INTRODUCCIÓN
La cirrosis por el virus de la hepatitis C (VHC) es la primera indicación de trasplante hepático en España1,2. A diferencia del virus de la hepatitis B, no existen fármacos eficaces que prevengan la recurrencia de la infección, por lo que ésta ocurre de forma sistemática con reinfección del injerto en todos los pacientes. Estudios de cinética del VHC en el postrasplante temprano han demostrado que, tras retirar el hígado infectado, se produce una caída inicial de la carga viral en suero, seguida de un aumento progresivo en los valores de viremia hasta alcanzar los niveles pretrasplante aproximadamente en los días 4-7 tras la cirugía3. Durante las siguientes semanas, la carga viral continúa aumentando hasta alcanzar cifras de 10 a 20 veces superiores a las del pretrasplante.
La reinfección del injerto por el VHC tiene un impacto negativo en la supervivencia del injerto y del paciente1,2,4,5. Aunque las primeras series que analizaron este aspecto no demostraron diferencias significativas en la supervivencia de los pacientes entre los infectados por el VHC y los controles no infectados, las series más recientes demuestran que la supervivencia de los pacientes trasplantados por una hepatopatía terminal secundaria al VHC es significativamente inferior a la obtenida por los pacientes trasplantados por una cirrosis de causa distinta del VHC, siendo la tasa de supervivencia a los 5 años de un 60-70% frente a un 80%, respectivamente4,5. La mortalidad secundaria a la recurrencia de la enfermedad primaria permite explicar las diferencias de pronóstico, siendo ésta la principal causa de mortalidad en los pacientes infectados por el VHC4.
Histológicamente la reinfección se acompaña en la mayoría de los pacientes de cierto grado de lesión hepatocitaria1,2,4,6-11, y se han descrito 2 grandes patrones de recurrencia del VHC con implicaciones no sólo clínicas, sino también relacionadas con la histología, el pronóstico y la patogenia12.
El patrón de recurrencia más frecuente remeda la historia natural de la hepatitis C en el paciente no trasplantado, con progresión a hepatitis crónica y cirrosis en un tiempo significativamente más corto12,13. En estos pacientes, la progresión de la fibrosis suele seguir un patrón lineal13. En un pequeño porcentaje de casos, no obstante, se produce una aceleración tardía de la fibrosis sin causa aparente14. En la actualidad se acepta que el mecanismo de lesión histológica en los pacientes con este patrón de recurrencia está mediado por la respuesta inmunológica del huésped, de forma similar a lo observado en sujetos inmunocompetentes, pero en el contexto de una carga viral significativamente más elevada12.
El segundo patrón de recurrencia, por el contrario, parece estar mediado por un mecanismo citopático directo12. Los pacientes con este patrón desarrollan una hepatitis colestásica fibrosante que remeda la observada en los pacientes infectados por el virus de la hepatitis B cuando no se utilizan medidas profilácticas adecuadas. Ocurre de forma infrecuente (6-10%), pero tiene un pronóstico muy sombrío, con progresión acelerada hacia la insuficiencia hepatocelular, pérdida del injerto y muerte, generalmente entre 3 a 6 meses desde el inicio del cuadro15. Por lo general ocurre en el contexto de una inmunodepresión excesiva, por ejemplo, tras la utilización de un número elevado de bolos de metilprednisolona o de OKT3. Las principales características de esta entidad se resumen en la tabla I. La combinación de ciertos hallazgos, tales como carga viral elevadísima, escasa respuesta inflamatoria en la biopsia hepática, ausencia de respuesta CD4 específica frente al VHC y respuesta intrahepática de tipo TH2, apuntan a que el mecanismo de lesión hepática en estos casos sea citopático directo. Es por ello que, en algunos casos, el pronóstico puede mejorar con la reducción significativa de la inmunodepresión.
FUENTE DE LA INFECCIÓN POR EL VHC TRAS EL TRASPLANTE HEPÁTICO
En la inmensa mayoría de los casos la infección por el VHC tras el trasplante es el resultado de la recurrencia viral. Por el contrario, hoy día es excepcional detectar casos de infección VHC de novo. En ocasiones, la infección proviene de 2 fuentes: la recurrencia del VHC junto a la infección de novo por la utilización de donantes con infección por el VHC. Éstos se utilizan para aliviar la carencia de órganos. La aplicabilidad de esta alternativa para aumentar las reservas de donantes es, no obstante, muy baja, ya que en general los hígados provenientes de pacientes infectados por el VHC tienen una lesión histológica lo suficientemente relevante para que no acepten para el trasplante. En cualquier caso, si se aceptan, el receptor, paciente de por sí infectado por el VHC, debe ser informado ampliamente. Los estudios que han evaluado el curso de la hepatitis C postrasplante en estos casos han demostrado que: a) se produce una superinfección por la cepa del donante; b) en los casos en que el genotipo 1 está presente (bien en el receptor o en el donante), suele ser el que acaba predominando tras la cirugía, y c) la historia natural de la infección por el VHC postrasplante no se ve modificada frente a la observada entre pacientes que reciben un hígado de un donante sin infección por el VHC16.
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR EL VHC TRAS EL TRASPLANTE
Curso progresivo hacia la hepatitis crónica y cirrosis
En general los pacientes desarrollan una hepatitis aguda, con características histológicas similares a las observadas en los pacientes no trasplantados, entre el tercer y sexto mes postrasplante, con elevación de las transaminasas y, frecuentemente, de la bilirrubina. La progresión posterior hacia hepatitis crónica y cirrosis sigue en general un patrón lineal en el tiempo, con una mediana de aumento de fibrosis anual de aproximadamente 0,3 U13. A partir de esta tasa de progresión de la fibrosis hepática, se estima que la mediana de tiempo habitual para desarrollar la cirrosis desde la fecha del trasplante es de aproximadamente 10 años.
De los pacientes con escasa progresión inicial o ausencia de fibrosis, un porcentaje de aproximadamente el 30% desarrolla una aceleración tardía sin causa aparente, con rápida progresión a cirrosis del injerto14. En estos casos, las primeras biopsias anuales muestran escasa o nula fibrosis, y sólo a partir del cuarto o quinto año se evidencia un cambio súbito en la historia natural de la hepatitis postrasplante.
Hepatitis colestásica fibrosante (tabla I)
Riesgo de desarrollar una cirrosis del injerto por hepatitis C recurrente
Independientemente del patrón de recurrencia, la tasa de cirrosis del injerto descrita en los centros en los cuales se realizan biopsias de protocolo anuales se cifra en torno al 20% a los 4 años del trasplante, y la probabilidad acumulada en 5 años es de aproximadamente el 25-30%, con un rango muy amplio entre las series (12-44%)1,2,4,6-11.
Historia natural de la cirrosis compensada del injerto
La historia natural de la hepatitis C recurrente una vez establecida la cirrosis del injerto también está acelerada. La tasa de descompensación clínica es del 42% al año del diagnóstico de la cirrosis y del 63% a los 3 años17.
Historia natural de la cirrosis descompensada del injerto
Una vez producido el primer episodio de descompensación, tiene lugar una caída brusca de la supervivencia, con un 40% al año y menos de un 10% a los 3 años. En general, el primer episodio de descompensación clínica en estos pacientes es la descompensación hidrópica17.
Cambios en la historia natural de la hepatitis C en los últimos años
La agresividad de la hepatitis C ha aumentado entre los pacientes trasplantados en los últimos años, con una mayor rapidez en la progresión de la fibrosis13 y, por tanto, un mayor porcentaje de pacientes que desarrollan cirrosis del injerto en los primeros años postrasplante1,2,4,11,18. En un estudio reciente, la probabilidad acumulada de desarrollar una cirrosis del injerto en los primeros 3 años postrasplante pasó de ser del 0% entre los trasplantados en 1991-1992 al 40% en los trasplantados en 1999-20004,11.
Factores predictivos de la historia natural de la hepatitis C recurrente
Los factores implicados en la variabilidad de la historia natural de la hepatitis C recurrente son múltiples y dependen no solamente del virus y del húesped, sino también de circunstancias intrínsecas al trasplante, tales como factores del donante, de la cirugía o de la medicación administrada, o bien complicaciones surgidas en el postrasplante1,2,6-11,18-20. De todos estos factores, 2 destacan por su importancia: la edad del donante y la inmunodepresión.
Factores predictivos de progresión acelerada de la fibrosis
Varios estudios han demostrado una clara relación entre la edad del donante y la progresión de la hepatitis C postrasplante1,2,4,11,18,20-22. En general, el umbral a partir del cual se produce empeoramiento del curso de la enfermedad es 40-50 años. El envejecimiento de la población de donantes permite explicar en parte el empeoramiento en la historia natural de la hepatitis C recurrente.
Existen igualmente varios estudios, no sólo entre la población trasplantada hepática, sino también en otras poblaciones inmunodeprimidas, que han demostrado que la sobreinmunodepresión se asocia con un peor pronóstico, en particular con el desarrollo de hepatitis colestásica fibrosante, y con mayor rapidez de la progresión de la fibrosis1,2,4,11,18,20,23,24. Desafortunadamente, pese a la importancia de la inmunodepresión sobre la progresión de la hepatitis C postrasplante, disponemos de escasos datos y, además, en general contradictorios, acerca del efecto de cada inmunodepresor sobre la replicación del VHC y la gravedad de la hepatitis C. Así, por ejemplo, hay datos que apuntan a que el uso de micofenolato mofetil se asocia con un aumento de la replicación del VHC25 y, sin embargo, los estudios que analizan su papel en la evolución de la hepatitis C tras el trasplante arrojan resultados discordantes1,2,4,11,23,24,26-28. Lo mismo sucede con la ciclosporina. Se ha descrito un efecto antiviral de esta molécula en sistemas in vitro29. Sin embargo, hasta la fecha los estudios acerca de su efecto sobre la hepatitis C postrasplante frente al uso de tacrolimus son igualmente contradictorios1,2,7,11,23,24,30. Finalmente, aunque parezca establecido que la utilización de dosis altas de corticoides es perjudicial para la hepatitis C1,2,7-9,13,15,23,24,31, no queda claro cuál es la mejor forma de retirar estos fármacos del cóctel inmunodepresor en el período postrasplante 23,24,4,11,32,33. Desafortunadamente, los estudios que se han hecho hasta la fecha propiciados por la industria farmacéutica se han centrado en evaluar el poder inmunodepresor de todas estas sustancias teniendo como objetivo principal reducir la tasa de rechazo.
Otros factores que parecen asociarse con una peor evolución son el tiempo de isquemia prolongado1,2,20 y la carga viral elevada en el pretrasplante o postrasplante temprano1,2,19. El papel del genotipo es controvertido. Algún estudio reciente conjetura que hay ciertas cepas dentro del genotipo 1 que se asocian con una peor evolución34.
Factores predictivos de hepatitis colestásica fibrosante
En general este patrón de recurrencia se produce en el contexto de una inmunodepresión muy potente, la cual anula la respuesta del sistema inmunitario; se produce entonces un aumento muy significativo de la carga viral en sangre, lo que condiciona un daño directo sobre el hepatocito. Aunque existen pocos datos al respecto, estos cuadros suelen desarrollarse tras la utilización de fármacos con gran potencia inmunodepresora, tales como el OKT3 o los bolos repetido de metilprednisolona12,15,23,24.
Factores predictivos de aceleración tardía de la fibrosis
La combinación de las concentraciones de transaminasas y los hallazgos histológicos de las primeras biopsias anuales permite predecir este cambio en la evolución de la hepatitis. El riesgo es máximo entre los pacientes con transaminasas persistentemente elevadas junto a la presencia de cierta fibrosis histológica, mientras que es mínimo entre los que tienen las transaminasas persistentemente normales y carecen de fibrosis en la biopsia del tercer o cuarto año14.
Factores predictivos de descompensación de la cirrosis
Estos factores solamente se han descrito en un estudio y, por tanto, requieren validación en series más amplias. Destacan: a) un tiempo corto desde el trasplante hasta el desarrollo de cirrosis (menor d un año), y b) la presencia de albúmina sérica reducida17.
IMPACTO DEL TIPO DE CIRUGÍA
Los resultados respecto al efecto del trasplante hepático de donante vivo sobre la hepatitis C son controvertidos35. Teóricamente, los resultados deberían ser mejores en estos pacientes al evitarse una serie de factores implicados en la agresividad de la hepatitis C, tales como la edad avanzada del donante, la esteatosis importante y el tiempo de cirugía prolongado. En la realidad, los resultados hasta la fecha son controvertidos y, si bien no parecen evidenciarse diferencias en la supervivencia a corto plazo frente a los que reciben un órgano de donante cadavérico, la hepatitis C recurrente parece ser más agresiva en este contexto, con una mayor tasa de hepatitis colestásica fibrosante. Desafortunadamente, los estudios son en general de pequeño tamaño y en contadas ocasiones realizan una valoración histológica basada en biopsias de protocolo.
IMPORTANCIA DE LAS BIOPSIAS DE PROTOCOLO
Las biopsias de protocolo son extremadamente importantes en el paciente trasplantado por varios motivos: a) han permitido describir la historia natural de la hepatitis C recurrente1,2,4,6-11,14; b) son el único mecanismo para determinar la gravedad de la hepatitis recurrente al no existir una correlación entre los hallazgos histológicos, en particular entre la fibrosis, y los hallazgos de laboratorio (concentración sérica de transaminasas)7,8,36,37; c) permiten descartar otras causas de lesión hepática, tales como un síndrome de Budd-Chiari asociado a la hepatitis C recurrente; d) permiten diagnosticar de forma temprana la presencia de cirrosis del injerto17, lo cual tiene importantes implicaciones para el seguimiento del paciente, y su evaluación para un posible retrasplante, y d) permiten predecir la evolución posterior7,8,14. Los hallazgos histológicos del tercer año se han utilizado como factores predictivos de aceleración tardía de la fibrosis. Igualmente, la gravedad de la hepatitis C en la biopsia del primer año se correlaciona con la probabilidad de desarrollar una cirrosis del injerto durante los siguientes 4 años. Finalmente, algunos hallazgos histológicos, tales como colestasis, esteatosis o necrosis confluente, parecen asociarse con peor pronóstico.
