El diagnóstico de las enfermedades inflamatorias intestinales se ha basado, clásicamente, en la valoración de síntomas digestivos. Su aparición suele resultar en una colonoscopia, cuyo rendimiento es bajo. Asimismo, existe una tendencia creciente en fundamentar el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal en datos objetivos, ya que la desaparición de los signos de actividad en la colonoscopia (denominada «curación mucosa») se ha relacionado con una remisión clínica sostenida y una reducción en la tasa de hospitalización y cirugía.
En consecuencia, es necesario identificar biomarcadores que permitan seleccionar aquellos pacientes que van a beneficiarse más de una exploración endoscópica.
La calprotectina fecal ha sido propuesta como biomarcador de inflamación intestinal. Permite diferenciar la enfermedad inflamatoria intestinal del síndrome de intestino irritable, presenta una mejor correlación con el grado de inflamación que los índices clínicos y marcadores serológicos. Además, podría ser útil para predecir la curación mucosa y el riesgo de recidiva.
The diagnosis of inflammatory bowel diseases has classically been based on assessment of digestive symptoms. The development of these symptoms usually results in colonoscopy, which has a low diagnostic yield. Likewise, there is an increasing tendency to base treatment of inflammatory bowel disease on objective data, since the disappearance of signs of activity on colonoscopy (called «mucosal cure») has been associated with sustained clinical remission and reduced rates of hospitalization and surgery. Consequently, there is a need for biomarkers that would aid the selection of those patients who would derive most benefit from an endoscopic examination. One substance that has been proposed as a biomarker of bowel inflammation is fecal calprotectin. This substance allows inflammatory bowel disease to be distinguished from irritable bowel syndrome and shows a better correlation with the degree of inflammation than clinical indicators and serological markers. In addition, it could also be useful to predict mucosal cure and the risk of recurrence.
El diagnóstico de las enfermedades del intestino resulta un desafío para los clínicos. La sospecha clínica de una enfermedad orgánica intestinal motiva, generalmente, la práctica de una colonoscopia diagnóstica. Sin embargo, la colonoscopia dirigida por signos y síntomas implica un elevado porcentaje de falsos positivos (colonoscopias normales)1,2.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) no presenta signos o síntomas patognomónicos, por lo que para su diagnóstico y manejo se utilizan una combinación de datos clínicos, analíticos, radiológicos, endoscópicos e histológicos. Los índices clínicos, utilizados habitualmente en la práctica clínica, son subjetivos y poco específicos. Así, hasta un 30% de los pacientes con EII presentarán sintomatología atribuible a un síndrome de intestino irritable (SII). Por ello, los índices clínicos no presentan una buena correlación con la actividad inflamatoria3.
Por otro lado, la desaparición de los signos de actividad en la colonoscopia, a menudo denominada «curación mucosa», se ha relacionado con una remisión clínica sostenida, una reducción en la tasa de hospitalización y en la necesidad de cirugía, tanto en la colitis ulcerosa (CU) como en la enfermedad de Crohn (EC)4,5. Por ello, en la actualidad, existe una tendencia creciente a manejar la EII basándose en datos objetivos de actividad inflamatoria endoscópica (más que por los índices clínicos). Sin embargo, ello implica un mayor uso de la colonoscopia, exploración costosa, invasiva, molesta y no exenta de complicaciones.
Por lo tanto, la obtención de biomarcadores capaces de identificar el comportamiento de las enfermedades inflamatorias del intestino, ha suscitado un interés creciente. El biomarcador ideal debería hacer mucho más eficiente el uso de la colonoscopia gracias a una elevada sensibilidad para no producir retrasos en el diagnóstico y especificidad, para evitar exploraciones innecesarias.
Se han evaluado un gran número de biomarcadores. Entre estos, los marcadores fecales cuentan con la potencial ventaja de una mayor especificidad para inflamación intestinal respecto a los marcadores serológicos que pueden elevarse en procesos inflamatorios de cualquier origen. Durante el proceso inflamatorio se produce un aumento de la permeabilidad de la mucosa intestinal por lo que podremos detectar en las heces leucocitos y proteínas leucocitarias. Una de las proteínas leucocitarias mejor evaluadas es la calprotectina fecal (CF).
Calprotectina fecalLa calprotectina fecal es una proteína con propiedades antimicrobianas6 que constituye el 60% del total de las proteínas citosólicas de los granulocitos7. Su presencia en las heces es directamente proporcional a la actividad de los neutrófilos en la luz intestinal, marcador de actividad en la EII8. Los niveles de CF presentan una buena correlación con la excreción de leucocitos marcados con indio 1119 y con la permeabilidad de la mucosa intestinal 8. Es resistente a la degradación bacteriana10 y muy estable en heces a temperatura ambiente durante una semana11, lo que facilita mucho su uso en la práctica clínica.
Los niveles de CF varían con la edad. Los neonatos tienen niveles muy elevados de CF y descienden durante las primeras semanas hasta los 5 años, cuando los niveles ya son comparables a los de los adultos12. No hay diferencias entre sexos13. No obstante, los niveles de CF pueden mostrar variaciones notables en muestras realizadas en días consecutivos en pacientes sin enfermedad intestinal14.
La CF se cuantifica mediante un enzimoinmunoanálisis (ELISA) y, recientemente, por técnicas de inmunocromatografía (también llamados «tests rápidos»). Requiere una única muestra de menos de 5 g para su determinación. Las técnicas ELISA han sido las más empleadas hasta el momento. Se han utilizado anticuerpos monoclonales y policlonales, siendo las primeras las que tienen una mayor sensibilidad y especificidad15. Recientemente, se han desarrollado técnicas inmunocromatográficas con resultados prometedores16. Las ventajas respecto a las técnicas ELISA son su mayor rapidez en la determinación, la posibilidad de realizar el análisis individual y una mayor facilidad de manejo e interpretación de sus resultados para el clínico. Se han comparado las 2 técnicas demostrando una precisión similar entre ambas16–18. Lobaton et al.13 realizaron un test de CF mediante 2 técnicas (ELISA e inmunocromatográfica) previamente a realizar 146 colonoscopias a pacientes con CU. Ambas técnicas demostraron una excelente precisión diagnóstica para discriminar la actividad inflamatoria mucosa evaluada por endoscopia, así como una muy buena correlación entre ambas (índice de correlación interclase de 0,904; p < 0,001).
Calprotectina fecal en el diagnóstico de enfermedades inflamatorias intestinalesEnfermedad orgánica vs. funcionalLos síntomas digestivos son muy frecuentes e inespecíficos. Por ello, cuando se utilizan como único filtro para la indicación de una colonoscopia, los resultados son poco eficientes 1.
Varios estudios han evaluado la utilidad de la CF como pretest para identificar enfermedad orgánica intestinal. Tibble et al.3 determinaron la CF a 602 pacientes con síntomas digestivos previamente a la realización de una colonoscopia o un estudio radiológico. Aquellos con una enfermedad orgánica (EII, colitis microscópica, neoplasia colorrectal, diverticulitis, etc.) tenían niveles de CF superiores con una sensibilidad del 89% y una especificidad del 79%. Un estudio multicéntrico19 incluyó prospectivamente 870 pacientes enviados a colonoscopia diagnóstica. La CF tuvo una sensibilidad del 89% y una especificidad del 62% en la identificación de cualquier enfermedad orgánica.
Un estudio evaluó la precisión de la CF en pacientes con diarrea crónica20. La sensibilidad y la especificidad para detectar una enfermedad orgánica fue del 64 y 80%, respectivamente. La falta de sensibilidad se debió, fundamentalmente, a la falta de detección de celiaquías. El consumo de antiagregantes y antiinflamatorios no esteroideos se relacionó con la presencia de falsos positivos.
Manz et al. evaluaron la precisión diagnóstica de la CF en la detección de lesiones significativas del tracto gastrointestinal alto y bajo. El área bajo la curva ROC fue de 0,730 y 0,910 respectivamente (p < 0,001)21.
Un metaanálisis9 que incluyó 2.475 pacientes determinó la sensibilidad y especificidad de diferenciar la enfermedad orgánica de la funcional, obteniendo un 83 y 84%, respectivamente.
Con todo ello, si bien la CF es capaz de discriminar entre enfermedad orgánica y funcional, no lo hace con suficiente precisión como para generalizar su uso en la práctica clínica, teniendo en cuenta que la mayoría de las colonoscopias se solicitan para descartar una neoplasia colorrectal.
Una situación que merece especial consideración es la evaluación de síntomas digestivos en niños, en los que evitar una colonoscopia es particularmente deseable. En pacientes pediátricos con dolor abdominal recurrente y cambios en el hábito deposicional, una CF elevada está estrechamente asociada con la EII y, por lo tanto, su empleo sistemático en la evaluación inicial de estos niños podría mejorar la derivación a las unidades de endoscopia22.
Enfermedad inflamatoria intestinal vs. síndrome de intestino irritableUn problema muy frecuente para los clínicos es diferenciar un SII de una EII. Ello adquiere una magnitud considerable en el ámbito de atención primaria ya que hasta un 10-20% de la población puede tener un SII y los síntomas pueden ser indistinguibles (dolor abdominal, diarrea) de una EII. Por otro lado, diferenciarlos puede ser muy costoso e invasivo y con un elevado porcentaje de exploraciones normales2.
La CF puede resultar útil para discriminar ambas entidades ya que los pacientes con EII presentan niveles superiores de CF que aquellos con SII3,9,20,22–44. Tibble et al.24 pudieron identificar a pacientes con EC con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 97% con un punto de corte de CF de 30 μg/g. Se han obtenido resultados similares en población pediátrica con EII activa31,45. Otro estudio evaluó los niveles de CF en 54 pacientes con SII, 42 con CU y 43 con EC. Todos ellos fueron evaluados posteriormente con una ileocolonoscopia41. La CF demostró una elevada precisión para discriminar EII de SII (sensibilidad del 81,7% y especificidad del 83,5%). Los niveles de CF en la EC fueron superiores y con una mayor precisión diagnóstica que en la CU (81,4 vs. 78,6%, respectivamente)3,23.
Un metaanálisis46 analizó los datos de 30 estudios que incluían 5.983 pacientes de los cuales 1.210 tenían una EII. Los diseños, el tipo de test, así como los puntos de corte de CF seleccionados eran diferentes. Asumiendo estas limitaciones, la CF con un umbral del 100 μg/g demostró una sensibilidad y especificidad para identificar EII de 95 y 91%, respectivamente. Otro metaanálisis 47 incluyó solo 13 estudios con 1.041 pacientes (670 adultos y 371 niños) en función de su calidad metodológica. La sensibilidad y especificidad para la identificación de una EII en adultos fue del 93 y 96%, respectivamente. En niños, la sensibilidad fue parecida (del 92%) pero con una especificidad menor (del 76%). La razón de verosimilitud positiva y negativa fue de 20 y 0,05 para adultos y de 5 y 0,1 para población pediátrica. Ello sugiere que la CF es una excelente prueba diagnóstica, al menos en la población adulta.
En resumen, la CF parece ser una excelente prueba diagnóstica para seleccionar aquellos pacientes con sospecha de EII que deben ser investigados. A pesar de ello, la determinación de CF no forma parte de las guías de práctica clínica. Para que la CF pueda trasladarse a la vida real son necesarios estudios multicéntricos con un gran volumen de pacientes, en el ámbito de atención primaria, para conocer su precisión diagnóstica y el punto de corte más adecuado que seleccione a los pacientes que deben ser derivados a un ámbito de atención especializada para descartar una EII.
Calprotectina fecal en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinalValoración de la actividad inflamatoria intestinalLa EII tiene un curso crónico con etapas de actividad clínica alternadas con fases de remisión. La valoración de la actividad inflamatoria intestinal se ha basado, clásicamente, en la evaluación de los signos y síntomas o en su combinación mediante índices clínicos (como el índice CDAI, el índice de Harvey-Bradshaw, Truolove, etc.), que son difíciles de completar y su uso en la práctica clínica es bajo. Además, como se ha comentado, los síntomas son poco específicos. Por otro lado, un elevado porcentaje de pacientes asintomáticos tiene actividad inflamatoria endoscópica e histológica. Los marcadores serológicos (plaquetas, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, etc.) tienen una baja sensibilidad y especificidad41,48. Por otro lado, la endoscopia es costosa, invasiva y tiene potenciales complicaciones.
La CF ha sido estudiada en los últimos años como un biomarcador capaz de correlacionarse con la actividad inflamatoria endoscópica e histológica24,26,30,31,41,45,49–64. No se ha demostrado que la extensión de la enfermedad inflamatoria influya en la magnitud de la CF30,61,63. La CF parece reflejar mejor la actividad de la enfermedad en la CU que en la enfermedad de Crohn78 ya que es posible que la CF se correlacione mejor con la actividad inflamatoria del colon que del íleon. Se ha señalado que la estratificación basada en el fenotipo de la enfermedad (inflamatorio, estenosante, fistulizante) podría mejorar la capacidad predictiva de la CF en la EC65, si bien estos resultados no han sido confirmados.
La sensibilidad de la CF para detectar actividad mucosa varía en rangos del 70 al 100% con una especificidad del 44 al 100% en función del punto de corte50,54,56,62–64. Lobaton et al.13 evaluaron la capacidad de la CF, los síntomas e índices clínicos (Mayo clínico) y las pruebas serológicas para predecir la actividad mucosa evaluada por endoscopia en 146 exploraciones de 123 pacientes con CU. La CF se correlacionaba más estrechamente con el índice de Mayo endoscópico (r = 0,727; p < 0,001) que la actividad clínica (r = 0,636; p < 0,001), plaquetas (r = 0,381, p < 0,001), leucocitos (r = 0,300; p < 0,001) y PCR (r = 0,291, p = 0,002). El punto de corte de CF óptimo para discriminar remisión endoscópica (subpuntuación endoscópica Mayo ≤ 1), era de 280 μg/g para las técnicas de inmunocromatografía y 250 μg/g para la técnica ELISA, con un área bajo la curva ROC de 0,906 y 0,924, respectivamente13. Resultados similares obtuvieron en la EC66. Sipponen et al. compararon la actividad endoscópica (según el índice CDEIS) de 77 pacientes con EC con la actividad clínica (según el índice CDAI). Los niveles de CF se correlacionaban bien con CDEIS (r = 0,729) con una sensibilidad del 70% y una especificidad de 92% en la predicción de actividad endoscópica (CDEIS ≥ 3). En este caso, la sensibilidad de CDAI ≥ 150 era solo del 27%, con una especificidad del 94%63.
Monitorización del tratamientoLa monitorización del tratamiento se ha basado en la evaluación de los síntomas, índices clínicos y marcadores serológicos, presentando los mismos problemas que en los anteriores escenarios. Uno de los campos más interesantes de la CF es su evaluación longitudinal en respuesta al tratamiento médico56,62,67–70. Un estudio analizó la respuesta al tratamiento de 38 pacientes con EII activa (27 CU y 11 EC)68. Los pacientes fueron tratados con aminosalicilatos, prednisona y azatioprina. Tras 8 semanas de tratamiento, se realizó una colonoscopia, observando que un 82% de los pacientes habían normalizado la mucosa. La normalización de los niveles de CF predijo el 100% de los pacientes respondedores. Este valor predictivo de la CF también pudo observarse en pacientes tratados con biológicos62. Un estudio analizó a 15 pacientes con EC a los que se indicó anti-TNFα (14 infliximab, 1 adalimumab) y fueron monitorizados con CF. A las 12 semanas de iniciado el tratamiento se realizó una colonoscopia. La CF presentó una buena correlación con el índice de actividad endoscópica CDEIS (r: 0,831). La predicción de la actividad endoscópica con un umbral de CF en 200 μg/g obtuvo una sensibilidad del 87% y una especificidad del 100% en la predicción de la actividad endoscópica (CDEIS ≥ 3).
Estos resultados no han sido confirmados en la población pediátrica. Dos estudios que utilizaron el índice clínico de actividad para CU Pediátrica (PUCAI) predijeron la respuesta al tratamiento con mayor precisión que la CF71,72. Hay que destacar, sin embargo, que en ambos estudios, las decisiones clínicas se basaban en la valoración clínica (por lo tanto, por el propio índice PUCAI), por lo que la CF estaría en desventaja.
Hu et al. analizaron el valor pronóstico de la CF en 90 pacientes con CU grave. Los niveles de CF fueron significativamente superiores en los pacientes que necesitaron una colectomía (p = 0,04), pero no podían discriminar a los pacientes resistentes a corticoides o a infliximab70.
Identificación de la curación mucosaSe ha demostrado que los pacientes con CU y EC que alcanzan la curación mucosa como respuesta al tratamiento médico tienen un curso de la enfermedad más leve5,73. Por todo ello, se ha evaluado el valor de la CF para determinar la presencia de curación mucosa en el seguimiento de los pacientes en tratamiento médico.
Roseth et al. demostraron que los pacientes con EC o CU que habían alcanzado la remisión tras un tratamiento médico tenían una marcada reducción en los niveles de CF (superiores a 50 μg/g)56. Estos resultados han sido confirmados en varios estudios posteriores. Sipponen et al.74 evaluaron este aspecto en respuesta al tratamiento con anti-TNFα. Incluyeron 19 pacientes candidatos a tratamiento con infliximab. Se realizó una colonoscopia (índice SES-CD) basal y a los 6 meses de tratamiento y se determinó la CF en el momento 0, a los 2-3 meses y a los 4-6 meses de iniciado el tratamiento. Los pacientes respondedores presentaron un descenso muy significativo de la CF (de 1.282 μg/g ± 156-2.277 μg/g) a 73 μg/g ±7-2.222; p = 0,005). Los pacientes con falta de respuesta a infliximab no mostraron cambios significativos62. No obstante, las conclusiones que pueden obtenerse son limitadas por ser estudios con un pequeño tamaño muestral.
Predicción de la recidivaLos pacientes con EII típicamente experimentan periodos de remisión con recidivas intermitentes caracterizadas por el aumento de la inflamación intestinal. El momento de la recidiva es impredecible y la monitorización de la enfermedad en remisión tradicionalmente se ha realizado con la exploración de los síntomas. No obstante, los síntomas podrían no aparecer hasta tiempo después de la aparición de la inflamación mucosa, retrasando una posible intervención terapéutica7. De hecho, es conocido que un elevado porcentaje de pacientes con EII asintomáticos tienen algún grado de inflamación mucosa residual75. Por otro lado, se han detectado niveles elevados de CF en pacientes con enfermedad quiescente74, así que la CF podría ser más sensible que los síntomas para identificar pacientes en riesgo de recidiva clínica.
Varios estudios han observado que pacientes con enfermedad quiescente que presentan un aumento en las concentraciones de CF puede predecir la recidiva clínica en los siguientes 12 meses de seguimiento. Ello podría ser más marcado en pacientes con CU que en la EC65,74,76–79.
Tibble et al.77 demostraron que niveles de superiores a 50 μg/g se relacionaban con un mayor riesgo de recidiva de la EII con una sensibilidad y especificidad del 90 y 83%, respectivamente76,77.
Un estudio en 163 pacientes con EII (74 CU y 89 EC) en remisión clínica obtuvo que los niveles basales de CF > 150 μg/g tenían un 30% de riesgo de recidiva clínica en los siguientes 12 meses y del 7% si los niveles de CF eran < 150 μg/g (p < 0,001)65. Con este punto de corte, la CF predecía la recidiva clínica en los siguientes 12 meses con una sensibilidad del 69% y una especificidad del 69%.
Costa et al. demostraron este incremento de riesgo en la CU pero no en la EC. En este caso, niveles elevados de CF tenían un VPP del 81% y un VPN del 90% para la recidiva de la CU, mientras que en pacientes con EC el VPP fue de 87% y el VPN del 43%76. Los pacientes con una CF > 150 μg/g tenían un riesgo 14 veces superior de recaída en los siguientes 12 meses que si era inferior. En cambio, estos resultados no se produjeron en la EC. D’Incà et al.78 demostraron diferencias significativas en la EC pero solo en el subgrupo de pacientes con afectación colónica (177 μg/g vs. 75 μg/g, p = 0,04). También en EC de colon, Kallel et al.80 evaluaron 53 pacientes en remisión clínica. Durante los 12 meses de seguimiento, un 18% presentó una recidiva clínica. Los valores de CF fueron superiores en el grupo que presentó una recidiva con respecto a los que mantuvieron la remisión (381 μg/g vs. 155 μg/g, respectivamente, p < 0,001). El punto de corte de CF en 340 μg/g proporcionaba una sensibilidad de 80% y una especificidad del 91% en la predicción de recidiva clínica, lo que correspondía a un OR de 18.
Recientemente, Louis et al.81 analizaron el riesgo de recidiva al interrumpir el tratamiento con infliximab a pacientes en tratamiento prolongado (más de 12 meses) y en remisión libre de esteroides durante al menos 6 meses. Se incluyeron 115 pacientes, manteniendo el tratamiento inmunosupresor. La tasa de recidiva al año fue del 44%. El sexo masculino, la ausencia de resección quirúrgica, leucocitos > 6,0 × 109/l, hemoglobina ≤ 145g/l, proteína C reactiva ≥ 5,0mg/l y CF ≥ 300 μg/g. El cumplimiento de 2 o menos criterios tenía un riesgo del 15% de recidiva al año. En este caso, la combinación de estos factores permitía identificar un grupo de bajo riesgo de recidiva tras la retirada de infliximab.
La CF podría no discriminar el riesgo de recidiva en pacientes en remisión clínica prolongada. En este sentido, Sipponen et al.76 obtuvieron una elevada tasa de recidivas de pacientes con niveles basales de CF bajos. Esto podría significar que, en realidad, la CF, más que identificar el riesgo de recidiva, es capaz de detectar aquellos pacientes que no están verdaderamente en remisión («remisión profunda»).
Recurrencia post-operatoria en la enfermedad de CrohnEl seguimiento del neoíleon después de una resección quirúrgica puede predecir la evolución a corto plazo de la EC operada82, motivo que justifica el control endoscópico de estos pacientes. Existen datos limitados respecto al uso de biomarcadores para determinar la recurrencia en la EC tras una resección ileocolónica. Los resultados obtenidos demuestran una baja sensibilidad y especificidad83–85. Ello puede ser debido a que la recurrencia inicial, asintomática de la EC, afecta a un segmento muy limitado de la mucosa, por lo que no debe ser suficiente para elevar los niveles de CF a niveles detectables en heces.
ConclusiónLa CF es un marcador fiable de inflamación mucosa y permite discriminar aquellos pacientes en riesgo de presentar una EII y que deberían ser valorados por un especialista. Por otro lado, es capaz de discriminar la actividad inflamatoria endoscópica y resulta de utilidad para monitorizar la respuesta al tratamiento y predecir el riesgo de recidiva.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflictos de intereses.
