Aunque la albúmina se utiliza desde hace más de 50 años, hay pocas investigaciones en relación con sus efectos biológicos y el mecanismo de sus acciones terapéuticas. Algunas circunstancias explican este hecho: a) la introducción de la albúmina en el armamentario terapéutico tuvo lugar cuando la investigación clínica era prácticamente inexistente, y b) las indicaciones de la albúmina eran en apariencia tan claras (tratamiento sustitutivo en pacientes con hipoalbuminemia y expansión de volumen en pacientes con hipovolemia) que cualquier tipo de discusión parecía innecesaria. La albúmina, sin embargo, es una molécula muy atractiva desde un punto de vista biológico y terapéutico. Constituye aproximadamente el 50% de las proteínas presentes en el plasma en el individuo sano. Su tamaño (66 kDa) es pequeño en relación con el de otras proteínas plasmáticas, es muy soluble y su molécula es relativamente estable. Hay más de 50 pequeñas variaciones en la secuencia de 585 aminoácidos que conforman su molécula. Se denominan isoalbúminas y pueden coexistir en un mismo individuo 1 . La albúmina es comercializada en solución acuosa al 4,5% para el tratamiento de la hipoalbuminemia y al 20% como expansor de volumen. La alta concentración de albúmina en el plasma y el hecho de que tenga una carga negativa explican que sea causante del 70% de la presión oncótica del plasma y, por tanto, que tenga una función esencial en la regulación del paso de líquido a través de la microcirculación. Sin embargo, la albúmina tiene muchos otros efectos biológicos que pueden ser relevantes en circunstancias fisiológicas y en determinadas enfermedades. La albúmina se sintetiza en el hígado a una tasa de 912 g/día. No se almacena y, por tanto, no hay un depósito que pueda ser usado en el momento en que haya demanda 2 . En condiciones fisiológicas, sin embargo, sólo un 30% de los hepatocitos sintetizan albúmina. Si hay un aumento de demanda, su síntesis puede extenderse a la totalidad de las células hepáticas y aumentar considerablemente (200-300% por encima de la producción fisioló-gica) 1 . Hay evidencias de que los estímulos más importantes en la producción de albúmina son la presión osmótica y coloidosmótica del espacio intersticial hepático. La síntesis de albúmina puede cambiar por la acción hormonal (insulina, tiroxina y cortisol) 3 . La albúmina se metaboliza esencialmente en el endotelio vascular a una tasa de 9-12 g/día 1 . La albúmina es una molécula sobre todo extravascular. Su concentración plasmática es de 40 g/l. Hay, por tanto, 120 g de albúmina en el espacio intravascular. La concentración en el espacio intersticial es más baja (14 g/l) y varía de un órgano o tejido a otro 1 . Por ejemplo, los capilares sinusoidales hepáticos son totalmente permeables a la albúmina y la concentración intersticial de esta molécula es similar a la plasmática. En el intestino, por el contrario, la concentración intersticial de albúmina es muy inferior a la concentración plasmática. La masa extravascular de albúmina es próxima a 160 g. Hay una circulación de albúmina del plasma al espacio intersticial y nuevamente al plasma (a través de los vasos linfáticos) con un tiempo medio de 16 h. El escape transcapilar de albúmina en el individuo sano es del 4% a la hora. La albúmina tiene una carga fuertemente negativa, pero es capaz de unirse de forma débil y reversible tanto con cationes como con aniones. Es una molécula que sirve como depósito y vehículo de numerosas sustancias, entre las que se incluyen el óxido nítrico, los pigmentos biliares y las citocinas. Es rica en grupos sufhidrilos (tioles), que tienen una función muy importante como removedores de radicales libres, los cuales desempeñan un papel importante en la fisiopatología de numerosos procesos patológicos graves, entre ellos la sepsis 4 . Por último, la albúmina ejerce un efecto modulador de la permeabilidad capilar y de la función leucocitaria 5,6 . El desarrollo reciente del sistema MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System) , una diálisis con albúmina que permite extraer sustancias liposolubles normalmente excretadas por el hígado y que se acumulan en la insuficiencia hepática, es una consecuencia práctica de las propiedades no osmóticas de la albúmina. Este sistema ha mostrado su eficacia en el tratamiento de la encefalopatía hepática y en el prurito intratable que se asocia a enfermedades hepáticas colestásicas crónicas 7,8 .
DISFUNCIÓN CIRCULATORIA ESPONTÁNEA EN LA CIRROSIS
FisiopatologíaLos pacientes cirróticos presentan una disfunción circulatoria secundaria a un descenso de las resistencias periféricas por vasodilatación arteriolar9 . Hay evidencias que sugieren que este trastorno está en relación con una excesiva liberación de vasodilatadores locales en el área esplácnica como consecuencia de la hipertensión portal9,10 . De hecho, está bien establecido que el flujo sanguíneo esplácnico es muy alto en los pacientes con hipertensión portal, mientras que es normal o reducido en otros territorios vasculares significativos, como el riñón, el músculo, la piel y el cerebro9,11 . El óxido nítrico ha sido el vasodilatador local más estudiado. Se ha propuesto que la excesiva producción local de óxido nítrico en la microcirculación arteriolar esplácnica está en relación con la translocación bacteriana desde la luz intestinal al intersticio característica de la cirrosis12 . El óxido nítrico, junto con otros vasodilatadores como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, son los neurotransmisores del sistema nervioso no adrenérgico no colinérgico, el cual está difusamente presente en el área esplácnica. Es un sistema sensitivo que responde a estímulos mecánicos y químicos. Participa en la sensibilidad y en la actividad refleja visceral mediante la liberación de estos mediadores. Se ha sugerido como hipótesis alternativa que este sistema se activaría en la cirrosis como consecuencia de la hipertensión portal y desencadenaría vasodilatación arteriolar. La consecuencia más importante de esta vasodilatación arteriolar esplácnica es un descenso de las resistencias periféricas e hipotensión arterial. Es un hecho bien conocido que los pacientes cirróticos con hipertensión portal son en general hipotensos, que la incidencia de hipertensión arterial es en ellos hasta 10 veces inferior a la de la población no cirrótica, y que la presión arterial desciende de manera progresiva durante el transcurso de la enfermedad, siendo especialmente baja en los enfermos con síndrome hepatorrenal13 . En fases iniciales de la enfermedad, la homeostasis circulatoria se mantiene mediante un aumento del gasto cardíaco que, rellenando el árbol vascular arterial dilatado, mantiene la presión arterial en límites normales o casi normales. Sin embargo, conforme la enfermedad progresa y la hipertensión portal se hace más intensa, la vasodilatación arteriolar esplácnica es también más importante, llegando a un punto en el que la disfunción circulatoria no puede ser sostenida sólo mediante el aumento del gasto cardíaco. En este momento se estimulan sistemas vasoactivos endógenos, como el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático que, por su acción vasoconstrictora, mantienen la presión arterial. El mecanismo más probable relacionado con la estimulación de estos sistemas es la activación de los receptores de alta y baja presión ubicados en el cayado aórtico, el seno carotídeo y en la circulación cardiopulmonar, respectivamente9 . La circulación esplácnica en la cirrosis, debido a la liberación masiva de vasodilatadores locales, es resistente a la acción de la angiotensina II, la noradrenalina y otros vasoconstrictores endógenos, como la hormona antidiurética. Ello explica que la compensación circulatoria se realice preferentemente en áreas vasculares distintas del área esplácnica. La circulación renal es muy sensible a la acción de estos sistemas vasoconstrictores endógenos. Además de su efecto vasoconstrictor, los sistemas renina-angiotensina-aldosterona y nervioso simpático estimulan la reabsorción tubular renal de sodio y agua, determinando la formación de ascitis14 . La hipersecreción de hormona antidiurética requiere un estímulo hemodinámico más importante, lo que explica que ocurra en fases más avanzadas de la enfermedad y que el desarrollo de hiponatremia dilucional ocurra con posterioridad al desarrollo de ascitis (meses e incluso 2-3 años después). Cuando la enfermedad hepática se halla en una fase muy avanzada y el grado de activación de los sistemas vasoactivos es muy alto, los pacientes cirróticos presentan una vasoconstricción muy intensa en el territorio vascular extraesplácnico. En el riñón, este hecho determina un descenso muy importante de la perfusión renal, de la presión de filtración y del filtrado glomerular14 . Cuando el filtrado glomerular desciende por debajo de 30-40 ml/min, se eleva la concentración plásmática de urea y creatinina, hecho que se conoce como síndrome hepatorrenal. Estudios recientes en pacientes cirróticos con ascitis sugieren fuertemente que la fisiopatología de la disfunción circulatoria de la cirrosis es más compleja y que hay una participación cardíaca en este trastorno. El gasto cardíaco, aunque elevado en relación con el de sujetos sanos, es significativamente más bajo en pacientes cirróticos con una disfunción circulatoria intensa (valores plasmáticos de renina y noradrenalina muy altos) que en pacientes con una disfunción circulatoria moderada (valores plasmáticos de renina normales o sólo moderadamente altos)15 . En pacientes con síndrome hepatorrenal, el gasto cardíaco todavía es más bajo, comparable o incluso inferior al de los sujetos sanos. Las presiones cardiopulmonares descienden en paralelo al gasto cardíaco, lo cual sugiere que la disminución del gasto cardíaco es secundaria a una disminución de la precarga por hipovolemia central15 . Todo ello indica que el deterioro de la función circulatoria en la cirrosis no sólo depende de una progresión de la vasodilatación arterial esplácnica, sino de un deterioro también progresivo de la función cardíaca secundario a un descenso de la precarga.
TratamientoUno de los mayores avances en el tratamiento de la cirrosis hepática durante estos últimos años ha sido la demostración de que la disfunción circulatoria espontánea puede ser eficazmente tratada mediante la expansión del volumen plasmático y vasoconstrictores, y que la aplicación de este esquema terapéutico a pacientes con síndrome hepatorrenal logra revertir de una forma prolongada la insuficiencia renal y aumenta su supervivencia. El origen del tratamiento farmacológico de la disfunción circulatoria de la cirrosis se remonta a estudios fisiológicos en pacientes cirróticos con ascitis sin insuficiencia renal realizados en la década de 1980 por Shapiro et al16 y Nicholls et al17 . Estos autores demostraron que se podía normalizar la capacidad renal de excretar sodio y agua libre en pacientes cirróticos con ascitis mediante la expansión del volumen plasmático y la administración de un vasoconstrictor. La expansión del volumen plasmático se obtuvo mediante la inmersión de los pacientes en agua hasta el cuello. Esta maniobra produce una redistribución del volumen plasmático desde el compartimiento venoso periférico a la circulación intratorácica, un aumento de la precarga, una elevación del gasto cardíaco y una supresión de los valores plasmáticos de renina y noradrenalina. El vasoconstrictor utilizado fue la noradrenalina. Cuando los pacientes recibieron sólo expansión del volumen plasmático o noradrenalina no se obtuvo un efecto significativo sobre la excreción urinaria de sodio y agua libre. El segundo paso importante en el diseño del tratamiento farmacológico de la disfunción circulatoria espontánea y síndrome hepatorrenal en la cirrosis proviene de 3 estudios consecutivos de Lenz et al en pacientes con síndrome hepatorrenal18-20 . La infusión durante 4 h de ornipresina (un análogo de la vasopresina) en estos pacientes produjo una supresión marcada de la actividad de la renina plasmática y de la concentración plasmática de noradrenalina, y un aumento modesto pero estadísticamente significativo del filtrado glomerular. Por tanto, estos estudios demostraron que incluso la disfunción circulatoria más extrema de la cirrosis, la que induce insuficiencia renal, puede ser revertida farmacológicamente. Por último, la demostración definitiva de que la disfunción circulatoria de la cirrosis y el síndrome hepatorrenal pueden ser revertidos farmacológicamente fue obtenida por Guevara et al21 en un estudio en el que evaluaron el efecto de la administración simultánea de albúmina como expansor plasmático y ornipresina en 16 pacientes con cirrosis y síndrome hepatorrenal. Ocho pacientes fueron tratados durante 3 días, observando una normalización de los valores plasmáticos de renina y noradrenalina, lo cual refleja una mejoría sustancial de la disfunción circulatoria. Sin embargo, el filtrado glomerular sólo mejoró de 15 ± 4 a 24 ± 4 ml/min. Según estos datos, 8 pacientes adicionales recibieron tratamiento durante 15 días. En 4 pacientes el tratamiento tuvo que ser interrumpido debido a complicaciones isquémicas. Sin embargo, en los 4 pacientes que completaron el tratamiento se observó un aumento significativo de la presión arterial, una normalización de los valores plasmáticos de renina, noradrenalina, urea y creatinina, y un incremento muy significativo de la perfusión renal y del filtrado glomerular. El síndrome hepatorrenal no reapareció tras la interrupción del tratamiento durante un período de observación que osciló entre 12 y 133 días. Un estudio posterior en pacientes con síndrome hepatorrenal del mismo grupo demostró que el tratamiento con vasoconstrictores de forma aislada raramente logra revertir la disfunción circulatoria y el síndrome hepatorrenal, en tanto que es prácticamente la regla cuando los vasoconstrictores son administrados de manera conjunta con una expansión intensa del volumen plasmático con albúmina22 . Estos hechos concuerdan con lo comentado anteriormente en el sentido de que la disfunción circulatoria de la cirrosis es debida a la existencia simultánea de una vasodilatación arterial y una disminución del gasto cardíaco por hipovolemia central. Los resultados de Guevara et al han sido reproducidos por otros grupos que han utilizado distintos vasoconstrictores (terlipresina, noradrenalina, midodrina) asociados a expansión del volumen plasmático con albúmina. Ginès et al revisan este aspecto en uno de los manuscritos del presente número monográfico.
DISFUNCIÓN CIRCULATORIA ASOCIADA A PARACENTESIS TERAPÉUTICA
FisiopatologíaLa paracentesis terapéutica es considerada en la actualidad el tratamiento de elección en pacientes ingresados por ascitis a tensión, independientemente de su potencial respuesta al tratamiento diurético, y en pacientes con ascitis refractaria. Numerosos estudios han demostrado que es un tratamiento muy eficaz, rápido y que se asocia a pocas complicaciones cuando se realiza de forma cuidadosa y se expande el volumen plasmático tras la eliminación de la ascitis23-25 . La realización de una paracentesis total se asocia a cambios hemodinámicos muy significativos. Inicialmente, en las primeras 12 h tras la eliminación de la ascitis, hay un aumento del gasto cardíaco, un descenso de la actividad de la renina plasmática y un incremento del filtrado glomerular, lo que sugiere una mejoría de la disfunción circulatoria espontánea presente en estos pacientes26-28 . Se ha sugerido que la disminución de la presión intraabdominal y el consiguiente descenso diafragmático disminuyen la presión intratorácica, facilitan la diástole cardíaca (de igual manera que ocurriría tras una pericardiocentesis en una pericarditis exudativa), aumentan el retorno venoso y mejoran el rendimiento cardíaco. El aumento del gasto cardíaco reduce la hipovolemia arterial efectiva, suprime la activación de los sistemas vasoactivos y mejora la perfusión renal. El cuadro hemodinámico, sin embargo, cambia radicalmente si los pacientes son evaluados 24-48 h después del tratamiento. Desaparece el aumento del gasto cardíaco, la actividad renina plasmática aumenta por encima de los valores preparacentesis y desciende el filtrado glomerular. Los pacientes pueden desarrollar hiponatremia e insuficiencia renal. Todo ello sugiere un agravamiento de la disfunción circulatoria espontánea de estos pacientes. La volemia no disminuye ni se observan cambios significativos del escape transvascular de albúmina29 , lo que indica que esta disfunción circulatoria posparacentesis no está en relación con un descenso del volumen plasmático. Por el contrario, siempre que se incrementa la actividad renina plasmática hay un descenso de las resistencias vasculares periféricas proporcional al aumento de la renina. La disfunción circulatoria posparacentesis es, por tanto, secundaria a un aumento de la vasodilatación arterial ya presente en estos pacientes29,30 . El territorio vascular donde ocurre esta vasodilatación y su mecanismo son desconocidos.
TratamientoEn un estudio efectuado en pacientes cirróticos ingresados por ascitis a tensión y mantenidos durante una semana con dieta hiposódica y sin diuréticos se observó un aumento significativo de la actividad de la renina plasmática (> 50% por encima del nivel basal obtenido en las primeras 24 h del ingreso) en un 15% (Arroyo, datos no publicados). La actividad de la renina plasmática es un parámetro muy sensible de función circulatoria. Por tanto, hay un deterioro espontáneo de la función circulatoria en una pequeña proporción de pacientes que ingresan para el tratamiento de una ascitis a tensión. Si este estudio se repite en pacientes sometidos a una paracentesis terapéutica total, el deterioro hemodinámico se observa en un 70% de casos 26 . La disfunción circulatoria asociada a paracentesis es, por tanto, extraordinariamente frecuente cuando el procedimiento terapéutico se realiza sin expansión del volumen plasmático. La incidencia de disfunción circulatoria posparacentesis baja a un 35-40% cuando el volumen plasmático es expandido inmediatamente después del procedimiento con una solución salina isotónica, una solución glucosada de dextrano 40 o dextrano 70, o una solución salina de poli-gelina 31,32 . La probabilidad de desarrollar disfunción circulatoria posparacentesis tras la utilización de estos expansores sintéticos de la volemia es claramente dependiente del volumen de líquido ascítico extraído, siendo menor del 20% en pacientes con una paracentesis inferior a 6 l y superior al 50% en pacientes con paracentesis por encima de 9 l. En pacientes con paracentesis entre 6 y 9 l, la incidencia de disfunción circulatoria es de aproximadamente el 30% 33 . La disfunción circulatoria es, por tanto, poco frecuente en pacientes con ascitis moderada. La incidencia de disfunción circulatoria posparacentesis es mucho más baja (15-20%) si la expansión del volumen plasmático se realiza con albúmina (8 g/l de ascitis extraí- 32,33 . Esta incidencia es similar a la que espontáneamente ocurre en pacientes con ascitis a tensión sin tratamiento alguno. Por otra parte, la disfunción circulatoria posparacentesis en pacientes tratados con albúmina no se relaciona con el volumen de líquido ascítico extraído. Estos datos sugieren que la albúmina previene casi por completo la disfunción circulatoria posparacentesis. Aunque la disfunción circulatoria posparacentesis es asintomática, hay datos que indican que afecta de manera significativa el curso de la enfermedad 26,31,32 . En primer lugar, el trastorno no es espontáneamente reversible. Una vez que se deteriora la hemodinámica sistémica y aumenta la actividad de la renina plasmática, ésta permanece elevada por encima de los valores pretratamiento durante al menos 6 meses después de la paracentesis. En segundo lugar, la disfunción circulatoria posparacentesis se asocia a hiponatremia y/o insuficiencia renal en el 20% de los pacientes, mientras que este hecho sólo ocurre en un 5% de los pacientes sin deterioro de la función circulatoria. Finalmente, los pacientes que desarrollan disfunción circulatoria posparacentesis reingresan por ascitis en un espacio de tiempo más corto y tienen una supervivencia también más reducida que los pacientes que no desarrollan disfunción circulatoria. Un estudio reciente 34 ha demostrado que la administración de terlipresina durante 3 días es tan eficaz como la administración de albúmina en la prevención de la disfunción circulatoria posparacentesis. El tratamiento con albúmina (infusión durante 6 h tras la paracentesis) es menos costoso y más adecuado para la aplicación de la paracentesis en régimen de hospital de día.
DISFUNCIÓN CIRCULATORIA ASOCIADA A LA PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA
FisiopatologíaAproximadamente un 30% de pacientes cirróticos con peritonitis bacteriana espontánea desarrolla disfunción circulatoria con hipotensión arterial, aumento marcado de la actividad de la renina plasmática y de la concentración plasmática de noradrenalina y síndrome hepatorrenal (en la mayoría de ocasiones síndrome hepatorrenal tipo 1)35 . La mortalidad hospitalaria en estos pacientes se aproxima al 100% a pesar de la curación de la infección con antibióticos en un corto espacio de tiempo. Los pacientes fallecen con un cuadro caracterizado por una intensa insuficiencia circulatoria, hepática y renal, con una marcada hipotensión arterial, ictericia, encefalopatía y oligoanuria. No es extraño que el factor último que precipita la muerte de estos pacientes sea una hemorragia digestiva. Los factores predictivos de desarrollar estos problemas en el momento del diagnóstico de la infección son la presencia de insuficiencia renal y la intensidad de la respuesta inflamatoria estimada por la concentración de polimorfonucleares o citocinas (factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 6) en el líquido ascítico35,36 . La disfunción circulatoria en pacientes con peritonitis bacteriana espontánea está en relación con una acentuación de la vasodilatación arterial y, especialmente, con un marcado descenso del gasto cardíaco15 . Además del deterioro de la función renal, hay un aumento importante del gradiente de presión portal que se correlaciona estrechamente con el incremento de la actividad de la renina plasmática, lo que sugiere un aumento funcional de las resistencias intrahepáticas al flujo portal secundario al efecto de la angiotensina II. Hay un solo estudio sobre el desarrollo de disfunción circulatoria y síndrome hepatorrenal en otros tipos de infecciones bacterianas en la cirrosis. Aunque la incidencia de disfunción circulatoria y deterioro de función renal es comparable (30%), ambos trastornos son transitorios y revierten tras la curación de la infección. Sólo un 10% de casos desarrolla síndrome hepatorrenal37 .
PrevenciónUn estudio controlado aleatorizado reciente ha demostrado que la expansión intensa del volumen plasmático en el momento del diagnóstico de la peritonitis bacteriana espontánea reduce la incidencia de disfunción circulatoria y síndrome hepatorrenal y la mortalidad hospitalaria en un 60% 38 .
Correspondencia: Dr. V. Arroyo. Servicio de Hepatología. Instituto de Enfermedades Digestivas y Metabólicas. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España.
