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Hepatitis tóxica por nimesulida. Presentación de un nuevo caso y revisión de la bibliografía
Nimesulide-induced hepatotoxicity. Case report and bibliography review
C. Ferreiroa, S. Vivasa, F. Jorqueraa, AB. Domíngueza, J. Espinela, F. Muñoza, A. Herreraa, MJ. Fernándeza, JL. Olcoza, J. Ortiz de Urbinab
a Sección de Aparato Digestivo. Hospital de León. León.
b Servicio de Farmacia. Hospital de León. León.
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&#233;stas no tuvieron ninguna trascendencia cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">3-5</span>&#46; Sin embargo&#44; se han documentado varios pacientes con da&#241;o hep&#225;tico agudo&#44; tras el inicio del tratamiento con nimesulida<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#44; con una evoluci&#243;n fulminante en 2 pacientes descritos recientemente<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> A continuaci&#243;n se presenta un nuevo caso de hepatitis aguda asociada al tratamiento con nimesulida oral&#44; en el que se excluyeron otras causas de da&#241;o hepatobiliar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">OBSERVACION CLINICA</span></p><p class="elsevierStylePara"> Var&#243;n de 72 a&#241;os&#44; en tratamiento con nimesulida oral &#40;200 mg&#47;24 h&#41; por dolores articulares&#44; durante los 15 d&#237;as previos al ingreso en nuestro centro&#46; El paciente acudi&#243; a urgencias por dolor en hipocondrio derecho&#44; acompa&#241;ado de sensaci&#243;n de mareo y orina col&#250;rica&#46; No ten&#237;a antecedentes de enfermedad hep&#225;tica&#44; ingesti&#243;n de alcohol ni de transfusiones de hemoderivados&#46; Como &#250;nica medicaci&#243;n simult&#225;nea tomaba una asociaci&#243;n de amilorida e hidroclorotiazida&#44; por hipertensi&#243;n arterial de larga evoluci&#243;n&#44; bien controlada&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En la exploraci&#243;n evidenciaba ictericia cut&#225;nea y mucosa generalizada con dolor en hipocondrio derecho&#44; sin organomegalias abdominales&#46; Los estudios de laboratorio al ingreso presentaron cifras de hemoglobina y leucocitos normales con tendencia a eosinofilia &#40;5&#44;1&#37;&#41;&#44; actividad de protrombina 81&#37; y tiempo de cefalina 38&#47;30 s&#46; Bioqu&#237;mica s&#233;rica&#58; bilirrubina total 7&#44;8 mg&#47;dl &#40;valor normal &#60; 1&#44;2&#41;&#59; directa 6&#44;1 mg&#47;dl&#59; GOT 397 U&#47;l &#40;valor normal &#60; 37&#41;&#59; GPT 696 U&#47;l &#40;valor normal &#60; 40&#41;&#59; fosfatasa alcalina 452 U&#47;l &#40;valor normal &#60; 280&#41;&#59; GGT 411 U&#47;l &#40;valor normal &#60; 40&#41;&#46; Los anticuerpos frente al virus de hepatitis A&#44; hepatitis C&#44; citomegalovirus&#44; Epstein-Barr y herpes simple fueron negativos&#46; Presentaba positividad para el anti-HBc tipo IgG&#44; siendo el ant&#237;geno de superficie y el resto de marcadores para el virus de la hepatitis B negativos&#46; Los anticuerpos antinucleares&#44; antim&#250;sculo liso&#44; antimitocondria y anti-LKM fueron negativos&#46; La ecograf&#237;a abdominal no puso de manifiesto alteraciones a nivel hepatobiliar&#44; ni en el resto de abdomen&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El paciente experiment&#243; mejor&#237;a cl&#237;nica en los primeros d&#237;as del ingreso tras la supresi&#243;n de la nimesulida&#44; y las pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica evidenciaron un descenso progresivo&#44; normaliz&#225;ndose a los 3 meses de seguimiento&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSION</span></p><p class="elsevierStylePara"> La lesi&#243;n hep&#225;tica producida en este paciente se puede atribuir a la nimesulida&#44; ante la existencia de una relaci&#243;n cronol&#243;gica entre la administraci&#243;n del f&#225;rmaco y la aparici&#243;n del efecto secundario&#44; la ausencia de otras causas potenciales de enfermedad hep&#225;tica &#40;otros f&#225;rmacos&#44; ingesti&#243;n de alcohol&#44; hepatopat&#237;a cr&#243;nica previa&#44; virus hepatotropos y obstrucci&#243;n en las v&#237;as biliares&#41; y la mejor&#237;a r&#225;pidamente progresiva tras la supresi&#243;n del f&#225;rmaco<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; No se practic&#243; biopsia hep&#225;tica debido a la r&#225;pida mejor&#237;a cl&#237;nica&#44; su edad y el rechazo del paciente ante las posibles complicaciones&#46;  <img src="14234281.JPG"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La caracter&#237;sticas de los 9 casos descritos en la bibliograf&#237;a<span class="elsevierStyleSup">6-9</span> son similares entre s&#237; y con el caso que presentamos&#46; La dosis oral de nimesulida ha sido en todos los casos de 200 mg&#47;24 h&#44; con un tiempo transcurrido entre el comienzo de la toma del f&#225;rmaco y la aparici&#243;n de los s&#237;ntomas que oscil&#243; entre 3 y 15 semanas&#46; Las alteraciones cl&#237;nicas y anal&#237;ticas encontradas en todos ellos se exponen de forma gr&#225;fica en la tabla I&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La forma cl&#237;nica de presentaci&#243;n suele ser como ictericia acompa&#241;ada de prurito&#44; y en 3 de los 9 casos se ha descrito tambi&#233;n dolor en hipocondrio derecho como en el caso que se presenta&#46; La edad media de los casos descritos es de 62 a&#241;os &#40;rango &#61; 39-81&#41;&#44; y 6 de los 9 casos eran mayores de 60 a&#241;os&#44; incluyendo en este grupo de edad tambi&#233;n el caso que se describe&#46; Esta edad de afectaci&#243;n probablemente sea debida al mayor consumo de AINE en este grupo de poblaci&#243;n y quiz&#225;s al aumento de susceptibilidad al da&#241;o hep&#225;tico que ocurre con el envejecimiento<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La gravedad del da&#241;o hep&#225;tico asociado a la toma de AINE es variada&#44; y oscila entre una m&#237;nima elevaci&#243;n de enzimas hep&#225;ticas y una grave afectaci&#243;n hepatocelular<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>&#46; En 7 de los 9 pacientes descritos junto con el caso que se presenta&#44; se comprob&#243; una progresiva normalizaci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas y una mejor&#237;a cl&#237;nica tras la supresi&#243;n del f&#225;rmaco&#44; con una duraci&#243;n del cuadro cl&#237;nico y anal&#237;tico entre una y 15 semanas&#46; Sin embargo&#44; recientemente se han comunicado 2 casos de insuficiencia hep&#225;tica aguda grave que originaron el fallecimiento de ambos pacientes<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Se trataba en ambos casos de mujeres que hab&#237;an recibido previamente nimesulida &#40;200 mg al d&#237;a&#41;&#44; que en un caso se disminuy&#243; la dosis a 100 mg al d&#237;a por alteraci&#243;n de las pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica&#44; y en el otro caso se hab&#237;a reintroducido un mes aproximadamente despu&#233;s de haberla dejado&#44; por reaparici&#243;n de la cl&#237;nica reumatol&#243;gica&#46; Destaca&#44; pues&#44; en estos pacientes con evoluci&#243;n fulminante del cuadro de hepatitis t&#243;xica&#44; la exposici&#243;n previa a la nimesulida&#44; que pudiera haberlos sensibilizado&#44; provocando una lesi&#243;n hep&#225;tica m&#225;s acelerada y grave al exponerlos de nuevo al f&#225;rmaco&#46; En uno de estos casos se realiz&#243; trasplante hep&#225;tico&#44; pero la paciente falleci&#243; a consecuencia de fallo multiorg&#225;nico y disfunci&#243;n primaria del injerto&#44; revelando la histolog&#237;a del h&#237;gado nativo una necrosis hep&#225;tica masiva<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los modelos de lesi&#243;n hep&#225;tica m&#225;s frecuentes asociados a la administraci&#243;n de AINE se caracterizan por necrosis hepatocelular o por hepatitis colest&#225;sica pura<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Cabe destacar en los casos descritos de hepatitis t&#243;xica por nimesulida una diferente distribuci&#243;n del da&#241;o histol&#243;gico en funci&#243;n del sexo<span class="elsevierStyleSup">6-9</span>&#58; en los casos de sexo femenino se present&#243; una lesi&#243;n histol&#243;gica consistente en necrosis hepatocelular con infiltrado mononuclear&#44; mientras que en los pacientes varones la lesi&#243;n predominante era de tipo colest&#225;sico con el da&#241;o histol&#243;gico en la zona centrolobulillar&#44; similar a la inducida por andr&#243;genos&#46; Una distribuci&#243;n similar de los modelos de afectaci&#243;n hep&#225;tica&#44; necr&#243;tico o colest&#225;sico&#44; por sexo&#44; no se hab&#237;a identificado con anterioridad para ning&#250;n otro AINE&#46; En el paciente que se presenta podemos suponer que se trata de da&#241;o de tipo colest&#225;sico&#44; similar al referido para todos los varones&#44; aunque no lo podemos asegurar por ausencia de confirmaci&#243;n histol&#243;gica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los AINE pueden producir da&#241;o hep&#225;tico como resultado de una desconocida reacci&#243;n idiosincr&#225;sica<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Se supone que mecanismos inmunol&#243;gicos o de hipersensibilidad son los responsables de las lesiones&#44; tras un per&#237;odo variable de exposici&#243;n de una a 5 semanas que reaparece tras la readministraci&#243;n del f&#225;rmaco y que puede acompa&#241;arse al final por fiebre&#44; exantema cut&#225;neo&#44; eosinofilia y en el h&#237;gado por un infiltrado de eosin&#243;filos o c&#233;lulas granulomatosas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La nimesulida induce lesiones similares&#44; probablemente producidas por medio de estos mecanismos idiosincr&#225;sicos&#46; Se conoce que la nimesulida es degradada en el h&#237;gado a varios metabolitos&#44; en concreto&#44; el 4 hidroxi-nimesulida&#44; y que estos metabolitos son excretados por la orina y en las heces&#46; Rutas metab&#243;licas aberrantes del f&#225;rmaco en pacientes susceptibles inducir&#237;an la aparici&#243;n de metabolitos hepatot&#243;xicos&#46; La localizaci&#243;n centrolobulillar de las lesiones inducidas por nimesulida refleja la gran actividad en este territorio parenquimatoso del citocromo p450&#44; sistema metabolizador de f&#225;rmacos&#44; que es reponsable de la conversi&#243;n del f&#225;rmaco a sus metabolitos hepatot&#243;xicos&#46; Quiz&#225;s &#233;stos puedan ser los causantes del da&#241;o hep&#225;tico a trav&#233;s de la formaci&#243;n de neoant&#237;genos a partir de ant&#237;genos hep&#225;ticos&#44; recordando una reacci&#243;n de tipo inmunol&#243;gico<span class="elsevierStyleSup">1&#44;15&#44;16</span>&#46; La colestasis podr&#237;a inducir la acumulaci&#243;n de metabolitos t&#243;xicos e incrementar la susceptibilidad para el desarrollo de las lesiones hep&#225;ticas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La aparici&#243;n en la bibliograf&#237;a de estos casos de hepatitis t&#243;xica por nimesulida quiz&#225;s hace necesaria la vigilancia en los pacientes tratados con este f&#225;rmaco&#44; sobre todo en aquellos de mayor edad que probablemente sean m&#225;s susceptibles al da&#241;o hep&#225;tico&#46; Esto nos obliga tambi&#233;n a suspender este tratamiento en los pacientes con alteraci&#243;n en las pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica&#44; dado que la continuaci&#243;n o una nueva exposici&#243;n al f&#225;rmaco&#44; pueden llevar hacia una hepatitis de curso fulminante&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 02105705
Idioma original: Español
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2024 Octubre 97 0 97
2024 Septiembre 123 0 123
2024 Agosto 223 0 223
2024 Julio 300 0 300
2024 Junio 113 0 113
2024 Mayo 132 1 133
2024 Abril 99 0 99
2024 Marzo 112 0 112
2024 Febrero 89 0 89
2024 Enero 112 0 112
2023 Diciembre 90 1 91
2023 Noviembre 133 0 133
2023 Octubre 123 1 124
2023 Septiembre 125 0 125
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2022 Noviembre 65 0 65
2022 Octubre 64 0 64
2022 Septiembre 74 1 75
2022 Agosto 56 1 57
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