La nimesulida es un potente antiinflamatorio no esteroide, que inhibe de forma selectiva la ciclooxigenasa tipo 2, de reciente aparición y con escasos efectos adversos gastrointestinales.
Se presenta un caso de hepatitis tóxica, secundaria a la toma de nimesulida, en un paciente sin antecedentes de enfermedad hepática en el que se excluyeron otras posibles causas de daño hepático. El tipo de alteración bioquímica fue mixto, con predominio de la colestasis. La evolución fue favorable tras la supresión del fármaco con normalización progresiva de las alteraciones enzimáticas. Se realiza una revisión de los casos comunicados hasta el momento actual.
No se conoce con exactitud el mecanismo por el que la nimesulida produce daño hepático y probablemente se debe a una reacción de tipo idiosincrásico. La gravedad de la hepatitis descrita en algunos casos obliga a interrumpir el tratamiento ante la alteración de las pruebas de función hepática, y realizar una vigilancia estrecha en estos pacientes.
Nimesulide is a potent non-steroidal anti-inflammatory drug. It is a new, selective cyclooxygenase-2 inhibitor with few adverse effects on the gastrointestinal system.
We present a case of hepatotoxicity in which other possible causes of liver damage were excluded. A biochemical pattern of cholestasis was predominant. Evolution was favorable after the drug was stopped and enzymatic alterations progressively returned to normal. The cases reported to date are reviewed. The precise mechanism by which nimesulide produces liver damage is not known but it is probably caused by an idiosyncratic reaction. Because of the severity of the hepatitis described in some cases, treatment should be stopped when liver dysfunction is detected and the patients should be closely monitored.
INTRODUCCION
Varios antiinflamatorios no esteroides (AINE) se han identificado como responsables de daño hepático1. La nimesulida es un nuevo AINE, activo por vía oral, que pertenece a la clase de las sulfonamidas, con potente acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Se comporta como un inhidor altamente selectivo de la ciclooxigenasa tipo 2 (Cox-2)2.
En las dosis habitualmente utilizadas a escala terapéutica ha sido bien tolerada en adultos, ancianos y pacientes pediátricos. Su farmacodinamia le confiere una escasa tendencia a efectos adversos gastrointestinales3. Aunque en sujetos sanos se han constatado elevaciones de enzimas hepáticas durante el tratamiento con nimesulida, éstas no tuvieron ninguna trascendencia clínica3-5. Sin embargo, se han documentado varios pacientes con daño hepático agudo, tras el inicio del tratamiento con nimesulida6,7, con una evolución fulminante en 2 pacientes descritos recientemente8,9.
A continuación se presenta un nuevo caso de hepatitis aguda asociada al tratamiento con nimesulida oral, en el que se excluyeron otras causas de daño hepatobiliar.
OBSERVACION CLINICA
Varón de 72 años, en tratamiento con nimesulida oral (200 mg/24 h) por dolores articulares, durante los 15 días previos al ingreso en nuestro centro. El paciente acudió a urgencias por dolor en hipocondrio derecho, acompañado de sensación de mareo y orina colúrica. No tenía antecedentes de enfermedad hepática, ingestión de alcohol ni de transfusiones de hemoderivados. Como única medicación simultánea tomaba una asociación de amilorida e hidroclorotiazida, por hipertensión arterial de larga evolución, bien controlada.
En la exploración evidenciaba ictericia cutánea y mucosa generalizada con dolor en hipocondrio derecho, sin organomegalias abdominales. Los estudios de laboratorio al ingreso presentaron cifras de hemoglobina y leucocitos normales con tendencia a eosinofilia (5,1%), actividad de protrombina 81% y tiempo de cefalina 38/30 s. Bioquímica sérica: bilirrubina total 7,8 mg/dl (valor normal < 1,2); directa 6,1 mg/dl; GOT 397 U/l (valor normal < 37); GPT 696 U/l (valor normal < 40); fosfatasa alcalina 452 U/l (valor normal < 280); GGT 411 U/l (valor normal < 40). Los anticuerpos frente al virus de hepatitis A, hepatitis C, citomegalovirus, Epstein-Barr y herpes simple fueron negativos. Presentaba positividad para el anti-HBc tipo IgG, siendo el antígeno de superficie y el resto de marcadores para el virus de la hepatitis B negativos. Los anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso, antimitocondria y anti-LKM fueron negativos. La ecografía abdominal no puso de manifiesto alteraciones a nivel hepatobiliar, ni en el resto de abdomen.
El paciente experimentó mejoría clínica en los primeros días del ingreso tras la supresión de la nimesulida, y las pruebas de función hepática evidenciaron un descenso progresivo, normalizándose a los 3 meses de seguimiento.
DISCUSION
La lesión hepática producida en este paciente se puede atribuir a la nimesulida, ante la existencia de una relación cronológica entre la administración del fármaco y la aparición del efecto secundario, la ausencia de otras causas potenciales de enfermedad hepática (otros fármacos, ingestión de alcohol, hepatopatía crónica previa, virus hepatotropos y obstrucción en las vías biliares) y la mejoría rápidamente progresiva tras la supresión del fármaco10,11. No se practicó biopsia hepática debido a la rápida mejoría clínica, su edad y el rechazo del paciente ante las posibles complicaciones.
La características de los 9 casos descritos en la bibliografía6-9 son similares entre sí y con el caso que presentamos. La dosis oral de nimesulida ha sido en todos los casos de 200 mg/24 h, con un tiempo transcurrido entre el comienzo de la toma del fármaco y la aparición de los síntomas que osciló entre 3 y 15 semanas. Las alteraciones clínicas y analíticas encontradas en todos ellos se exponen de forma gráfica en la tabla I.
La forma clínica de presentación suele ser como ictericia acompañada de prurito, y en 3 de los 9 casos se ha descrito también dolor en hipocondrio derecho como en el caso que se presenta. La edad media de los casos descritos es de 62 años (rango = 39-81), y 6 de los 9 casos eran mayores de 60 años, incluyendo en este grupo de edad también el caso que se describe. Esta edad de afectación probablemente sea debida al mayor consumo de AINE en este grupo de población y quizás al aumento de susceptibilidad al daño hepático que ocurre con el envejecimiento12.
La gravedad del daño hepático asociado a la toma de AINE es variada, y oscila entre una mínima elevación de enzimas hepáticas y una grave afectación hepatocelular13-15. En 7 de los 9 pacientes descritos junto con el caso que se presenta, se comprobó una progresiva normalización de las enzimas hepáticas y una mejoría clínica tras la supresión del fármaco, con una duración del cuadro clínico y analítico entre una y 15 semanas. Sin embargo, recientemente se han comunicado 2 casos de insuficiencia hepática aguda grave que originaron el fallecimiento de ambos pacientes8,9. Se trataba en ambos casos de mujeres que habían recibido previamente nimesulida (200 mg al día), que en un caso se disminuyó la dosis a 100 mg al día por alteración de las pruebas de función hepática, y en el otro caso se había reintroducido un mes aproximadamente después de haberla dejado, por reaparición de la clínica reumatológica. Destaca, pues, en estos pacientes con evolución fulminante del cuadro de hepatitis tóxica, la exposición previa a la nimesulida, que pudiera haberlos sensibilizado, provocando una lesión hepática más acelerada y grave al exponerlos de nuevo al fármaco. En uno de estos casos se realizó trasplante hepático, pero la paciente falleció a consecuencia de fallo multiorgánico y disfunción primaria del injerto, revelando la histología del hígado nativo una necrosis hepática masiva8.
Los modelos de lesión hepática más frecuentes asociados a la administración de AINE se caracterizan por necrosis hepatocelular o por hepatitis colestásica pura16. Cabe destacar en los casos descritos de hepatitis tóxica por nimesulida una diferente distribución del daño histológico en función del sexo6-9: en los casos de sexo femenino se presentó una lesión histológica consistente en necrosis hepatocelular con infiltrado mononuclear, mientras que en los pacientes varones la lesión predominante era de tipo colestásico con el daño histológico en la zona centrolobulillar, similar a la inducida por andrógenos. Una distribución similar de los modelos de afectación hepática, necrótico o colestásico, por sexo, no se había identificado con anterioridad para ningún otro AINE. En el paciente que se presenta podemos suponer que se trata de daño de tipo colestásico, similar al referido para todos los varones, aunque no lo podemos asegurar por ausencia de confirmación histológica.
Los AINE pueden producir daño hepático como resultado de una desconocida reacción idiosincrásica1. Se supone que mecanismos inmunológicos o de hipersensibilidad son los responsables de las lesiones, tras un período variable de exposición de una a 5 semanas que reaparece tras la readministración del fármaco y que puede acompañarse al final por fiebre, exantema cutáneo, eosinofilia y en el hígado por un infiltrado de eosinófilos o células granulomatosas.
La nimesulida induce lesiones similares, probablemente producidas por medio de estos mecanismos idiosincrásicos. Se conoce que la nimesulida es degradada en el hígado a varios metabolitos, en concreto, el 4 hidroxi-nimesulida, y que estos metabolitos son excretados por la orina y en las heces. Rutas metabólicas aberrantes del fármaco en pacientes susceptibles inducirían la aparición de metabolitos hepatotóxicos. La localización centrolobulillar de las lesiones inducidas por nimesulida refleja la gran actividad en este territorio parenquimatoso del citocromo p450, sistema metabolizador de fármacos, que es reponsable de la conversión del fármaco a sus metabolitos hepatotóxicos. Quizás éstos puedan ser los causantes del daño hepático a través de la formación de neoantígenos a partir de antígenos hepáticos, recordando una reacción de tipo inmunológico1,15,16. La colestasis podría inducir la acumulación de metabolitos tóxicos e incrementar la susceptibilidad para el desarrollo de las lesiones hepáticas.
La aparición en la bibliografía de estos casos de hepatitis tóxica por nimesulida quizás hace necesaria la vigilancia en los pacientes tratados con este fármaco, sobre todo en aquellos de mayor edad que probablemente sean más susceptibles al daño hepático. Esto nos obliga también a suspender este tratamiento en los pacientes con alteración en las pruebas de función hepática, dado que la continuación o una nueva exposición al fármaco, pueden llevar hacia una hepatitis de curso fulminante.
