INTRODUCCIÓN
La hepatitis autoinmune (HAI) es una hepatopatía inflamatoria crónica predominantemente periportal y progresiva, de etiología desconocida, asociada a autoanticuerpos circulantes e hipergammaglobulinemia, que responde habitualmente al tratamiento inmunosupresor1. La HAI puede afectar a todas las edades y a ambos sexos, aunque es más frecuente en las mujeres que en los varones (relación aproximada de 4:1). Aunque se han propuesto varias clasificaciones de la HAI según el tipo de autoanticuerpos circulantes, sólo la subdivisión en tipo 1 (antinucleares [ANA] o antimúsculo liso [SMA] positivos) y tipo 2 (microsomales de hígado y riñón [LKM1] positivos) es de uso habitual1,2, si bien su utilidad práctica se ha puesto en entredicho.
Los criterios diagnósticos de HAI actualmente utilizados, basados en un sistema de puntuación de distintas variables (clínicas, bioquímicas, serológicas, histológicas y terapéuticas), fueron establecidos en 1992 por el International Autoimmune Hepatitis Group (IAHG)3 y revisados en 1998 con el fin de mejorar su especificidad y simplificar su uso4.
Hay pocos estudios epidemiológicos sobre HAI, y no conocemos ninguno publicado en España. La HAI es una enfermedad poco frecuente, con una incidencia anual de 0,1 a 1,9 casos/100.000 habitantes en personas de origen caucásico de Europa y Norteamérica5. En un estudio prospectivo realizado en Noruega durante los años 1986-1995 entre una población de 130.000 habitantes se encontró una incidencia media anual de 1,9 casos/100.000 habitantes y una prevalencia de 16,9 casos/100.000 habitantes6.
El objetivo de nuestro estudio ha sido estimar la incidencia y prevalencia de HAI en el área geográfica de cobertura del Hospital de Sagunto a partir de los casos diagnosticados en el servicio de medicina interna durante los años 1990-2003.
PACIENTES Y MÉTODO
Durante los años 1990 a 2003 se registraron de forma prospectiva los casos de HAI en pacientes de más de 14 años de edad diagnosticados en el servicio de medicina interna del Hospital de Sagunto. Este centro es el único hospital existente en el Área de Salud 3 de la Comunidad Valenciana, integrada por 50 municipios de las comarcas de Camp de Morvedre, Alt Palància, L'Horta Nord, La Plana Baixa y Alt Millares, con un total de 112.003 habitantes de más de 14 años (54.622 varones y 57.381 mujeres). Todos los pacientes accedieron a nuestro servicio remitidos a consultas externas para estudio desde atención primaria, el centro de especialidades u otros servicios, o tras ingreso hospitalario procedentes de urgencias.
Se diseñó una hoja de recogida de datos (demográficos, clínicos, analíticos e histológicos) y se revisaron las historias clínicas de todos los casos registrados en nuestro servicio. Para el diagnóstico de HAI se utilizaron los criterios revisados del IAHG4, y se clasificó a los pacientes como HAI probable (10-15 puntos pretratamiento o 12-17 postratamiento) o definitiva (> 15 puntos pretratamiento o > 17 postratamiento), y se excluyeron otras causas de enfermedad hepática. En las biopsias hepáticas se valoró el grado de actividad inflamatoria y el estadio de fibrosis según los criterios del grupo METAVIR7, y se analizaron especialmente las características histológicas incluidas en los criterios del IAHG4. No se consideraron casos de HAI los pacientes con rasgos de autoinmunidad (autoanticuerpos circulantes e hipergammaglobulinemia) infectados por el virus de la hepatitis C (anti-VHC y ARN VHC positivos) aunque tuvieran una puntuación de 10-15 pretratamiento.
Se calculó la tasa de incidencia anual (casos nuevos/100.000 habitantes) durante los años 1990-2003 y la prevalencia (casos/100.000 habitantes) el 30 de septiembre de 2003 entre la población de más de 14 años de edad, tanto global como en varones y mujeres; se utilizaron como referencia los datos extraídos de los censos de población de los diferentes años, y la población en los años intercensales se estimó por interpolación lineal. Los intervalos de confianza (IC) del 95% de la incidencia se calcularon por el método de sustitución, asumiendo que el número de casos sigue una distribución de Poisson, y los de la prevalencia, por el método de Wilson (Confidence Interval Analysis 2.1.0)8. Además, se realizó un análisis de tendencias de las tasas de incidencia anual encontradas durante este período, mediante el método de regresión lineal, valorando la pendiente (b) de la recta de regresión y su nivel de significación (SPSS 7.0).
RESULTADOS
Características clínicas de los pacientes
Durante los años 1990 a 2003 se diagnosticaron 13 casos de HAI, 11 (85%) mujeres y 2 (15%) varones (relación mujer:varón de 5,5:1). La edad media fue de 45,9 ± 12,2 años (límites: 28-66). La distribución de los casos por grupos de edad se refleja en la figura 1. Todos los casos resultaron ANA positivos por inmunofluorescencia indirecta, y se clasificaron como HAI tipo 1. Excepto una mujer en la que se efectuó el diagnóstico en el primer trimestre de la gestación, a todos los demás pacientes se les practicó biopsia hepática.
Fig. 1. Hepatitis autoinmune en el Área de Salud 3 de la Comunidad Valenciana (1990-2003): número de casos e incidencia anual media (casos nuevos/100.000 habitantes de más de 14 años de edad), por grupos de edad.
En 6 (46%) casos el diagnóstico se estableció al estudiar una hipertransaminasemia asintomática, 3 (23%) pacientes presentaban síntomas inespecíficos y elevación de transaminasas, y en 4 (31%) casos la forma de presentación fue una hepatitis aguda. En 2 pacientes se identificó un posible factor desencadenante: infección aguda por citomegalovirus y gestación. En 4 (31%) pacientes se asociaron otras enfermedades de naturaleza autoinmune: 3 hipotiroidismos y 1 vitíligo. La demora diagnóstica (tiempo transcurrido desde la aparición de los primeros síntomas o la detección de la alteración analítica hasta el diagnóstico) media fue de 10 ± 8 meses (límites: 0,5-27), y 4 (31%) pacientes presentaron cirrosis hepática en el momento de establecerse el diagnóstico.
Las características de los pacientes (sexo, edad, resultados analíticos, antígenos leucocitarios humanos [HLA], grado de actividad inflamatoria, estadio de fibrosis, puntuación diagnóstica) y año de diagnóstico se reflejan en la tabla I. Los anticuerpos antimitocondriales y los marcadores serológicos de los virus de la hepatitis fueron negativos en todos los casos. Ningún paciente presentó antecedentes de ingesta de alcohol ni de fármacos hepatotóxicos. Las determinaciones de alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina, cupremia, ferritina e índice de saturación de transferrina fueron igualmente normales en todos los pacientes. Según los criterios del IAHG, el diagnóstico de HAI se consideró probable en 1 (8%) y definitivo en 12 (92%) pacientes.
Sólo un paciente, con transaminasas ligeramente elevadas y sin necrosis hepática de interfase ni fibrosis (sólo presentaba ligera necrosis lobulillar e infiltrado linfoplasmocitario portal discreto), no recibió tratamiento inmunosupresor. En los 12 pacientes restantes se utilizó tratamiento de inducción con prednisona, sola en 7 y asociada a azatioprina en 5. Se obtuvo respuesta4 en todos los casos, a las 5,4 ± 3,9 semanas (límites: 2-12). Durante el tratamiento de mantenimiento inicial, realizado con prednisona en 3 pacientes y con prednisona + azatioprina en 9, 4 pacientes (2 tratados con prednisona y 2 con prednisona + azatioprina) presentaron una o varias recaídas. En 3 de estos pacientes, con varias recaídas, se siguió tratamiento de mantenimiento indefinido con prednisona + azatioprina, y el cuarto, con una sola recaída inicial, está pendiente de realizar una biopsia hepática de control tras 41 meses de mantenimiento con prednisona + azatioprina para valorar la retirada del tratamiento. En un paciente se retiró el tratamiento con prednisona + azatioprina a los 52 meses, y se mantuvo en remisión durante los 32 meses de seguimiento. Los 7 pacientes restantes siguen en la actualidad tratamiento de mantenimiento inicial (prednisona en 1 y prednisona + azatioprina en 6) desde hace 2-42 meses.
Durante los 50 ± 48 meses de seguimiento (límites: 2-163) sólo un paciente, diagnosticado inicialmente de cirrosis, presentó alguna complicación (ascitis a los 9 años del diagnóstico). Al cierre del estudio ningún paciente había fallecido.
Incidencia y prevalencia
La incidencia anual media de HAI en los años 1990-2003 fue de 0,83 casos/100.000 habitantes de más de 14 años de edad (IC del 95%, 0,44-1,42; límites: 0-2,68). Durante este período se observó un incremento significativo (b = 0,132; p = 0,019) en la incidencia de HAI (fig. 2), con un valor máximo de 2,68 casos/100.000 habitantes de más de 14 años de edad (IC del 95%, 0,50-7,93) en los 9 primeros meses de 2003. En el período 1990-1999 se diagnosticaron 5 casos de HAI, mientras que en los años 2000-2003 se diagnosticaron 8 casos, con una incidencia anual media en ambos períodos de 0,45 (IC del 95%, 0,14-1,05) y 1,79 (IC del 95%, 0,76-3,54) casos/100.000 habitantes de más de 14 años de edad, respectivamente.
Fig. 2. Hepatitis autoinmune en el Área de Salud 3 de la Comunidad Valenciana (1990-2003): incidencia anual (casos nuevos/100.000 habitantes de más de 14 años de edad).
Entre la población de más de 14 años de edad, la incidencia anual media en mujeres durante los años 1990-2003 fue de 1,37 casos/100.000 habitantes (IC del 95%, 0,68-2,46; límites: 0-3,49), y en varones, de 0,26 casos/100.000 habitantes (IC del 95%, 0,02-0,96; límites: 0-1,83). La incidencia en mujeres fue significativamente superior a la observada en varones, con un riesgo relativo de 5,24 (IC del 95%, 1,16-23,62). Por edades, la máxima incidencia se observó en el grupo de 55-64 años (1,6 casos/100.000 habitantes/año), ligeramente superior a la de 35-44 años (1,5 casos/100.000 habitantes/año) y a la de 45-54 años (1,3 casos/100.000 habitantes/año) (fig. 1).
La prevalencia de HAI el 30 de septiembre de 2003 fue de 11,61 casos/100.000 habitantes de más de 14 años de edad (IC del 95%', 6,78-19,86). En varones la prevalencia fue de 3,66 (IC del 95%, 1-13,35), y en mujeres, de 19,17 (IC del 95%, 10,70-34,33).
DISCUSIÓN
Son pocos los estudios publicados sobre incidencia y prevalencia de HAI5, probablemente debido a que la enfermedad puede cursar de forma asintomática en muchas ocasiones y a que no existe un diagnóstico específico de la misma. Contribuyen sin duda a ello las dificultades para diseñar de forma correcta este tipo de estudios.
Gran parte de la información disponible acerca de la incidencia y prevalencia de HAI proviene de estudios sobre hepatitis crónica idiopática. En algunos de estos estudios, realizados en países de Europa occidental antes de la publicación de los criterios diagnósticos del IAHG y de la disponibilidad de pruebas serológicas de infección por VHC, la incidencia anual estimada de HAI fue de 0,6 a 1,2 casos/100.000 habitantes9-13 (tabla II). En Islandia, la prevalencia estimada en 1979 fue de 8 casos/100.000 habitantes9. En estudios más recientes la incidencia estimada de HAI ha sido menor, debido posiblemente a la aplicación de mejores criterios diagnósticos y a una más segura exclusión de infecciones virales. Nishioka et al14 recogen datos sobre la incidencia anual por 100.000 habitantes en diferentes países: de 0,1 a 0,2 casos en Inglaterra, 0,12 en Francia, 1,2 en Austria y de 0,015 a 0,08 en Japón.
Los criterios diagnósticos de HAI establecidos por el IAHG3 fueron validados en diferentes series de pacientes y se comprobó su elevada sensibilidad para el diagnóstico de HAI (97-100%)4. Por el contrario, su especificidad para excluir HAI en pacientes con hepatitis crónica C y rasgos de autoinmunidad era del 66-92%, y del 45-65% en pacientes con cirrosis biliar primaria, colangitis autoinmune y colangitis esclerosante primaria. La revisión posterior de dichos criterios permitió mejorar su especificidad y simplificar su uso4.
En un estudio prospectivo realizado en un hospital de Oslo con un área de cobertura de 130.000 habitantes, se diagnosticaron 25 casos de HAI durante los años 1986 a 1995, con una incidencia anual de 1,9 casos/100.000 habitantes y una prevalencia de 16,9 casos/100.000 habitantes6. Aunque en este estudio no se aplicaron los criterios diagnósticos del IAHG, su carácter prospectivo y el hecho de que se descartara con seguridad la infección por VHC en los casos incluidos hacen que estas cifras puedan ser más seguras. En otros estudios poblacionales, utilizando los criterios diagnósticos del IAHG, la prevalencia de HAI en diferentes grupos étnicos ha sido muy diferente: 4,2 casos/100.000 habitantes en 1996 en Singapur15 y 42,9 casos/100.000 habitantes en 2000 en nativos de Alaska16 (tabla II). Que sepamos, en España no se ha publicado ningún estudio epidemiológico sobre HAI.
En el servicio de medicina interna del Hospital de Sagunto, con una población de 112.003 habitantes de más de 14 años de edad en su área de cobertura, se diagnosticaron 13 casos de HAI a lo largo de 14 años (1990-2003), lo que representa una incidencia media anual de 0,83 casos/100.000 habitantes de más de 14 años de edad. Durante este período se observó un incremento significativo en la incidencia de HAI, especialmente en los últimos años, con un valor máximo de 2,68 casos/100.000 habitantes de más de 14 años de edad durante los 9 primeros meses de 2003. La prevalencia en septiembre de 2003 era de 11,61 casos/100.000 habitantes de más de 14 años de edad. Aunque estas cifras son inferiores a las comunicadas por Boberg et al6, creemos arriesgado realizar comparaciones entre ellas, dadas las diferencias presentes en los criterios diagnósticos utilizados y en la metodología de los estudios.
Nuestro objetivo fue estimar la incidencia y prevalencia de HAI en el área sanitaria del Hospital de Sagunto a partir de los casos diagnosticados en nuestro servicio de forma prospectiva desde 1990. Por ello, la principal limitación de este estudio es la probable subestimación de la frecuencia de HAI, dado que no nos es posible conocer si existen casos diagnosticados y no controlados por nosotros o pacientes sin diagnosticar que no nos hayan sido remitidos por diversas razones. No obstante, creemos que las cifras encontradas pueden ajustarse bastante a la realidad de nuestro medio por varias razones. En nuestro estudio, el diagnóstico de HAI se ha basado en los criterios revisados del IAHG4, se ha excluido a los pacientes con diagnóstico probable de HAI que presentaban infección por VHC, y no se han considerado los casos en edad pediátrica por estar fuera del ámbito de nuestra práctica asistencial. Además, el relativo pequeño tamaño del área de cobertura de nuestro hospital y sus características asistenciales, con un único especialista dedicado a las enfermedades hepáticas, posibilitan una mejor identificación de los casos entre los pacientes remitidos al hospital para estudio. El incremento observado en la incidencia de HAI a lo largo de los años estudiados podría ser real o deberse a un mejor conocimiento de la enfermedad por parte de los médicos que derivan los casos sospechosos al hospital y a una mejor aplicación de los criterios diagnósticos del IAHG. No nos parece probable la existencia de un sesgo de interés, dado que el procedimiento de registro de nuevos casos no ha sufrido ninguna modificación durante el período estudiado, ni se ha realizado ninguna medida especial de motivación a los médicos del área. Pese a las limitaciones del estudio, hemos considerado interesante comunicar estos resultados ante la ausencia de datos en nuestro país. Son necesarios estudios multicéntricos, prospectivos y bien diseñados que nos permitan conocer mejor la epidemiología de la HAI.
AGRADECIMIENTO
Agradecemos a la Dra. Carmen González, del Servicio de Medicina Preventiva del Hospital de Sagunto, sus acertados comentarios acerca de este trabajo.
