco en cáncer colorrectal metastásico se dirige hacia el desarrollo de nuevos agentes que inhiban la angiogénesis y que venzan la resistencia a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR.</p><p class="elsevierStylePara"> El aflibercept es un agente antiangiogénico que bloquea la actividad de VeGFA, VeGFB y el factor de crecimiento placentario (PIGF); además previene la unión de estos ligandos a sus receptores. Este fármaco ya ha sido probado en un estudio fase III con pacientes previamente tratados con quimioterapia y terapias blanco, y ha demostrado beneficio en la SG<span class="elsevierStyleSup">34</span>. El estudio OPTIMOX es un estudio fase II que valorará la eficacia de aflibercept en primera línea de tratamiento para cáncer colorrectal metastásico, que hoy en día está en fase de reclutamiento<span class="elsevierStyleSup">35</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> El regorafenib es un inhibidor multicinasa que bloquea la actividad de varias tirosin cinasas incluidas las involucradas en la angiogénesis (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, TIE2), oncogénesis (KIT, RET, RAF1, BRAF) y el microambiente tumoral (PDGFR y FGFR). En el estudio CORRECT demostró beneficio en SG en pacientes con cáncer de colon metastásico ya tratado con quimioterapia y terapia blanco<span class="elsevierStyleSup">36</span>. Se encuentran pendientes los resultados de un estudio fase III en primera línea de tratamiento para pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratado con quimioterapia + regorafenib<span class="elsevierStyleSup">37</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Uno de los puntos de mayor interés en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es el desarrollo de terapias blanco en pacientes que desarrollan resistencia a los anticuerpos anti-EGFR. Hay diversos mecanismos moleculares que podrían estar involucrados en la resistencia a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, entre los cuales se han identificado cambios en el EGFR de las células tumorales (mutaciones genéticas, regulación a la baja del receptor, localización subcelular alterada) o mecanismos dependientes de EGFR (activación de vías de señalización corriente abajo: PI3K/AKT, RAS/MAP2K/MAPK, producción y expresión de VEGF). Algunas de las terapias blanco que están siendo probadas en el contexto preclínico son los inhibidores de MAP2K, BRAF, PI3K y mTOR<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Debido al entrecruzamiento entre muchas de las vías de los RTC, no se espera dependencia de un gen único. Además, cuando las células del cáncer son tratadas con fármacos que bloquean una sola vía, son capaces de activar vías alternas como mecanismos de escape para vencer el bloqueo y, por tanto, la efectividad de estos fármacos. Las combinaciones de terapias blanco pueden revertir o incluso vencer la resistencia. Algunas combinaciones que están siendo probadas en investigaciones preclínicas se mencionan en la tabla 2<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Tabla 2 Opciones de tratamiento para tumores que albergan mutaciones genéticas específicas7" src="305v13n01-90327877fig3.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones </span></p><p class="elsevierStylePara"> Las terapias blanco han revolucionado el panorama global del tratamiento del cáncer colorrectal. En los últimos años, el tratamiento de la enfermedad ha sufrido grandes cambios y requiere de un grupo multidisciplinario, formado por cirujanos oncólogos, oncólogos médicos, radiólogos intervencionistas, radiooncólogos y enfermeras, para lograr un tratamiento óptimo y para que el número de pacientes con tratamientos potencialmente curables aumente<span class="elsevierStyleSup">38</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> Los avances en el tratamiento sistémico han conseguido, de manera general, una mejoría en la SG, con incremento de las medianas de supervivencia de 8 a 24 meses en los últimos 20 años (fig. 2). La disposición de nuevos agentes citotóxicos, el advenimiento de terapias blanco y la implementación de la medicina personalizada han sido parte imprescindible durante este proceso<span class="elsevierStyleSup">38</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img alt="Figura 2 Supervivencia global en pacientes con cáncer color-rectal metastásico38." src="305v13n01-90327877fig4.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2 </span>Supervivencia global en pacientes con cáncer color-rectal metastásico<span class="elsevierStyleSup">38</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> El uso de estos novedosos fármacos es una posibilidad en nuestro país; sin embargo, la universalidad de su uso aún se encuentra lejos de lo deseado, debido principalmente a su alto costo, entre otros.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses </span></p><p class="elsevierStylePara"> Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Financiamiento </span></p><p class="elsevierStylePara"> Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este artículo.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">* </span>Autor para correspondencia: <br></br> Instituto Nacional de Cancerología. <br></br> Av. San Fernando N° 22, Colonia Sección XVI, Delegación Tlalpan, <br></br> C.P. 14080, México D.F., México. <br></br> Teléfono: +52 (55) 5652 9395. <br></br><span class="elsevierStyleItalic">Correo electrónico</span>: <a href="mailto:ochoacarrillo@prodigy.net.mx" class="elsevierStyleCrossRefs">ochoacarrillo@prodigy.net.mx</a> (Francisco Javier Ochoa-Carrillo).</p>" "pdfFichero" => "305v13n01a90327877pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec687202" "palabras" => array:1 [ 0 => "Colorrectal; Terapia blanco; Bevacizumab; Panitumumab; Cetuximab; Terapias de conversión; Biomarcadores; México" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec687203" "palabras" => array:1 [ 0 => "Colorectal; Targeted therapies; Bevacizumab; Panitumumab; Cetuximab; Conversion therapy; Biomarkers; Mexico" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<p class="elsevierStylePara"> El cáncer colorrectal es una de las neoplasias malignas más frecuentes en el mundo. El tratamiento de las etapas avanzadas ha sufrido un cambio profundo que se ha reflejado en un efecto directo en la supervivencia global media. Esto se debe, en parte, a la introducción de nuevos tratamientos farmacológicos conocidos como "terapias blanco".</p> <p class="elsevierStylePara"> Actualmente, se dispone de agentes novedosos que están dirigidos a bloquear el crecimiento tumoral mediante la inhibición de la angiogénesis (bevacizumab) o inhibición del receptor de factor de crecimiento epidérmico (cetuximab y panitumumab).</p> <p class="elsevierStylePara"> Estas terapias han demostrado un beneficio tanto en el tratamiento de pacientes con enfermedad sistémica irresecable, como en enfermedad oligometastásica, en donde el objetivo es ofrecer un tratamiento potencialmente curativo.</p> <p class="elsevierStylePara"> La evidencia actual ha llevado a la optimización de los recursos y al descubrimiento de factores predictivos de respuesta, como el caso de los genes de la familia RAS (K-, N-) y BRAF. 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Información del artículo
ISSN: 16659201Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 28 | 3 | 31 |
| 2024 Octubre | 311 | 23 | 334 |
| 2024 Septiembre | 391 | 34 | 425 |
| 2024 Agosto | 303 | 28 | 331 |
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