Terapia génica de las enfermedades hepáticas | Gastroenterología y Hepatología

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La variedad en las células diana y en el material genético a transferir configuran las distintas estrategias de la terapia génica. Aunque la transferencia génica a células germinales es posible, su aplicación clínica presenta serios obstáculos prácticos y éticos3, por lo que el término de terapia génica se aplica con carácter general a la modificación genética de las células somáticas. El material genético que se emplea en terapia génica es de naturaleza diversa. Los genes naturales, porciones de ADN que codifican para proteínas naturales con efecto biológico conocido, se emplean en la terapia génica de complementación (genes de proteínas deficitarias o anormales) y de inducción de funciones biológicas nuevas (genes de citocinas, antígenos o genes suicidas). Los genes quiméricos, producidos en el laboratorio, incluyen los anticuerpos de cadena simple (capaces de reconocer específicamente un antígeno, pero que quedan retenidos dentro de la célula), y las proteínas dominantes mutadas (similares a proteínas reguladoras que, sin perder la capacidad de unión al ADN, carecen del efecto regulador y compiten con las proteínas no mutadas). Otros tipos de material genético no requieren síntesis proteica, como los ribozimas, moléculas de ARN con capacidad de destruir específicamente otros ARN diana; las moléculas antisentido, oligonucleótidos que se unen a secuencias específicas de ADN o ARN y bloquean su expresión, y las moléculas señuelo, que secuestran por unión específica las proteínas reguladoras e impiden su efecto biológico. El propósito de este trabajo es describir los avances conseguidos en la manera de transferir este material genético a los hepatocitos, e ilustrar algunas de las posibles aplicaciones de la terapia génica somática al tratamiento de distintas hepatopatías. <img src="14233941.JPG" width="342" height="293"></img><img src="14233942.JPG" width="342" height="263"></img>Procedimientos de transferencia génica al hígado Son dos las formas de transferir material genético a los hepatocitos (fig. 2). La transferencia ex vivo ha sido la primera en utilizarse en pacientes4; consiste en el aislamiento de los hepatocitos procedentes de una pieza de hepatectomía, su cultivo y transducción in vitro, y su posterior reintroducción en el individuo. En la práctica, este procedimiento sólo tendría interés para la corrección de enfermedades monogénicas en las que la función hepática no se viera comprometida, como la hipercolesterolemia familiar. La segunda forma, transferencia in vivo, consiste en la introducción directa del material genético en el paciente, y supone ventajas obvias desde el punto de vista práctico, en primer lugar su sencillez. En cualquier caso, la transferencia génica dirigida al hígado puede lograrse por medio de dos tipos de vehículos o vectores: los vectores virales y los no virales. Los primeros se construyen sustituyendo porciones del genoma viral que resulten imprescindibles para la replicación del virus por los genes terapéuticos gobernados por promotores adecuados. La lista de virus utilizados en experimentos preclínicos se amplía cada año e incluye retrovirus, adenovirus, virus adenoasociados, lentivirus, herpesvirus, baculovirus, vacciniavirus y otros, aunque los tres primeros concentran hoy día el interés para la aplicación clínica. Los retrovirus han sido los vectores más utilizados para la transferencia ex vivo5,6. Los retrovirus recombinantes poseen la capacidad de integrarse establemente en el genoma humano a condición de que la célula diana se replique de manera activa. Esto ocurre con los hepatocitos tras agresiones diversas, o cuando se hallan en cultivo, por lo que los retrovirus son vectores interesantes para la terapia ex vivo5,7. La integración del genoma del retrovirus defectivo permite lograr una expresión estable y duradera del transgén. De hecho, en animales sometidos a hepatectomía parcial antes de la administración de un vector retroviral mediante infusión hepática asanguínea, se logra una expresión hepática muy duradera del transgén8. Sin embargo, la falta de especificidad hística, la dificultad de producir grandes cantidades del vector, y la dependencia de células diana replicantes dificultan las aplicaciones clínicas de los retrovirus a las enfermedades hepáticas crónicas, aunque no a los tumores. Además, aunque en la experiencia clínica disponible los retrovirus se han demostrado seguros9,10, la potencial oncogenicidad e interferencia con funciones celulares en virtud de la localización al azar del lugar de integración del retrovirus en el genoma de la célula huésped no deja de ser un inconveniente más. Los lentivirus son un tipo de retrovirus derivados del virus de la inmunodeficiencia humana, con capacidad para transfectar células quiescentes. Los vectores derivados de estos virus son capaces de transducir eficazmente el hígado y conseguir una expresión prolongada del transgén, sin desencadenar una respuesta inmune contra las células transducidas11. El perfeccionamiento de los sistemas de seguridad en la fabricación de estos vectores podría permitir una gran variedad de aplicaciones clínicas6. Los adenovirus humanos tipos 2 y 5 han sido los vectores más investigados en su utilidad como medios de transferencia génica al hígado por múltiples razones: no son oncogénicos12, no se integran en el genoma de la célula huésped, las enfermedades que producen los virus salvajes se conocen y son benignas13, infectan células quiescentes, se pueden producir en grandes cantidades13,14 y transducen eficazmente el hígado cuando se administran por vía intravenosa15,16, intraarterial (datos personales no publicados) e intrabiliar retrógrada17. Su principal inconveniente reside en la capacidad de generar una respuesta inmune específica, que destruye las células infectadas limitando la duración de la expresión del transgén18,19 e impide la eficacia de la administración sistémica de nuevas dosis18,20. <img src="14233943.JPG" width="232" height="107"></img> Sin embargo, estos dos inconvenientes, que limitan su utilidad en el tratamiento de las enfermedades hepáticas crónicas, no suponen un obstáculo para el tratamiento de los tumores hepáticos, como veremos más adelante. Además, la expresión prolongada del transgén puede conseguirse induciendo un estado de inmunosupresión temporal21,22, o bien reduciendo e incluso eliminando la antigenicidad de los vectores mediante la sustracción de las porciones del genoma adenoviral que codifican para otras proteínas23. Los virus adenoasociados son virus ADN no patógenos, que resultan atractivos como vectores de terapia génica, ya que transducen eficazmente células quiescentes y las células transducidas expresan el transgén de forma estable y duradera24,25. Se han utilizado en modelos animales de hemofilia para transferir el gen del factor IX a los hepatocitos mediante inyección portal, con alta eficacia y persistencia26. Los vectores no virales son un grupo heterogéneo de vehículos que incluyen liposomas, complejos ADN-proteínas, sistemas balísticos que utilizan partículas metálicas y otros, incluyendo la administración del ADN desnudo de proteínas. En general, la eficacia de la transducción es menor que con los vectores virales, pero a cambio permiten la administración de dosis repetidas al no ser inmunogénicos per se. Un caso particular dentro de los vectores no virales es el de los virosomas, liposomas que incluyen proteínas o péptidos fusogénicos derivados de proteínas virales o bacterianas que alteran la función endolisosómica y permiten una mayor eficacia transfectiva. Liposomas así modificados con la envuelta del virus Sendai son capaces de transducir hepatocitos in vivo con gran efi cacia27,28. ENFERMEDADES SUSCEPTIBLES DE TRATAMIENTOEnfermedades metabólicas (tabla I) Son muchas las enfermedades debidas a errores congénitos del metabolismo que tienen su asiento o su expresión en el hígado y, por tanto, son susceptibles de remedio mediante la transferencia génica hepática. Dos de ellas nos servirán como ejemplo de lo que la terapia génica puede ofrecer a su tratamiento. El déficit de ornitil transcarbamilasa es el más frecuente y grave de los trastornos congénitos del ciclo de la urea, y se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X. El defecto genético, que puede ser muy variado, da lugar a una proteína no funcionante, que ocasiona aciduria orótica, hiperamonioemia y coma. La transferencia del gen correcto restablece la normalidad metabólica en cultivos de hepatocitos29. En modelos animales, la terapia génica de este proceso utilizando vectores adenovirales resultó eficaz y segura30, y ha dado pie a un ensayo clínico en pacientes del que aún no se han publicado resultados. Por otro lado, la hemofilia es un trastorno de la hemostasia ligado al cromosoma X, debido a mutaciones congénitas o adquiridas que producen una deficiencia o una alteración funcional en los factores VIII y IX de la coagulación. El aporte de factores exógenos controla la clínica de la enfermedad, por lo que la terapia génica de este proceso contempla tanto la corrección del defecto intrínseco como la inducción de la fabricación in vivo de cantidades apreciables de estos factores. Así, la transferencia al hígado o al músculo del gen correspondiente al factor necesario permite la producción de valores clínicamente eficaces de la proteína31. Los vectores retrovirales y adenovirales, sin embargo, carecen hoy por hoy de utilidad clínica en esta situación por la transitoriedad de su expresión. Por el contrario, la infusión intraportal de virus adenoasociados defectivos portadores del gen de factor IX permite una expresión duradera y clínicamente útil en modelos caninos y murinos32,33. Los avances en el desarrollo de la terapia génica de la hemofilia serán trascendentes para otras enfermedades monogenéticas en las que una proteína escasea, como la hipercolesterolemia familiar, pero no para aquellas otras, como el déficit de *-1-antitripsina, en que el problema es la conformación de la proteína anómala. Otro enfoque, mucho más sofisticado pero también más atractivo, de tratamiento de las enfermedades monogénicas es el de intentar la reparación del defecto genético. La técnica, de reciente desarrollo, sirve para corregir mutaciones puntuales y se basa en la observación de que moléculas híbridas de ADN y ARN son activas en las reacciones de apareamiento homólogo de bases. Muy sintéticamente, se construye una molécula quimérica que es complementaria de la porción del gen que incluye la mutación puntual, con la salvedad de que, en lugar de la base mutada, posee la base correcta. Esta molécula, puesta en contacto con el gen defectuoso, se une a la zona alterada, y los mecanismos naturales de reparación del ADN se encargan de introducir la base corregida. Esta reparación genética dirigida se ha empleado, por ejemplo, para corregir la hiperbilirrubinemia en ratas Gunn, modelo animal del síndrome de Crigler-Najiar tipo 131. Hepatitis viral En general, son dos las estrategias de terapia génica de la hepatitis viral: la inmunológica, que trata de potenciar la respuesta inmune del paciente, utilizando células genéticamente modificadas para expresar antígenos virales, citocinas inmunostimuladoras o ambos, y la propiamente antiviral, que trata de hacer a las células resistentes a la infección al interferir en alguna fase del ciclo biológico del virus. La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) se ha utilizado como modelo de inmunización génica prácticamente desde las primeras experiencias con la inyección intramuscular de ADN desnudo34. La inyección de plásmidos que codifican para los antígenos de superficie y del core del VHB induce la aparición de una respuesta inmunitaria humoral y celular (helper y citotóxica), que es multiespecífica y persistente, y se acompaña de secreción de citocinas de tipo Th1 y una intensa respuesta citotóxica35,36, lo que hace que la inmunización genética tenga una clara ventaja teórica sobre la vacuna tradicional. Estas características pueden mejorarse mediante la administración conjunta de los genes del antígeno y otros genes que codifican citocinas o moléculas coestimuladoras37,38. La eficacia observada inicialmente en ratones se ha confirmado en otros modelos animales, como el chimpancé39, e incluso en aquellos que más semejan la infección por el VHB, como la marmota o el pato40-42. Todos estos datos han llevado al inicio de ensayos clínicos en fase I para valorar la seguridad y eficacia de las vacunas genéticas frente al VHB utilizando tanto la inyección de ADN intramuscular como la pistola génica. Sin embargo, las aplicaciones de la inmunoterapia génica no se limitan a la prevención. En patos infectados crónicamente con el virus VHB del pato, la inyección de plásmidos que expresan el antígeno de superficie reduce sustancialmente la viremia y el contenido en ADN viral del hígado41. Así mismo, en chimpancés con infección crónica por el VHB, la administración repetida de un vector retroviral que expresa el antígeno del core del VHB permite la seroconversión anti-HBe y una disminución de la viremia43. Respecto a las estrategias propiamente antivirales, se ha logrado eficacia en el bloqueo de la expresión del VHB en cultivos celulares utilizando moléculas antisentido44, ribozimas45 y proteínas negativas transdominantes46. Sin embargo, en modelos de ratones transgénicos47, marmota48 y pato49, el efecto de la administración de moléculas antisentido parece ser transitorio. Respecto al virus de la hepatitis C (VHC), varios trabajos han descrito la inducción de respuesta inmunológica tras la transferencia de plásmidos que expresan distintos genes del VHC, como el del core, los de las proteínas de la envuelta (E1 y E2) y los de proteínas no estructurales como NS3, tanto solos como junto a genes de citocinas inmunopotenciantes, como la interleucina 1250,51. Por otro lado, estudios con moléculas antisentido y ribozimas han permitido identificar las regiones más adecuadas para lograr la inhibición de la replicación de este virus52-54. Sin embargo, el desarrollo de estas estrategias se ve limitado por la ausencia de unos modelos animales adecuados. <img src="14233944.JPG" width="232" height="223"></img>Tumores primarios y secundarios (tabla II) En general, la terapia génica de las distintas enfermedades neoplásicas se ha abordado con estrategias comunes que incluyen la sustitución de la función perdida de determinados genes supresores de tumores, la sensibilización selectiva del tumor a profármacos inactivos, la inmunopotenciación mediante la secreción local de citocinas, la inhibición de la acción de oncogenes activados o la interferencia con los factores que promueven la angiogénesis tumoral. En muchos tumores, incluidos el hepatocarcinoma (HCC) y el carcinoma colorrectal, es frecuente hallar una pérdida de la función del gen supresor de tumores p53, generalmente debida a mutaciones puntuales55. Estudios in vitro utilizando liposomas y retrovirus han demostrado cómo la transferencia génica del gen p53 nativo a líneas celulares de HCC con el gen mutado o delecionado produce una inhibición de la proliferación celular56,57 e incrementa la sensibilidad de las células tumorales a los citostáticos57. Por otro lado, la administración repetida por vía intraarterial hepática de adenovirus que expresa p53 inhibe el crecimiento tumoral en modelos murinos de HCC58. Este efecto antitumoral no ha sido corroborado en otros modelos experimentales de HCC tras la inyección portal59, pero sí tras la inyección intratumoral60, lo que pone de relieve la importancia de la vía de administración en el efecto terapéutico61. A partir de estos datos, dos ensayos clínicos han investigado esta estrategia en pacientes con HCC. En uno de ellos, los pacientes recibían por vía intratumoral cantidades variables de un plásmido con el gen de p5362. Aunque el objetivo del estudio era la seguridad, y no la eficacia, se observaron remisiones en algunos de los pacientes, una de ellas completa. Además, se ha sugerido la posibilidad de que se produzca un efecto de vecindad de base inmunológica, por el cual mueren células no transfectadas63. En otro ensayo clínico, del que no se han publicado resultados, los pacientes recibieron un vector adenoviral con el gen de p53 mediante inyección en la arteria hepática64. Sin embargo, es probable que el éxito de esta estrategia se vea limitado por la exigencia de obtener una transducción masiva del tumor, umbral inalcanzable con los vectores de que hoy disponemos, y porque la acción del p53 nativo transferido puede verse suprimida a nivel postranscripcional o por la inducción de mutaciones, como se ha descrito en líneas celulares de cáncer colorrectal65. Otra opción de abordaje génico del tratamiento del HCC es interferir con la acción de los oncogenes implicados. Así, el bloqueo de la acción N-ras en células de HCC por medio de la transducción con retrovirus portadores de secuencias antisentido se traduce en una inhibición del crecimiento tumoral in vitro y una reducción de la tumorigenicidad en ratones atímicos66. La transducción estable de células de HCC con plásmidos que contienen moléculas antisentido dirigidas contra el mARN del factor de crecimiento de los fibroblastos tipo 2 produce una inhibición de la síntesis de este factor, que se asocia a la pérdida de la tumorigenicidad en ratones atímicos67. Por otro lado, la inhibición de la expresión del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1 (IGF-1), factor implicado en el mantenimiento del fenotipo transformado de líneas celulares de HCC, restaura la capacidad apoptótica de los hepatocitos transformados68. El principal escollo contra el que chocan dichas estrategias estriba en la dificultad de lograr un acceso restringido y eficaz de los vectores al tumor. Con todo, la interferencia con la acción de oncogenes y factores de crecimiento involucrados en el desarrollo tumoral por medio de moléculas antisentido podría también ser útil en el tratamiento del HCC. Otra estrategia posible consiste en la activación de profármacos mediada por genes llamados «suicidas». La utilidad de la mayoría de los agentes antineoplásicos se ve limitada por el paralelismo entre eficacia antitumoral y efectos adversos, principalmente sobre precursores hematopoyéticos y mucosa digestiva. El empleo de genes que sensibilicen selectivamente las células tumorales a la acción de fármacos podría ser una solución a este problema. Básicamente, las estrategias de genes suicidas pretenden crear diferencias artificiales entre las células normales y las tumorales en cuanto a la sensibilidad a un fármaco. La mayoría de ellas emplea genes codificantes de enzimas bacterianas o virales que convierten formas inactivas de un fármaco en metabolitos tóxicos capaces de inhibir la síntesis de ácidos nucleicos. De todos los genes capaces de cumplir esta función, los más estudiados han sido los genes de la timidinquinasa (tk) de los virus del grupo herpes. El virus herpes simple tipo 1 codifica para una tk que fosforila no sólo la timidina, sino también otros muchos análogos de nucleótidos que son un mal sustrato para la tk celular, como el ganciclovir69. Por acción de la tk viral, el ganciclovir se fosforila a la forma trifosfato, que a su vez inhibe la ADN-polimerasa e induce la terminación de la síntesis del ADN, produciendo la muerte celular de las células en división. Una característica peculiar de este sistema es el denominado efecto de vecindad (by-stander effect), por el cual la transducción de sólo una porción de las células tumorales produce un efecto amplificado e, incluso, la erradicación del tumor. A este efecto parecen contribuir tanto la puesta en marcha de una reacción inmunológica70 como la transferencia del ganciclovir activado a través de uniones intercelulares o por fagocitosis de cuerpos apoptóticos71,72. El sistema tk es eficaz en cultivos celulares73 y en modelos animales de HCC, tanto en modelos de tumores subcutáneos como en tumores ortotópicos74 o en neoplasias multinodulares inducidas por tóxicos16. Sin embargo, la acción antitumoral se ve limitada por la aparición de toxicidad hepática grave16,75 cuando la transferencia de hepatocitos sanos es intensa, como ocurre tras la administración sistémica o regional de dosis altas del vector. Ello exige aumentar la selectividad de la estrategia mediante la aplicación intratumoral directa74 o mediante el empleo de promotores específicos del tejido tumoral como el de la *-fetoproteína, que restringen la expresión76-78 o la replicación79 del vector al tejido tumoral. Otro gen suicida ensayado con éxito en modelos experimentales de HCC y metástasis hepáticas del cáncer colorrectal es el de la citosín-deaminasa, enzima de Escherichia coli, que convierte un antifúngico como la flucitosina en 5-fluorouracilo80,81. Todo un cúmulo de datos sugiere que la incapacidad del sistema inmune para eliminar un tumor depende, en gran parte, de la incapacidad de los antígenos tumorales para lograr estimular una respuesta eficaz82. A este hecho contribuyen la pérdida de la expresión en las células tumorales de moléculas HLA de clase I o moléculas coestimuladoras como B7, la presentación aberrante de los antígenos tumorales o la inhibición del sistema inmune por factores secretados por las propias células malignas. Con el propósito de estimular la respuesta inmune antitumoral, se ha ensayado el tratamiento con diversas citocinas, entre ellas las interleucinas 2 y 12, el interferón-*, o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-*)83-88. Las células de HCC murino transducidas in vitro con vectores retrovirales que expresan TNF-* pierden su tumorigenicidad e inducen inmunidad antitumoral, de forma que la administración intratumoral de estos retrovirus prolonga la supervivencia de los animales tratados88. Estudios de nuestro grupo han mostrado cómo líneas celulares de HCC murino ingenierizadas para expresar IL-12 pierden su tumorigenicidad. De hecho, el tratamiento de animales con vectores retrovirales89 o adenovirales83 que expresan IL-12 induce remisiones tumorales e inmunidad protectora. Igualmente, la inmunización con células tumorales ingenierizadas para expresar B7 produce en ratones la regresión de tumores implantados B7 negativos. Además, la transducción del HCC ya establecido con el gen de B7 produce un efecto antitumoral neto en ratones90. Por su parte, las células presentadoras de antígenos desempeñan un papel importante en la generación y regulación de la respuesta inmune frente a tumores. Las células dendríticas son eficaces presentadoras de antígenos que pueden manipularse artificialmente para que presenten antígenos tumorales, bien pulsándolas con péptidos o extractos tumorales, o mediante la transducción de genes que codifiquen para antígenos tumorales relevantes, como la *-fetoproteína91, o para citocinas que promuevan su proliferación y activación, como la IL-1292. Las células dendríticas así manipuladas pueden inducir respuestas antitumorales enérgicas. Por otro lado, el crecimiento de cualquier tumor más allá de un determinado volumen depende de la capacidad para asegurarse la nutrición a partir de vasos neoformados. Por ello, la inhibición de la angiogénesis tumoral es una estrategia de tratamiento antineoplásico que ha experimentado un gran desarrollo en la última década93,94 y que es abordable mediante transferencia génica. El efecto antitumoral puede conseguirse inhibiendo la acción de factores de crecimiento involucrados en el desarrollo de los neovasos tumorales, como el factor de crecimiento del endotelio vascular95, o mediante la producción in situ de proteínas con acción antiangiogénica, como la endostatina o la angiostatina96. Además, la inhibición de la neoangiogénesis podría explicar parte del efecto antitumoral de la interleucina 12 (datos no publicados). No obstante, ninguna de estas estrategias ha sido aún ensayada en modelos de cáncer hepático. Cirrosis hepática Una notable porción de las hepatopatías crónicas son diagnosticadas en la fase cirrótica, para la que no existe otro tratamiento capaz de prolongar la supervivencia que el trasplante hepático, y en la que el avance de la enfermedad depende del desarrollo de fibrosis y de una progresiva reducción de la masa hepatocelular eficaz. La administración de factores tróficos hepáticos como el factor de crecimiento hepatocitario (HGF) o el IGF-1 puede contribuir a reducir la fibrosis y mejorar la función hepática en modelos experimentales de cirrosis97,98. De igual forma, la transferencia génica de HGF al músculo de ratas cirróticas utilizando formulaciones liposomales permite una producción sostenida de cantidades apreciables de este factor, que producen una regresión de la fibrosis mediada, al menos en parte, por una regulación a la baja del TGF-ß99. Trasplante hepático El desarrollo de una técnica quirúrgica precisa y compleja, así como la disponibilidad de fármacos inmunosupresores más eficaces y seguros, han hecho del trasplante hepático el tratamiento de elección en muchos pacientes con hepatopatías agudas o crónicas graves. Sin embargo, los resultados no pueden considerarse aún ideales, y la escasez de órganos disponibles exige la optimación de los recursos y procedimientos, a lo que la terapia génica puede colaborar de diferentes maneras. La aceptación de un órgano injertado depende de múltiples variables entre las que se encuentran la salud global del donante y el receptor, el estado del órgano en el momento de la extracción, el grado de daño oxidativo e isquémico inducido por el procedimiento y el grado de inmunocompatibilidad entre donante y receptor. Las potenciales dianas de intervención mediante terapia génica son muchas. Por un lado, se puede actuar sobre el daño por isquemia-reperfusión, bien dificultando la interacción entre leucocito y célula endotelial mediante el bloqueo de moléculas de adhesión, o bien protegiendo a la célula por la generación de grandes cantidades intracelulares de superóxido dismutasa100 o catalasa101 mediante transferencia de los respectivos genes. Por otro lado, se puede interferir con la cascada de acontecimientos que desencadenan y expanden la respuesta inmunológica del huésped contra el injerto. En este sentido, la transferencia génica de TGF-ß1 prolonga la supervivencia de injertos hepáticos en modelos experimentales, probablemente por inhibición de la síntesis de citocinas como TNF-* e IFN-*102. También se puede inducir tolerancia específica mediante la transferencia in vitro de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad del donante a células de médula ósea del receptor103,104. Otra forma de atacar el problema es la de intentar inhibir la coestimulación de las células T necesaria para un rechazo eficaz del injerto. Esto puede lograrse mediante proteínas de fusión como CTLA-4lg, que se adhieren a los receptores de la molécula B7 y los bloquean105,106. Utilizando vectores adenovirales y un modelo murino de transplante hepático, la transferencia del cADN de CTLA-4lg al hígado preservado produce una prolongación indefinida de la supervivencia del injerto alogénico, sin aparente daño por isquemia-reperfusión y con tolerancia específica107. Finalmente, se puede hacer del injerto un «santuario» inmunológico a imagen de los santuarios naturales, como el testículo, utilizando el ligando de Fas. Esta molécula contribuye de forma capital a regular la respuesta inmune, de forma que su interacción con el receptor Fas, presente en la membrana de los linfocitos T, hace que éstos entren en apoptosis108. Aunque los resultados en modelos distintos son contradictorios, probablemente en virtud de la conformación de la proteína, la sobreexpresión del ligando de Fas en injertos hepáticos alogénicos prolonga significativamente la supervivencia del injerto en ratas109,110. Consideraciones finales En la última década hemos asistido al advenimiento de una nueva arma terapéutica, la terapia génica, que es consecuencia del mayor conocimiento de la biología humana y del progreso tecnológico. El desarrollo preclínico de esta modalidad de tratamiento ha sido rápido e intenso, de forma que más de 3.000 personas en todo el mundo han recibido tratamiento en el marco de ensayos clínicos. Sin embargo, la terapia génica no es aún una forma de tratamiento establecida. En lo que respecta a las enfermedades hepáticas, se han logrado avances muy prometedores en el desarrollo preclínico de algunas estrategias terapéuticas, lo que debe hacernos mantener el esfuerzo investigador en los próximos años. 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Estadísticas

Terapia génica de las enfermedades hepáticas

Gene therapy in liver diseases

B. Sangroa, J. Ruiza, C. Qiana, J. Prietoa

a División de Terapia Génica y Hepatología. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.

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</p><p class="elsevierStylePara"> La variedad en las c&#233;lulas diana y en el material gen&#233;tico a transferir configuran las distintas estrategias de la terapia g&#233;nica&#46; Aunque la transferencia g&#233;nica a c&#233;lulas germinales es posible&#44; su aplicaci&#243;n cl&#237;nica presenta serios obst&#225;culos pr&#225;cticos y &#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; por lo que el t&#233;rmino de terapia g&#233;nica se aplica con car&#225;cter general a la modificaci&#243;n gen&#233;tica de las c&#233;lulas som&#225;ticas&#46; El material gen&#233;tico que se emplea en terapia g&#233;nica es de naturaleza diversa&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">genes naturales</span>&#44; porciones de ADN que codifican para prote&#237;nas naturales con efecto biol&#243;gico conocido&#44; se emplean en la terapia g&#233;nica de <span class="elsevierStyleItalic">complementaci&#243;n</span> &#40;genes de prote&#237;nas deficitarias o anormales&#41; y de <span class="elsevierStyleItalic">inducci&#243;n</span> de funciones biol&#243;gicas nuevas &#40;genes de citocinas&#44; ant&#237;genos o genes suicidas&#41;&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">genes quim&#233;ricos</span>&#44; producidos en el laboratorio&#44; incluyen los <span class="elsevierStyleItalic">anticuerpos de cadena simple</span> &#40;capaces de reconocer espec&#237;ficamente un ant&#237;geno&#44; pero que quedan retenidos dentro de la c&#233;lula&#41;&#44; y las <span class="elsevierStyleItalic">prote&#237;nas dominantes mutadas</span> &#40;similares a prote&#237;nas reguladoras que&#44; sin perder la capacidad de uni&#243;n al ADN&#44; carecen del efecto regulador y compiten con las prote&#237;nas no mutadas&#41;&#46; Otros tipos de material gen&#233;tico no requieren s&#237;ntesis proteica&#44; como los <span class="elsevierStyleItalic">ribozimas</span>&#44; mol&#233;culas de ARN con capacidad de destruir espec&#237;ficamente otros ARN diana&#59; las <span class="elsevierStyleItalic">mol&#233;culas antisentido</span>&#44; oligonucle&#243;tidos que se unen a secuencias espec&#237;ficas de ADN o ARN y bloquean su expresi&#243;n&#44; y las <span class="elsevierStyleItalic">mol&#233;culas se&#241;uelo</span>&#44; que secuestran por uni&#243;n espec&#237;fica las prote&#237;nas reguladoras e impiden su efecto biol&#243;gico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El prop&#243;sito de este trabajo es describir los avances conseguidos en la manera de transferir este material gen&#233;tico a los hepatocitos&#44; e ilustrar algunas de las posibles aplicaciones de la terapia g&#233;nica som&#225;tica al tratamiento de distintas hepatopat&#237;as&#46;  <img src="14233941.JPG" width="342" height="293"></img><img src="14233942.JPG" width="342" height="263"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Procedimientos de transferencia g&#233;nica al h&#237;gado</span></p><p class="elsevierStylePara"> Son dos las formas de transferir material gen&#233;tico a los hepatocitos &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; La transferencia <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> ha sido la primera en utilizarse en pacientes<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#59; consiste en el aislamiento de los hepatocitos procedentes de una pieza de hepatectom&#237;a&#44; su cultivo y transducci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; y su posterior reintroducci&#243;n en el individuo&#46; En la pr&#225;ctica&#44; este procedimiento s&#243;lo tendr&#237;a inter&#233;s para la correcci&#243;n de enfermedades monog&#233;nicas en las que la funci&#243;n hep&#225;tica no se viera comprometida&#44; como la hipercolesterolemia familiar&#46; La segunda forma&#44; transferencia <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; consiste en la introducci&#243;n directa del material gen&#233;tico en el paciente&#44; y supone ventajas obvias desde el punto de vista pr&#225;ctico&#44; en primer lugar su sencillez&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En cualquier caso&#44; la transferencia g&#233;nica dirigida al h&#237;gado puede lograrse por medio de dos tipos de veh&#237;culos o vectores&#58; los vectores virales y los no virales&#46; Los primeros se construyen sustituyendo porciones del genoma viral que resulten imprescindibles para la replicaci&#243;n del virus por los genes terap&#233;uticos gobernados por promotores adecuados&#46; La lista de virus utilizados en experimentos precl&#237;nicos se ampl&#237;a cada a&#241;o e incluye retrovirus&#44; adenovirus&#44; virus adenoasociados&#44; lentivirus&#44; herpesvirus&#44; baculovirus&#44; vacciniavirus y otros&#44; aunque los tres primeros concentran hoy d&#237;a el inter&#233;s para la aplicaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Los retrovirus han sido los vectores m&#225;s utilizados para la transferencia <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">retrovirus</span> recombinantes poseen la capacidad de integrarse establemente en el genoma humano a condici&#243;n de que la c&#233;lula diana se replique de manera activa&#46; Esto ocurre con los hepatocitos tras agresiones diversas&#44; o cuando se hallan en cultivo&#44; por lo que los retrovirus son vectores interesantes para la terapia <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7</span>&#46; La integraci&#243;n del genoma del retrovirus defectivo permite lograr una expresi&#243;n estable y duradera del transg&#233;n&#46; De hecho&#44; en animales sometidos a hepatectom&#237;a parcial antes de la administraci&#243;n de un vector retroviral mediante infusi&#243;n hep&#225;tica asangu&#237;nea&#44; se logra una expresi&#243;n hep&#225;tica muy duradera del transg&#233;n<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Sin embargo&#44; la falta de especificidad h&#237;stica&#44; la dificultad de producir grandes cantidades del vector&#44; y la dependencia de c&#233;lulas diana replicantes dificultan las aplicaciones cl&#237;nicas de los retrovirus a las enfermedades hep&#225;ticas cr&#243;nicas&#44; aunque no a los tumores&#46; Adem&#225;s&#44; aunque en la experiencia cl&#237;nica disponible los retrovirus se han demostrado seguros<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#44; la potencial oncogenicidad e interferencia con funciones celulares en virtud de la localizaci&#243;n al azar del lugar de integraci&#243;n del retrovirus en el genoma de la c&#233;lula hu&#233;sped no deja de ser un inconveniente m&#225;s&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los <span class="elsevierStyleItalic">lentivirus</span> son un tipo de retrovirus derivados del virus de la inmunodeficiencia humana&#44; con capacidad para transfectar c&#233;lulas quiescentes&#46; Los vectores derivados de estos virus son capaces de transducir eficazmente el h&#237;gado y conseguir una expresi&#243;n prolongada del transg&#233;n&#44; sin desencadenar una respuesta inmune contra las c&#233;lulas transducidas<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; El perfeccionamiento de los sistemas de seguridad en la fabricaci&#243;n de estos vectores podr&#237;a permitir una gran variedad de aplicaciones cl&#237;nicas<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los adenovirus humanos tipos 2 y 5 han sido los vectores m&#225;s investigados en su utilidad como medios de transferencia g&#233;nica al h&#237;gado por m&#250;ltiples razones&#58; no son oncog&#233;nicos<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; no se integran en el genoma de la c&#233;lula hu&#233;sped&#44; las enfermedades que producen los virus salvajes se conocen y son benignas<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; infectan c&#233;lulas quiescentes&#44; se pueden producir en grandes cantidades<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span> y transducen eficazmente el h&#237;gado cuando se administran por v&#237;a intravenosa<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#44; intraarterial &#40;datos personales no publicados&#41; e intrabiliar retr&#243;grada<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Su principal inconveniente reside en la capacidad de generar una respuesta inmune espec&#237;fica&#44; que destruye las c&#233;lulas infectadas limitando la duraci&#243;n de la expresi&#243;n del transg&#233;n<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span> e impide la eficacia de la administraci&#243;n sist&#233;mica de nuevas dosis<span class="elsevierStyleSup">18&#44;20</span>&#46;  <img src="14233943.JPG" width="232" height="107"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Sin embargo&#44; estos dos inconvenientes&#44; que limitan su utilidad en el tratamiento de las enfermedades hep&#225;ticas cr&#243;nicas&#44; no suponen un obst&#225;culo para el tratamiento de los tumores hep&#225;ticos&#44; como veremos m&#225;s adelante&#46; Adem&#225;s&#44; la expresi&#243;n prolongada del transg&#233;n puede conseguirse induciendo un estado de inmunosupresi&#243;n temporal<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#44; o bien reduciendo e incluso eliminando la antigenicidad de los vectores mediante la sustracci&#243;n de las porciones del genoma adenoviral que codifican para otras prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los <span class="elsevierStyleItalic">virus adenoasociados</span> son virus ADN no pat&#243;genos&#44; que resultan atractivos como vectores de terapia g&#233;nica&#44; ya que transducen eficazmente c&#233;lulas quiescentes y las c&#233;lulas transducidas expresan el transg&#233;n de forma estable y duradera<span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span>&#46; Se han utilizado en modelos animales de hemofilia para transferir el gen del factor IX a los hepatocitos mediante inyecci&#243;n portal&#44; con alta eficacia y persistencia<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los <span class="elsevierStyleItalic">vectores no virales</span> son un grupo heterog&#233;neo de veh&#237;culos que incluyen liposomas&#44; complejos ADN-prote&#237;nas&#44; sistemas bal&#237;sticos que utilizan part&#237;culas met&#225;licas y otros&#44; incluyendo la administraci&#243;n del ADN desnudo de prote&#237;nas&#46; En general&#44; la eficacia de la transducci&#243;n es menor que con los vectores virales&#44; pero a cambio permiten la administraci&#243;n de dosis repetidas al no ser inmunog&#233;nicos <span class="elsevierStyleItalic">per se</span>&#46; Un caso particular dentro de los vectores no virales es el de los virosomas&#44; liposomas que incluyen prote&#237;nas o p&#233;ptidos fusog&#233;nicos derivados de prote&#237;nas virales o bacterianas que alteran la funci&#243;n endolisos&#243;mica y permiten una mayor eficacia transfectiva&#46; Liposomas as&#237; modificados con la envuelta del virus Sendai son capaces de transducir hepatocitos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> con gran efi cacia<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ENFERMEDADES SUSCEPTIBLES DE TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades metab&#243;licas </span>&#40;tabla I&#41; </p><p class="elsevierStylePara"> Son muchas las enfermedades debidas a errores cong&#233;nitos del metabolismo que tienen su asiento o su expresi&#243;n en el h&#237;gado y&#44; por tanto&#44; son susceptibles de remedio mediante la transferencia g&#233;nica hep&#225;tica&#46; Dos de ellas nos servir&#225;n como ejemplo de lo que la terapia g&#233;nica puede ofrecer a su tratamiento&#46; El d&#233;ficit de ornitil transcarbamilasa es el m&#225;s frecuente y grave de los trastornos cong&#233;nitos del ciclo de la urea&#44; y se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X&#46; El defecto gen&#233;tico&#44; que puede ser muy variado&#44; da lugar a una prote&#237;na no funcionante&#44; que ocasiona aciduria or&#243;tica&#44; hiperamonioemia y coma&#46; La transferencia del gen correcto restablece la normalidad metab&#243;lica en cultivos de hepatocitos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; En modelos animales&#44; la terapia g&#233;nica de este proceso utilizando vectores adenovirales result&#243; eficaz y segura<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; y ha dado pie a un ensayo cl&#237;nico en pacientes del que a&#250;n no se han publicado resultados&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Por otro lado&#44; la hemofilia es un trastorno de la hemostasia ligado al cromosoma X&#44; debido a mutaciones cong&#233;nitas o adquiridas que producen una deficiencia o una alteraci&#243;n funcional en los factores VIII y IX de la coagulaci&#243;n&#46; El aporte de factores ex&#243;genos controla la cl&#237;nica de la enfermedad&#44; por lo que la terapia g&#233;nica de este proceso contempla tanto la correcci&#243;n del defecto intr&#237;nseco como la inducci&#243;n de la fabricaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de cantidades apreciables de estos factores&#46; As&#237;&#44; la transferencia al h&#237;gado o al m&#250;sculo del gen correspondiente al factor necesario permite la producci&#243;n de valores cl&#237;nicamente eficaces de la prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Los vectores retrovirales y adenovirales&#44; sin embargo&#44; carecen hoy por hoy de utilidad cl&#237;nica en esta situaci&#243;n por la transitoriedad de su expresi&#243;n&#46; Por el contrario&#44; la infusi&#243;n intraportal de virus adenoasociados defectivos portadores del gen de factor IX permite una expresi&#243;n duradera y cl&#237;nicamente &#250;til en modelos caninos y murinos<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46; Los avances en el desarrollo de la terapia g&#233;nica de la hemofilia ser&#225;n trascendentes para otras enfermedades monogen&#233;ticas en las que una prote&#237;na escasea&#44; como la hipercolesterolemia familiar&#44; pero no para aquellas otras&#44; como el d&#233;ficit de &#42;-1-antitripsina&#44; en que el problema es la conformaci&#243;n de la prote&#237;na an&#243;mala&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Otro enfoque&#44; mucho m&#225;s sofisticado pero tambi&#233;n m&#225;s atractivo&#44; de tratamiento de las enfermedades monog&#233;nicas es el de intentar la reparaci&#243;n del defecto gen&#233;tico&#46; La t&#233;cnica&#44; de reciente desarrollo&#44; sirve para corregir mutaciones puntuales y se basa en la observaci&#243;n de que mol&#233;culas h&#237;bridas de ADN y ARN son activas en las reacciones de apareamiento hom&#243;logo de bases&#46; Muy sint&#233;ticamente&#44; se construye una mol&#233;cula quim&#233;rica que es complementaria de la porci&#243;n del gen que incluye la mutaci&#243;n puntual&#44; con la salvedad de que&#44; en lugar de la base mutada&#44; posee la base correcta&#46; Esta mol&#233;cula&#44; puesta en contacto con el gen defectuoso&#44; se une a la zona alterada&#44; y los mecanismos naturales de reparaci&#243;n del ADN se encargan de introducir la base corregida&#46; Esta reparaci&#243;n gen&#233;tica dirigida se ha empleado&#44; por ejemplo&#44; para corregir la hiperbilirrubinemia en ratas Gunn&#44; modelo animal del s&#237;ndrome de Crigler-Najiar tipo 1<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Hepatitis viral </span></p><p class="elsevierStylePara"> En general&#44; son dos las estrategias de terapia g&#233;nica de la hepatitis viral&#58; la <span class="elsevierStyleItalic">inmunol&#243;gica</span>&#44; que trata de potenciar la respuesta inmune del paciente&#44; utilizando c&#233;lulas gen&#233;ticamente modificadas para expresar ant&#237;genos virales&#44; citocinas inmunostimuladoras o ambos&#44; y la propiamente <span class="elsevierStyleItalic">antiviral</span>&#44; que trata de hacer a las c&#233;lulas resistentes a la infecci&#243;n al interferir en alguna fase del ciclo biol&#243;gico del virus&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La infecci&#243;n por el virus de la hepatitis B &#40;VHB&#41; se ha utilizado como modelo de inmunizaci&#243;n g&#233;nica pr&#225;cticamente desde las primeras experiencias con la inyecci&#243;n intramuscular de ADN desnudo<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; La inyecci&#243;n de pl&#225;smidos que codifican para los ant&#237;genos de superficie y del core del VHB induce la aparici&#243;n de una respuesta inmunitaria humoral y celular &#40;<span class="elsevierStyleItalic">helper</span> y citot&#243;xica&#41;&#44; que es multiespec&#237;fica y persistente&#44; y se acompa&#241;a de secreci&#243;n de citocinas de tipo Th1 y una intensa respuesta citot&#243;xica<span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>&#44; lo que hace que la inmunizaci&#243;n gen&#233;tica tenga una clara ventaja te&#243;rica sobre la vacuna tradicional&#46; Estas caracter&#237;sticas pueden mejorarse mediante la administraci&#243;n conjunta de los genes del ant&#237;geno y otros genes que codifican citocinas o mol&#233;culas coestimuladoras<span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span>&#46; La eficacia observada inicialmente en ratones se ha confirmado en otros modelos animales&#44; como el chimpanc&#233;<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; e incluso en aquellos que m&#225;s semejan la infecci&#243;n por el VHB&#44; como la marmota o el pato<span class="elsevierStyleSup">40-42</span>&#46; Todos estos datos han llevado al inicio de ensayos cl&#237;nicos en fase I para valorar la seguridad y eficacia de las vacunas gen&#233;ticas frente al VHB utilizando tanto la inyecci&#243;n de ADN intramuscular como la pistola g&#233;nica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Sin embargo&#44; las aplicaciones de la inmunoterapia g&#233;nica no se limitan a la prevenci&#243;n&#46; En patos infectados cr&#243;nicamente con el virus VHB del pato&#44; la inyecci&#243;n de pl&#225;smidos que expresan el ant&#237;geno de superficie reduce sustancialmente la viremia y el contenido en ADN viral del h&#237;gado<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; As&#237; mismo&#44; en chimpanc&#233;s con infecci&#243;n cr&#243;nica por el VHB&#44; la administraci&#243;n repetida de un vector retroviral que expresa el ant&#237;geno del core del VHB permite la seroconversi&#243;n anti-HBe y una disminuci&#243;n de la viremia<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Respecto a las estrategias propiamente antivirales&#44; se ha logrado eficacia en el bloqueo de la expresi&#243;n del VHB en cultivos celulares utilizando mol&#233;culas antisentido<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; ribozimas<span class="elsevierStyleSup">45</span> y prote&#237;nas negativas transdominantes<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Sin embargo&#44; en modelos de ratones transg&#233;nicos<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#44; marmota<span class="elsevierStyleSup">48</span> y pato<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#44; el efecto de la administraci&#243;n de mol&#233;culas antisentido parece ser transitorio&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Respecto al virus de la hepatitis C &#40;VHC&#41;&#44; varios trabajos han descrito la inducci&#243;n de respuesta inmunol&#243;gica tras la transferencia de pl&#225;smidos que expresan distintos genes del VHC&#44; como el del core&#44; los de las prote&#237;nas de la envuelta &#40;E1 y E2&#41; y los de prote&#237;nas no estructurales como NS3&#44; tanto solos como junto a genes de citocinas inmunopotenciantes&#44; como la interleucina 12<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46; Por otro lado&#44; estudios con mol&#233;culas antisentido y ribozimas han permitido identificar las regiones m&#225;s adecuadas para lograr la inhibici&#243;n de la replicaci&#243;n de este virus<span class="elsevierStyleSup">52-54</span>&#46; Sin embargo&#44; el desarrollo de estas estrategias se ve limitado por la ausencia de unos modelos animales adecuados&#46;  <img src="14233944.JPG" width="232" height="223"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tumores primarios y secundarios </span>&#40;tabla II&#41; </p><p class="elsevierStylePara"> En general&#44; la terapia g&#233;nica de las distintas enfermedades neopl&#225;sicas se ha abordado con estrategias comunes que incluyen la sustituci&#243;n de la funci&#243;n perdida de determinados genes supresores de tumores&#44; la sensibilizaci&#243;n selectiva del tumor a prof&#225;rmacos inactivos&#44; la inmunopotenciaci&#243;n mediante la secreci&#243;n local de citocinas&#44; la inhibici&#243;n de la acci&#243;n de oncogenes activados o la interferencia con los factores que promueven la angiog&#233;nesis tumoral&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En muchos tumores&#44; incluidos el hepatocarcinoma &#40;HCC&#41; y el carcinoma colorrectal&#44; es frecuente hallar una p&#233;rdida de la funci&#243;n del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">p53</span>&#44; generalmente debida a mutaciones puntuales<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> utilizando liposomas y retrovirus han demostrado c&#243;mo la transferencia g&#233;nica del gen <span class="elsevierStyleItalic">p53</span> nativo a l&#237;neas celulares de HCC con el gen mutado o delecionado produce una inhibici&#243;n de la proliferaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span> e incrementa la sensibilidad de las c&#233;lulas tumorales a los citost&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; Por otro lado&#44; la administraci&#243;n repetida por v&#237;a intraarterial hep&#225;tica de adenovirus que expresa <span class="elsevierStyleItalic">p53</span> inhibe el crecimiento tumoral en modelos murinos de HCC<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; Este efecto antitumoral no ha sido corroborado en otros modelos experimentales de HCC tras la inyecci&#243;n portal<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#44; pero s&#237; tras la inyecci&#243;n intratumoral<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#44; lo que pone de relieve la importancia de la v&#237;a de administraci&#243;n en el efecto terap&#233;utico<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; A partir de estos datos&#44; dos ensayos cl&#237;nicos han investigado esta estrategia en pacientes con HCC&#46; En uno de ellos&#44; los pacientes recib&#237;an por v&#237;a intratumoral cantidades variables de un pl&#225;smido con el gen de <span class="elsevierStyleItalic">p53</span><span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Aunque el objetivo del estudio era la seguridad&#44; y no la eficacia&#44; se observaron remisiones en algunos de los pacientes&#44; una de ellas completa&#46; Adem&#225;s&#44; se ha sugerido la posibilidad de que se produzca un efecto de vecindad de base inmunol&#243;gica&#44; por el cual mueren c&#233;lulas no transfectadas<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; En otro ensayo cl&#237;nico&#44; del que no se han publicado resultados&#44; los pacientes recibieron un vector adenoviral con el gen de <span class="elsevierStyleItalic">p53</span> mediante inyecci&#243;n en la arteria hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Sin embargo&#44; es probable que el &#233;xito de esta estrategia se vea limitado por la exigencia de obtener una transducci&#243;n masiva del tumor&#44; umbral inalcanzable con los vectores de que hoy disponemos&#44; y porque la acci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">p53</span> nativo transferido puede verse suprimida a nivel postranscripcional o por la inducci&#243;n de mutaciones&#44; como se ha descrito en l&#237;neas celulares de c&#225;ncer colorrectal<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Otra opci&#243;n de abordaje g&#233;nico del tratamiento del HCC es interferir con la acci&#243;n de los oncogenes implicados&#46; As&#237;&#44; el bloqueo de la acci&#243;n N-ras en c&#233;lulas de HCC por medio de la transducci&#243;n con retrovirus portadores de secuencias antisentido se traduce en una inhibici&#243;n del crecimiento tumoral <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y una reducci&#243;n de la tumorigenicidad en ratones at&#237;micos<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; La transducci&#243;n estable de c&#233;lulas de HCC con pl&#225;smidos que contienen mol&#233;culas antisentido dirigidas contra el mARN del factor de crecimiento de los fibroblastos tipo 2 produce una inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de este factor&#44; que se asocia a la p&#233;rdida de la tumorigenicidad en ratones at&#237;micos<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; Por otro lado&#44; la inhibici&#243;n de la expresi&#243;n del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1 &#40;IGF-1&#41;&#44; factor implicado en el mantenimiento del fenotipo transformado de l&#237;neas celulares de HCC&#44; restaura la capacidad apopt&#243;tica de los hepatocitos transformados<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; El principal escollo contra el que chocan dichas estrategias estriba en la dificultad de lograr un acceso restringido y eficaz de los vectores al tumor&#46; Con todo&#44; la interferencia con la acci&#243;n de oncogenes y factores de crecimiento involucrados en el desarrollo tumoral por medio de mol&#233;culas antisentido podr&#237;a tambi&#233;n ser &#250;til en el tratamiento del HCC&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Otra estrategia posible consiste en la activaci&#243;n de prof&#225;rmacos mediada por genes llamados &#171;suicidas&#187;&#46; La utilidad de la mayor&#237;a de los agentes antineopl&#225;sicos se ve limitada por el paralelismo entre eficacia antitumoral y efectos adversos&#44; principalmente sobre precursores hematopoy&#233;ticos y mucosa digestiva&#46; El empleo de genes que sensibilicen selectivamente las c&#233;lulas tumorales a la acci&#243;n de f&#225;rmacos podr&#237;a ser una soluci&#243;n a este problema&#46; B&#225;sicamente&#44; las estrategias de genes suicidas pretenden crear diferencias artificiales entre las c&#233;lulas normales y las tumorales en cuanto a la sensibilidad a un f&#225;rmaco&#46; La mayor&#237;a de ellas emplea genes codificantes de enzimas bacterianas o virales que convierten formas inactivas de un f&#225;rmaco en metabolitos t&#243;xicos capaces de inhibir la s&#237;ntesis de &#225;cidos nucleicos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> De todos los genes capaces de cumplir esta funci&#243;n&#44; los m&#225;s estudiados han sido los genes de la timidinquinasa &#40;tk&#41; de los virus del grupo herpes&#46; El virus herpes simple tipo 1 codifica para una tk que fosforila no s&#243;lo la timidina&#44; sino tambi&#233;n otros muchos an&#225;logos de nucle&#243;tidos que son un mal sustrato para la tk celular&#44; como el ganciclovir<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; Por acci&#243;n de la tk viral&#44; el ganciclovir se fosforila a la forma trifosfato&#44; que a su vez inhibe la ADN-polimerasa e induce la terminaci&#243;n de la s&#237;ntesis del ADN&#44; produciendo la muerte celular de las c&#233;lulas en divisi&#243;n&#46; Una caracter&#237;stica peculiar de este sistema es el denominado efecto de vecindad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">by-stander effect</span>&#41;&#44; por el cual la transducci&#243;n de s&#243;lo una porci&#243;n de las c&#233;lulas tumorales produce un efecto amplificado e&#44; incluso&#44; la erradicaci&#243;n del tumor&#46; A este efecto parecen contribuir tanto la puesta en marcha de una reacci&#243;n inmunol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">70</span> como la transferencia del ganciclovir activado a trav&#233;s de uniones intercelulares o por fagocitosis de cuerpos apopt&#243;ticos<span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span>&#46; El sistema tk es eficaz en cultivos celulares<span class="elsevierStyleSup">73</span> y en modelos animales de HCC&#44; tanto en modelos de tumores subcut&#225;neos como en tumores ortot&#243;picos<span class="elsevierStyleSup">74</span> o en neoplasias multinodulares inducidas por t&#243;xicos<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Sin embargo&#44; la acci&#243;n antitumoral se ve limitada por la aparici&#243;n de toxicidad hep&#225;tica grave<span class="elsevierStyleSup">16&#44;75</span> cuando la transferencia de hepatocitos sanos es intensa&#44; como ocurre tras la administraci&#243;n sist&#233;mica o regional de dosis altas del vector&#46; Ello exige aumentar la selectividad de la estrategia mediante la aplicaci&#243;n intratumoral directa<span class="elsevierStyleSup">74</span> o mediante el empleo de promotores espec&#237;ficos del tejido tumoral como el de la &#42;-fetoprote&#237;na&#44; que restringen la expresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">76-78</span> o la replicaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">79</span> del vector al tejido tumoral&#46; Otro gen suicida ensayado con &#233;xito en modelos experimentales de HCC y met&#225;stasis hep&#225;ticas del c&#225;ncer colorrectal es el de la citos&#237;n-deaminasa&#44; enzima de <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span>&#44; que convierte un antif&#250;ngico como la flucitosina en 5-fluorouracilo<span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Todo un c&#250;mulo de datos sugiere que la incapacidad del sistema inmune para eliminar un tumor depende&#44; en gran parte&#44; de la incapacidad de los ant&#237;genos tumorales para lograr estimular una respuesta eficaz<span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46; A este hecho contribuyen la p&#233;rdida de la expresi&#243;n en las c&#233;lulas tumorales de mol&#233;culas HLA de clase I o mol&#233;culas coestimuladoras como B7&#44; la presentaci&#243;n aberrante de los ant&#237;genos tumorales o la inhibici&#243;n del sistema inmune por factores secretados por las propias c&#233;lulas malignas&#46; Con el prop&#243;sito de estimular la respuesta inmune antitumoral&#44; se ha ensayado el tratamiento con diversas citocinas&#44; entre ellas las interleucinas 2 y 12&#44; el interfer&#243;n-&#42;&#44; o el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#42;&#41;<span class="elsevierStyleSup">83-88</span>&#46; Las c&#233;lulas de HCC murino transducidas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con vectores retrovirales que expresan TNF-&#42; pierden su tumorigenicidad e inducen inmunidad antitumoral&#44; de forma que la administraci&#243;n intratumoral de estos retrovirus prolonga la supervivencia de los animales tratados<span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46; Estudios de nuestro grupo han mostrado c&#243;mo l&#237;neas celulares de HCC murino ingenierizadas para expresar IL-12 pierden su tumorigenicidad&#46; De hecho&#44; el tratamiento de animales con vectores retrovirales<span class="elsevierStyleSup">89</span> o adenovirales<span class="elsevierStyleSup">83</span> que expresan IL-12 induce remisiones tumorales e inmunidad protectora&#46; Igualmente&#44; la inmunizaci&#243;n con c&#233;lulas tumorales ingenierizadas para expresar B7 produce en ratones la regresi&#243;n de tumores implantados B7 negativos&#46; Adem&#225;s&#44; la transducci&#243;n del HCC ya establecido con el gen de B7 produce un efecto antitumoral neto en ratones<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Por su parte&#44; las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos desempe&#241;an un papel importante en la generaci&#243;n y regulaci&#243;n de la respuesta inmune frente a tumores&#46; Las c&#233;lulas dendr&#237;ticas son eficaces presentadoras de ant&#237;genos que pueden manipularse artificialmente para que presenten ant&#237;genos tumorales&#44; bien puls&#225;ndolas con p&#233;ptidos o extractos tumorales&#44; o mediante la transducci&#243;n de genes que codifiquen para ant&#237;genos tumorales relevantes&#44; como la &#42;-fetoprote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">91</span>&#44; o para citocinas que promuevan su proliferaci&#243;n y activaci&#243;n&#44; como la IL-12<span class="elsevierStyleSup">92</span>&#46; Las c&#233;lulas dendr&#237;ticas as&#237; manipuladas pueden inducir respuestas antitumorales en&#233;rgicas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Por otro lado&#44; el crecimiento de cualquier tumor m&#225;s all&#225; de un determinado volumen depende de la capacidad para asegurarse la nutrici&#243;n a partir de vasos neoformados&#46; Por ello&#44; la inhibici&#243;n de la angiog&#233;nesis tumoral es una estrategia de tratamiento antineopl&#225;sico que ha experimentado un gran desarrollo en la &#250;ltima d&#233;cada<span class="elsevierStyleSup">93&#44;94</span> y que es abordable mediante transferencia g&#233;nica&#46; El efecto antitumoral puede conseguirse inhibiendo la acci&#243;n de factores de crecimiento involucrados en el desarrollo de los neovasos tumorales&#44; como el factor de crecimiento del endotelio vascular<span class="elsevierStyleSup">95</span>&#44; o mediante la producci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> de prote&#237;nas con acci&#243;n antiangiog&#233;nica&#44; como la endostatina o la angiostatina<span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la inhibici&#243;n de la neoangiog&#233;nesis podr&#237;a explicar parte del efecto antitumoral de la interleucina 12 &#40;datos no publicados&#41;&#46; No obstante&#44; ninguna de estas estrategias ha sido a&#250;n ensayada en modelos de c&#225;ncer hep&#225;tico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cirrosis hep&#225;tica </span></p><p class="elsevierStylePara"> Una notable porci&#243;n de las hepatopat&#237;as cr&#243;nicas son diagnosticadas en la fase cirr&#243;tica&#44; para la que no existe otro tratamiento capaz de prolongar la supervivencia que el trasplante hep&#225;tico&#44; y en la que el avance de la enfermedad depende del desarrollo de fibrosis y de una progresiva reducci&#243;n de la masa hepatocelular eficaz&#46; La administraci&#243;n de factores tr&#243;ficos hep&#225;ticos como el factor de crecimiento hepatocitario &#40;HGF&#41; o el IGF-1 puede contribuir a reducir la fibrosis y mejorar la funci&#243;n hep&#225;tica en modelos experimentales de cirrosis<span class="elsevierStyleSup">97&#44;98</span>&#46; De igual forma&#44; la transferencia g&#233;nica de HGF al m&#250;sculo de ratas cirr&#243;ticas utilizando formulaciones liposomales permite una producci&#243;n sostenida de cantidades apreciables de este factor&#44; que producen una regresi&#243;n de la fibrosis mediada&#44; al menos en parte&#44; por una regulaci&#243;n a la baja del TGF-&#223;<span class="elsevierStyleSup">99</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Trasplante hep&#225;tico</span></p><p class="elsevierStylePara"> El desarrollo de una t&#233;cnica quir&#250;rgica precisa y compleja&#44; as&#237; como la disponibilidad de f&#225;rmacos inmunosupresores m&#225;s eficaces y seguros&#44; han hecho del trasplante hep&#225;tico el tratamiento de elecci&#243;n en muchos pacientes con hepatopat&#237;as agudas o cr&#243;nicas graves&#46; Sin embargo&#44; los resultados no pueden considerarse a&#250;n ideales&#44; y la escasez de &#243;rganos disponibles exige la optimaci&#243;n de los recursos y procedimientos&#44; a lo que la terapia g&#233;nica puede colaborar de diferentes maneras&#46; La aceptaci&#243;n de un &#243;rgano injertado depende de m&#250;ltiples variables entre las que se encuentran la salud global del donante y el receptor&#44; el estado del &#243;rgano en el momento de la extracci&#243;n&#44; el grado de da&#241;o oxidativo e isqu&#233;mico inducido por el procedimiento y el grado de inmunocompatibilidad entre donante y receptor&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las potenciales dianas de intervenci&#243;n mediante terapia g&#233;nica son muchas&#46; Por un lado&#44; se puede actuar sobre el da&#241;o por isquemia-reperfusi&#243;n&#44; bien dificultando la interacci&#243;n entre leucocito y c&#233;lula endotelial mediante el bloqueo de mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; o bien protegiendo a la c&#233;lula por la generaci&#243;n de grandes cantidades intracelulares de super&#243;xido dismutasa<span class="elsevierStyleSup">100</span> o catalasa<span class="elsevierStyleSup">101</span> mediante transferencia de los respectivos genes&#46; Por otro lado&#44; se puede interferir con la cascada de acontecimientos que desencadenan y expanden la respuesta inmunol&#243;gica del hu&#233;sped contra el injerto&#46; En este sentido&#44; la transferencia g&#233;nica de TGF-&#223;1 prolonga la supervivencia de injertos hep&#225;ticos en modelos experimentales&#44; probablemente por inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de citocinas como TNF-&#42; e IFN-&#42;<span class="elsevierStyleSup">102</span>&#46; Tambi&#233;n se puede inducir tolerancia espec&#237;fica mediante la transferencia <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad del donante a c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea del receptor<span class="elsevierStyleSup">103&#44;104</span>&#46; Otra forma de atacar el problema es la de intentar inhibir la coestimulaci&#243;n de las c&#233;lulas T necesaria para un rechazo eficaz del injerto&#46; Esto puede lograrse mediante prote&#237;nas de fusi&#243;n como CTLA-4lg&#44; que se adhieren a los receptores de la mol&#233;cula B7 y los bloquean<span class="elsevierStyleSup">105&#44;106</span>&#46; Utilizando vectores adenovirales y un modelo murino de transplante hep&#225;tico&#44; la transferencia del cADN de CTLA-4lg al h&#237;gado preservado produce una prolongaci&#243;n indefinida de la supervivencia del injerto alog&#233;nico&#44; sin aparente da&#241;o por isquemia-reperfusi&#243;n y con tolerancia espec&#237;fica<span class="elsevierStyleSup">107</span>&#46; Finalmente&#44; se puede hacer del injerto un &#171;santuario&#187; inmunol&#243;gico a imagen de los santuarios naturales&#44; como el test&#237;culo&#44; utilizando el ligando de Fas&#46; Esta mol&#233;cula contribuye de forma capital a regular la respuesta inmune&#44; de forma que su interacci&#243;n con el receptor Fas&#44; presente en la membrana de los linfocitos T&#44; hace que &#233;stos entren en apoptosis<span class="elsevierStyleSup">108</span>&#46; Aunque los resultados en modelos distintos son contradictorios&#44; probablemente en virtud de la conformaci&#243;n de la prote&#237;na&#44; la sobreexpresi&#243;n del ligando de Fas en injertos hep&#225;ticos alog&#233;nicos prolonga significativamente la supervivencia del injerto en ratas<span class="elsevierStyleSup">109&#44;110</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Consideraciones finales</span></p><p class="elsevierStylePara"> En la &#250;ltima d&#233;cada hemos asistido al advenimiento de una nueva arma terap&#233;utica&#44; la terapia g&#233;nica&#44; que es consecuencia del mayor conocimiento de la biolog&#237;a humana y del progreso tecnol&#243;gico&#46; El desarrollo precl&#237;nico de esta modalidad de tratamiento ha sido r&#225;pido e intenso&#44; de forma que m&#225;s de 3&#46;000 personas en todo el mundo han recibido tratamiento en el marco de ensayos cl&#237;nicos&#46; Sin embargo&#44; la terapia g&#233;nica no es a&#250;n una forma de tratamiento establecida&#46; En lo que respecta a las enfermedades hep&#225;ticas&#44; se han logrado avances muy prometedores en el desarrollo precl&#237;nico de algunas estrategias terap&#233;uticas&#44; lo que debe hacernos mantener el esfuerzo investigador en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46; </p>"
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Información del artículo

ISSN: 02105705
Idioma original: Español

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