Introducción: El síndrome del intestino irritable (SII) es el resultado de interacciones desordenadas cerebro-intestino. La identificación de genes de susceptibilidad podría resaltar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes.

Métodos: Diseñamos un cuestionario de salud digestiva para el UK Bioabank (que incluye 500.000 participantes) y combinamos casos de SII identificados con cohortes independientes desde la bellygenes initiative. Realizamos un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) con 53.400 casos y 433.201 controles, y replicamos asociaciones significativas en un panel de 23andMe (205.252 casos, 1.384.055 controles).

Resultados: Nuestro estudio identificó los primeros loci de susceptibilidad genética confirmada para IBS. Los genes implicados incluyeron NCAM1, CADM2, PHF2/FAM120A, DOCK9, CKAP2/TPTE2P3 y BAG6. Los primeros cuatro están asociados con rasgos neuroafectivos, expresados en el sistema nervioso o ambos. También encontramos una fuerte correlación en todo el genoma entre el riesgo de SII y la ansiedad, el neuroticismo y la depresión (r_g > 0,5). Los análisis adicionales sugirieron que esto surge debido a vías patógenas compartidas en lugar de, por ejemplo, la ansiedad que causa síntomas abdominales.

Conclusiones: Confirmamos a nivel genético los mecanismos patogénicos propuestos que actúan a lo largo del eje intestino-cerebro en el SII. Identificamos los primeros genes y variantes de riesgo específicos, que destacan mecanismos específicos implicados y justifican una mayor exploración de las interacciones alteradas cerebro-intestino en SII.