Moléculas de adhesión: su papel en la fisiopatología y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal

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Se ilustran también las moléculas de adhesión que participan en cada fase de estas interacciones (rodamiento, adhesión, emigración)." ] ] ] "textoCompleto" => "INTRODUCCIÓNLa colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se caracterizan por la aparición de ulceraciones en la mucosa intestinal junto a un prominente infiltrado inflamatorio, que en el caso de la enfermedad de Crohn puede ser transmural. Este infiltrado está compuesto por linfocitos, neutrófilos, macrófagos y células plasmáticas. El reconocimiento de que los leucocitos circulantes deben primeramente adherirse a las células endoteliales para después migrar hacia el foco inflamatorio y causar daño en la pared intestinal, ha conllevado un intenso esfuerzo para definir los factores que modulan las interacciones leucocito-endotelio. Uno de los principales focos de interés en este contexto ha sido la identificación y caracterización de las moléculas que permiten a los leucocitos adherirse a la pared vascular. El principal objetivo de esta revisión es el aná- lisis de las moléculas que participan en el proceso de adhesión leucocito-endotelio y la consideración de los elementos moleculares y celulares implicados en esta interacción susceptibles de ser manipulados con una finalidad terapéutica en la enfermedad inflamatoria intestinal.MOLÉCULAS DE ADHESIÓNTanto las moléculas de adhesión de la superficie endotelial como del leucocito participan en el establecimiento de una secuencia ordenada de interacciones que se establecen cuando el leucocito alcanza una vénula poscapilar, donde tiene lugar el proceso de adhesión leucocitaria. Inicialmente, se establece una interacción débil entre el leucocito y el endotelio que se manifiesta como un movimiento de rodamiento (rolling) del leucocito a lo largo de la pared venular. Una proporción de los leucocitos que establecen interacciones de rodamiento se adhieren firmemente a la pared venular, donde tiene lugar el proceso de migración si existe un estímulo quimiotáctico adecuado (fig. 1). Cada uno de los tres estadios del reclutamiento leucocitario, rodamiento, adhesión firme y emigración transendotelial, conlleva la participación de familias diferentes de moléculas de adhesión que incluyen las selectinas y sus ligandos, las integrinas y moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (tabla I).<img src="14v22n10-8166fig01.jpg"></img>Fig 1. Representación esquemática de la secuencia de interacciones leucocito-endotelio en el proceso de adhesión. Se ilustran también las moléculas de adhesión que participan en cada fase de estas interacciones (rodamiento, adhesión, emigración).<img src="14v22n10-8166tab02.gif"></img>  SelectinasLas selectinas, designadas como L, P y E-selectina representan una familia de receptores expresados en los leucocitos (L), plaquetas y células endoteliales (P) o sólo en el endotelio (E)1. En contraste con las integrinas y con los miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas, la función de las selectinas se restringe únicamente al territorio vascular.La L-selectina se expresa en los neutrófilos circulantes, monocitos y eosinófilos, y en la mayoría de linfocitos B y linfocitos T vírgenes. La L-selectina ha sido implicada en el proceso de adhesión de los neutrófilos con células endoteliales activadas, pero no con células endoteliales quiescentes, lo que indica que el ligando para L-selectina no se halla presente de forma constitutiva en las células endoteliales2. Las interacciones leucocito-endotelio dependientes de la L-selectina no requieren la activación de los leucocitos, ya que esta molécula se expresa constitutivamente. De hecho, la activación de los leucocitos por mediadores inflamatorios o citoquinas resulta en una disminución en la expresión de L-selectina en la membrana plasmática por desprendimiento (shedding) de esta mo- lécula3.La P-selectina se expresa en la superficie de las células endoteliales activadas y en plaquetas. Se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales y en los gránulos alfa de las plaquetas. La molécula es movilizada en pocos minutos hacia la superficie celular en respuesta a la activación. Posteriormente, puede ser reciclada hacia el interior de la célula o se desprende y libera al plasma1. Las células endoteliales pueden también sintetizar P-selectina tras la estimulación con endotoxina o citoquinas, lo que resulta en un segundo pico de expresión a las 4-5 h de la estimulación4 (fig. 2).<img src="14v22n10-8166fig03.jpg"></img>Fig. 2. Cinética de expresión de las moléculas de adhesión endoteliales. A) El rápido incremento en la expresión de P-selectina es inducida por la unión de la histamina a los receptores H1 de las células endoteliales. La elevación más prolongada de la expresión de P-selectina y la expresión de E-selectina está inducida por la exposición a endotoxina. B) Expresión de ICAM-1, VCAM-1 y PECAM-1 tras la estimulación con TNF-*. (Tomada de Eppihimer et al4y Henninger et al28.) En contraste con la P-selectina, la expresión de E-selectina se halla completamente bajo control transcripcional. La E-selectina no se expresa constitutivamente en las células endoteliales, su síntesis (y expresión) puede ser inducida por citoquinas como la interleuquina (IL)-1 o el factor de necrosis tumoral (TNF)-*5. La expresión de E-selectina se detecta a las 2 h tras la estimulación con endotoxina y regresa a valores basales a las 8 h4 (fig. 2).Ligandos de las selectinasSe trata de una familia de moléculas de adhesión de tipo mucina que ha sido caracterizada recientemente1,6. Las mucinas son proteínas ricas en serina y treonina con un alto grado de O-glicosilación por carbohidratos sulfatados, que son los mediadores de la unión con los ligandos1. Estas proteínas altamente glicosiladas contienen los tetrasacáridos sLex, sLea, o sus formas sulfatadas que tienen actividad de ligando para las tres selectinas7.Se han aislado dos ligandos de la L-selectina expresados en las células endoteliales: GlyCAM-1 y CD348,9. Un tercer receptor, la MAdCAM-1 (mucosal addresin cell adhesion molecule-1) tiene una función dual ya que también se une a las integrinas *410,11. Se han descrito dos ligandos de la P-selectina que corresponden a sialoproteínas expresadas en la superficie de los leucocitos: el ligando glicoproteico-1 de la P-selectina (PSGL-1)12 y un ligando de 120-kDa13. Se han aislado también ligandos específicos para la E-selectina14.IntegrinasLas integrinas son proteínas heterodiméricas formadas por la unión no covalente de subunidades * y ß. Aunque se conocen 15 tipos de cadenas * y 8 ß, los leucocitos expresan 13 integrinas que pertenecen únicamente a las subfamilias ß1, ß2 y ß7. Las integrinas de la subfamilia ß2 están formadas por una subunidad ß común (CD18) unida a una de tres posibles subunidades * designadas, CD11a, CD11b y CD11c. Aunque la expresión de las integrinas ß2 se halla restringida a los leucocitos, la dis tribución de las subclases de integrinas ß2 difiere en- tre las distintas poblaciones leucocitarias. Los linfocitos periféricos expresan primariamente CD11a/CD18, mientras que los neutrófilos, monocitos y células natural killer expresan los tres tipos de integrinas ß2. La inte grina CD11a/CD18 interacciona con ICAM-1 (interce- llular adhesion molecule-1) y con ICAM-215, mientras que CD11b/CD18 interacciona primordialmente con ICAM-1; el ligando de CD11c/CD18 no ha sido defi nido16.Una segunda subfamilia de integrinas combina la cadena ß1 (CD29) con diversas subunidades *. La integrina *4ß1 (VLA-4) interviene en la adhesión de los linfocitos, monocitos, eosinófilos y células natural killer, con células endoteliales activadas17. Los ligandos de VLA-4 inclu- yen VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1)18, y componentes de la matriz extravascular como la fibro- nectina19.La subfamilia de las integrinas ß7 poseen una interesante función. El heterodímero *4ß7 se expresa en una subpoblación de linfocitos que colonizan el intestino y el tejido linfoide asociado a éste20. Este heterodímero reconoce el ligando endotelial expresado en tejidos del tracto digestivo MAdCAM-121. Además de unirse a MAdCAM-1 la integrina *4ß7 se une también a VCAM-122. Mientras que las interacciones de ß7 con MAdCAM-1 son esenciales para la recirculación de linfocitos en el tejido intestinal en condiciones normales, la unión ß7/VCAM-1 parece tener lugar sólo en condiciones de inflamación.Superfamilia de las inmunoglobulinasEste grupo de moléculas de adhesión está constituido por elementos que contienen múltiples dominios tipo inmunoglobulina. Cinco miembros de esta familia intervienen en las interacciones leucocito-endotelio: ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, MAdCAM-1 y PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1).ICAM-1 reconoce a CD11a/CD1823 y CD11b/CD1824. ICAM-1 se expresa en condiciones basales en leucocitos, fibroblastos, células epiteliales y células endoteliales. La activación del endotelio con citoquinas o LPS induce un aumento de expresión de ICAM-125, pero la magnitud de este incremento varía en distintos territorios vascu lares26-28. Los órganos del tracto gastrointestinal presentan un marcado incremento en la expresión de ICAM-1 tras la estimulación con endotoxina o TNF-*, con un pico de expresión a las 5-9 h y un incremento mantenido más allá de las 24 h tras la estimulación (fig. 2)26,28. La importancia fisiológica del aumento de expresión de ICAM-1 ha quedado patente en diversos estudios que demuestran que dichos aumentos se asocian a valores máximos de adhesión de leucocitos al endotelio29.ICAM-2 es una forma truncada de la molécula ICAM-130 que posee un lugar de unión para CD11a/CD18. Al igual que ICAM-1, ICAM-2 se expresa basalmente en las células endoteliales, pero la expresión de ICAM-2 no se modifica tras la estimulación del endotelio31. La afinidad de ICAM-2 para CD11a/CD18 es algo menor que la de ICAM-132.VCAM-1 es un importante modulador de la circulación de linfocitos y monocitos. VCAM-1 es un ligando para las integrinas *4ß1 (VLA-4) y *4ß718,22. VCAM-1 no se expresa en las células endoteliales en condiciones basales, pero su expresión resulta estimulada por citoquinas o endotoxina28, con una cinética parecida a la de ICAM-1 (fig. 2).La adresina mucosa MAdCAM-1 se expresa principalmente en venas endoteliales altas de las placas de Peyer, y en vénulas del intestino delgado y del colon33. MAdCAM-1 actúa como ligando para L-selectina y para la integrina *4ß7, las cuales se hallan implicadas en el reclutamiento fisiológico de linfocitos hacia las placas de Pe yer y hacia el tejido intestinal en el proceso de inflamación10,22.PECAM-1 es un mediador de la adhesión de leucocitos y plaquetas a las células endoteliales e interviene también en el subsiguiente paso de migración de los leucocitos hacia el espacio intersticial34. Esta molécula de adhesión se expresa constitutivamente en plaquetas, leucocitos y células endoteliales, y el nivel de expresión no cambia de forma apreciable tras la estimulación con citoquinas35.REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓNLa expresión inducible de genes es un importante mecanismo de regulación de la respuesta celular que requiere la participación de proteínas activadoras cuya unión al ADN y actividad transcripcional son inducidas por estímulos específicos. De los múltiples factores de transcripción que se han descrito, el factor nuclear kappa B (NF-*B) y la proteína de activación 1 (AP-1) desempeñan un papel especialmente relevante en la regulación de los genes implicados en la respuesta inflamatoria. Ambos factores corresponden a familias de polipéptidos con similar capacidad para unirse al ADN pero con distinto potencial transactivador.El NF-*B es un factor inducible de las células eucariotas, compuesto por dos subunidades correspondientes a miembros de la familia Rel/NF-*B. En condiciones basales, los dímeros de NF-*B se hallan secuestrados en el citoplasma por la unión con proteínas inhibidoras de la clase I*B. Estas proteínas inhibidoras impiden el transporte de NF-*B hacia el núcleo y su unión al ADN. Los estímulos que activan NF-*B (p. ej., endotoxina, TNF-*) inducen una fosforilación de I*B y la conjugación de esta proteína con ubicuitina, que es subsiguientemente degradada por el proteasoma. Todo esto conduce a la liberación de NF-*B y su entrada en el núcleo donde activa la expresión génica36. Se ha observado que los fármacos inhibidores del proteasoma bloquean la degradación de I*B y la consecuente activación de NF-*B en respuesta a la estimulación con TNF-*.AP-1 es otro factor de transcripción compuesto por homo y heterodímeros de los productos de los proto-oncogenes jun y fos37. La actividad AP-1 se induce en respuesta a muchos estímulos, incluyendo ésteres forbol (que activan la proteincinasa C), hormonas polipeptídicas, citoquinas y peróxido de hidrógeno38.Se han identificado lugares de unión para NF-*B en la región promotora de los genes de E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1. En la región promotora de esta última molécula se ha hallado también un lugar de unión para AP-1. Las mutaciones que disminuyen la unión de NF-*B a los elementos tienen como consecuencia un menor aumento de expresión de E-selectina en respuesta a la estimulaci ón con citoquinas, lo que sugiere que NF-*B desempeña un papel primordial en la inducción del gen de la E-selectina39. Se han hallado también dos elementos funcionales *B en la región promotora de MAdCAM-140. Recientemente, se ha demostrado que los inhibidores de la degradación de I*B por el proteasoma disminuyen la acumulación nuclear de NF-*B e inhiben la expresión de E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1 en células endoteliales41. Esta inhibición tiene importantes consecuencias funcionales ya que los inhibidores del proteasoma también bloquean la adhesión de leucocitos a células endoteliales en cultivo.La presencia de activación de NF-*B ha sido un hallazgo uniforme en diversos modelos experimentales de en fermedad inflamatoria intestinal, incluyendo la colitis inducida por TNBS, la colitis asociada a la deficiencia genética de IL-1042 y la colitis inducida por peptidoglicano/polisacárido43.Asimismo, se ha demostrado activación de NF-*B en la enfermedad inflamatoria intestinal humana42,44-46. La activación de NF-*B se halla restringida a las áreas con inflamación activa, tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa44,46. En la enfermedad inflamatoria intestinal activa se ha demostrado que la activación de NF-kB se produce en células mononucleares de la lámina propia y en las células epiteliales44,45.EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALEstudios basados en inmunohistoquímica han demostrado un aumento de expresión de varias moléculas de adhesión endoteliales en tejido intestinal de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal activa. Sin embargo, no existe un acuerdo sobre cuál es este patrón de activación. Algunos estudios han hallado un aumento en la expresión de ICAM-1 y E-selectina47,48, mientras que otros han observado únicamente un incremento en la expresión de E-selectina, sin cambios en los valores de ICAM-1 en relación a los controles49,50. Estos hallazgos contradictorios pueden ser debidos a las limitaciones de la inmunohistoquímica para cuantificar la expresión de moléculas de adhesión. Otra evidencia que implica el incremento en la expresión de E-selectina en la patogenia de la EII se ha obtenido utilizando la gammagrafía; tras la inyección de un anticuerpo monoclonal anti-E-selectina marcado se observa una acumulación del trazador en las áreas con enfermedad activa51. Se ha documentado también un incremento en la expresión de P-selectina en vénulas y capilares de las áreas con inflamación en piezas de resección de pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa52.La evaluación por inmunohistoquímica de la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad inflamatoria ha demostrado que la expresión de VCAM-1 es similar a la de los controles47,49,50. Un reciente estudio ha demostrado también que la proporción de endotelio venular de la lámina propia que expresa MAdCAM-1 está aumentado en los focos inflamatorios de los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, en comparación con el tejido normal53. La existencia de una activación del endotelio en las áreas de inflamación intestinal en los pacientes con EII se ve confirmada en un estudio reciente que describe un marcado incremento de la capacidad del endotelio de las áreas de mucosa inflamada para inducir una adhesión de los leucocitos, en comparación con el endotelio de individuos normales54. Además, se ha demostrado que los sobrenadantes de los cultivos de mucosa intestinal de pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn inducen un incremento en la expresión de E-selectina e ICAM-1 de células endoteliales humanas en cultivo55.Se ha considerado que los valores circulantes de las formas solubles de moléculas de adhesión reflejan el grado de expresión de proteína en la membrana de la célula endotelial, y por ello se han utilizado determinaciones de moléculas de adhesión solubles para monitorizar la actividad inflamatoria, sobre todo en estudios clínicos. En tres de estos estudios se han hallado concentraciones aumentadas de ICAM-1 soluble (sICAM-1) sVCAM-1 y sP-selectina en pacientes con colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn56-58. En otro estudio se halló un incremento de las concentraciones de ICAM-1 sólo en pacientes con colitis ulcerosa, mientras que en la enfermedad de Crohn activa éstas fueron normales, al tiempo que la concentración plasmática de sVCAM-1 estaba significativamente aumentada59. Los resultados de las determinaciones de valores de sE-selectina han sido discrepantes, aumentados en unos estudios y normales en otros58,59. Recientemente, la utilidad de sICAM-1 como marcador sistémico de la expresión endotelial de ICAM-1 ha sido cuestionada en función de dos observaciones: a) tanto las células endoteliales humanas como murinas poseen ARNm que codifica específicamente sICAM-160,61, y b) la cinética de aparición y desaparición de sICAM-1 en plasma en respuesta a la administración de TNF-* difiere de la cinética de expresión de ICAM-1 en la célula endotelial del pulmón, intestino y otros órganos62.Por lo que se refiere a las moléculas de adhesión leucocitarias, se ha hallado un aumento en la expresión de CD18 e ICAM-1 en monocitos periféricos de pacientes con enfermedad de Crohn, pero no en la colitis ulcerosa63. Las células mononucleares circulantes de los pacientes con enfermedad de Crohn forman agregados granulomatosos cuando se cultivan in vitro. La formación de estos agregados, que se correlaciona con el grado de actividad clínica, parece depender de la función de CD11b/CD18 e ICAM-164,65. Estudios inmunohistoquímicos de biopsias de mucosa intestinal han demostrado un marcado incremento en la expresión de integrinas ß266, con expresión de CD11a/CD18 en las células mononucleares y CD11b/ CD18 en los neutrófilos; se ha hallado también un incremento de ICAM-1 en los linfocitos, existiendo un paralelismo entre esta expresión y la intensidad de la inflamación48,67.El reciente desarrollo de un método preciso para cuantificar la expresión de moléculas de adhesión endoteliales in vivo, basado en el uso de anticuerpos marcados26, ha permitido caracterizar la expresión de moléculas de adhesión en diversos modelos animales de colitis. De esta forma se ha detectado un marcado incremento de la expresión de VCAM-1 en la colitis inducida por TNBS o por peptidoglicano/polisacárido43,68 (fig. 3), así como en la colitis que aparece en ratones genéticamente deficientes en IL-1069.En estos modelos experimentales la expresión de ICAM-1 no aumenta de forma apreciable, mientras que se detecta un constante incremento de MAdCAM-1, de magnitud similar al de VCAM-1. El aumento de expresión de MAdCAM-1 en células endoteliales se ha constatado también en ratones deficientes en IL-2, cuando los animales desarrollan colitis a partir de los 35 días de vida70. <img src="14v22n10-8166fig04.jpg"></img>Fig. 3. Expresión de ICAM-1 (panel superior) y VCAM-1 (panel inferior) corregido por superficie endotelial en ratas control y colíticas a diferentes tiempos tras la inducción de colitis por TNBS. La superficie endotelial se determinó por la unión del anticuerpo antienzima conversiva de la angiotensina (9B9), la expresión de ICAM-1 por la unión del anticuerpo anti-ICAM-1 1A29, y la de VCAM-1 por la unión del anticuerpo anti-VCAM-1 5F10. Los resultados se expresan como µg ICAM-1/µg 9B9 y µg VCAM-1/µg 9B9. *p < 0,01 frente a control. (Tomada de Sans et al68.) La discrepancia más destacable en la expresión de moléculas de adhesión entre estos modelos animales y los estudios en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal es el incremento de VCAM-1 en los modelos experimentales. Esta diferencia puede tener importancia en la práctica, ya que estos modelos experimentales están siendo ampliamente utilizados en el estudio de la fisiopatología y el descubrimiento de nuevas alternativas terapéuticas para la enfermedad inflamatoria humana. De todas formas, no se puede excluir la existencia de un incremento en la expresión de VCAM-1 en la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa hasta que dispongamos de técnicas más sensibles para el estudio de la expresión de moléculas de adhesión endoteliales en la enfermedad humana. En este sentido es de destacar que un estudio reciente realizado en células endoteliales microvasculares intestinales ha demostrado que en condiciones basales existe expresión ICAM-1 y no de VCAM-1, pero se produce un marcado incremento en la expresión de ambas moléculas de adhesión tras la estimulación de estas células endoteliales con IL-1ß, TNF-* o endotoxina71, y los valores de todos estos factores se hallan incrementados en la enfermedad inflamatoria intestinal humana.MOLÉCULAS DE ADHESIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALModulación de la síntesis de moléculas de adhesiónUn elemento importante en el tratamiento de la inflamación basado en la modulación de las interacciones leucocito-endotelio es la regulación de la síntesis de moléculas de adhesión. La modulación farmacológica de este proceso tiene el potencial de ejercer un potente efecto inhibitorio en el proceso de reclutamiento leucocitario. Se han utilizado diversas estrategias para inhibir la biosíntesis de moléculas de adhesión endoteliales; algunas de éstas han recibido una considerable atención últimamente y parecen muy prometedoras.Glucocorticoides y aminosalicilatosLa modulación de la activación de los factores de transcripción AP-1 y NF-*B es uno de los aspectos básicos de la acción de varios de los fármacos más utilizados en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo los corticoides y aminosalicilatos. Los glucocorticoides activan el receptor glucocorticoide (GR) en el citoplasma formándose entonces homodímeros GR-GR que se unen a una secuencia específica del ADN denominada elemento de respuesta a los glucocorticoides (GRE). Esta unión tiene como consecuencia la activación de la transcripción de los genes que poseen un elemento GRE en la región promotora. Además de esta regulación positiva de la expresión génica, los glucocorticoides inhiben la expresión de una amplia gama de genes implicados en la respuesta inflamatoria.Uno de los principales descubrimientos que ha facilitado la comprensión del mecanismo de acción de los corticoides ha sido la demostración de que el GR activado por su unión específica con el glucocorticoide inhibe la transcripción inducida por AP-1 y NF-*B72. Así, se ha observado que los glucocorticoides inhiben la acción activadora de NF-*B sobre la expresión de ICAM-173, VCAM-174 y E-selectina75. Los glucocorticoides también inhiben la expresión de las colagenasas I y IV dependiente de AP-176. Se han propuesto diversos mecanismos por los que los glucocorticoides pueden antagonizar la acción de NF-*B y AP-1. Uno de los más importantes es la interacción directa proteína-proteína que se establece entre el GR y NF-*B, evitando que tanto GR como NF-*B lleguen a interaccionar con sus respectivos elementos de unión en el ADN77 (fig. 4). De forma similar, la unión de GR a jun y fos produce una inhibición mutua de su unión al ADN78. Los glucocorticoides también inducen la transcripción de I*B. El incremento en la síntesis de esta proteína que se une a NF-*B activada impide que ésta llegue a interaccionar con los elementos *B del ADN. La proteína I*B induce también probablemente una disociación de NF-*B y los elementos *B en los genes, movilizando NF-*B de nuevo hacia el citoplasma79. Un reciente estudio demuestra que en la enfermedad inflamatoria intestinal humana el cese de la actividad inflamatoria en respuesta a los glucocorticoides se asocia a la desaparición de NF-*B de los extractos nucleares, y que el fracaso en suprimir la activación de NF-*B tiene como resultado una persistencia del fenómeno inflamatorio46.<img src="14v22n10-8166fig05.jpg"></img>Fig. 4. Modulación de la transactivación génica por los glucocorticoides. 1) El glucocorticoide (GC) se une inicialmente al receptor de glucocorticoide (GR), tras lo cual se establece una inter acción directa proteína-proteína entre el GR y el factor de transcripción (TF) en el citoplasma de la célula que impide la unión del TF a sus elementos de respuesta en el ADN. 2) La unión del GR activado a elementos respondedores a los glucocorticoides modula la transactivación inducida por el TF. 3) La unión del GR al promotor del gen I*B induce su transactivación; la unión de I*B a NF-*B impedirá la unión de este factor al ADN o inducirá el desplazamiento de este factor de los elementos *B en la región promotora de los genes. Es de destacar que los salicilatos, uno de los fármacos más utilizados en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal activa y en el mantenimiento de la remisión, ejercen un potente efecto inhibidor sobre la activación de NF-*B80. Se ha demostrado que los salicilatos inhiben la activación de NF-*B impidiendo la fosforilación y subsiguiente degradación de I*B, lo que resulta en el bloqueo del incremento de los valores de ARNm de ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina en respuesta al TNF, y que producen una inhibición dependiente de la dosis en la expresión de estas moléculas de adhesión en respuesta al TNF81.Los inhibidores del proteasoma han sido probados en varios modelos experimentales de inflamación con resultados prometedores. En un modelo de colitis en la rata inducido por peptidoglicano/polisacárido, la inhibición del proteasoma con MG-341 inhibe el incremento de expresión de VCAM-1 y de la sintasa del óxido nítrico inducible en el colon, y esto se asocia a una reducción de la inflamación cólica43.La inhibición sistémica de la activación de NF-*B por períodos prolongados en humanos puede comportar ciertos riesgos, como la inmunosupresión o un aumento de la citotoxicidad de determinadas citoquinas82,83. De todas formas, dado que NF-*B y AP-1 son factores de transcripción inducibles que actúan en respuesta a estímulos ambientales, puede ser posible modular la dosis de los inhibidores de estos factores de transcripción en rangos que alcancen un efecto terapéutico, sin tener efectos tó xicos.Oligonucleótidos antisentidoLos potenciales efectos secundarios y acción inespecífica de los inhibidores de los factores de transcripción utilizados hasta la actualidad ha llevado a la búsqueda de fármacos que actúen de modo distinto en la vía de la síntesis proteica específicamente relacionada con el proceso de inflamación. Una de estas estrategias que ha proporcio nado ya resultados significativos es el uso de los oligodeoxinucleóticos (ODNs) antisentido84. Los ODNs antisentido son secuencias de ADN de cadena única complementarios de un ARNm. En teoría, los ODNs antisentido, por medio de un apareamiento de bases complementario, se unen de forma específica a un determinado ARNm bloqueando la síntesis de la proteína codificada por éste85.Se han producido moléculas antisentido capaces de bloquear la síntesis de subunidades específicas de NF-*B. Los ODNs antisentido para p65/p50 reducen la expresión de E-selectina, ICAM-1 y VCAM-1 en células endoteliales humanas en cultivo86. Se ha observado que la administración de un ODN antisentido para p65 a ratones con colitis disminuye los signos clínicos e histológicos de colitis en una forma incluso más eficaz que los corticoides42.El ODN antisentido para el ICAM-1 humano ISIS 2302 inhibe de forma selectiva la expresión de ICAM-1 inducido por citoquinas en diversos tipos celulares in vivo e in vitro87,88. Además, un reciente estudio piloto en pacientes con enfermedad de Crohn demostró que la administración de este fármaco reduce la expresión de ICAM-1 en la mucosa intestinal y disminuye de forma significativa la dosis de corticoide requerida para el control de la enfermedad, en comparación con placebo88. Un análogo murino (ISIS 3082) se ha revelado eficaz en el tratamiento de diversos modelos de inflamación, incluyendo la colitis inducida por dextrano89; el tratamiento con ISIS 3082 reduce los signos clínicos de colitis en forma dependiente de la dosis y elimina la inmunodetección de ICAM-1 que habitualmente se observa en ratones con colitis.Bloqueo funcional de las moléculas de adhesiónLa metodología experimental que ha sido más empleada en la modulación de las interacciones leucocito-endotelio es el bloqueo de la función de las moléculas de adhesión. Esta estrategia ha resultado efectiva en el control de la inflamación en modelos experimentales agudos y crónicos, pero ha sido poco explorada clínicamente. En la mayoría de estudios el bloqueo funcional de las moléculas de adhesión se realiza mediante inmunoneutralización con anticuerpos monoclonales dirigidos contra glucoproteínas específicas.Se ha observado que el tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-ICAM-1 en ratas con colitis inducida por ácido acético atenúa de forma significativa los signos de inflamación macro y microscópicos, así como la formación de radicales libres90. Se ha obtenido una protección similar con anticuerpos monoclonales anti-CD1891 o anti-CD11b92 en un modelo de colitis por TNBS en el conejo, y con un factor inhibidor de los neutrófilos recombinante, un antagonista de CD11b/CD18, en la colitis inducida por inmunocomplejos en el conejo93. Dos estudios han demostrado un potente efecto terapéutico de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la integrina *4 en la coli tis que aparece de forma espontánea en el cotton-top tamarin94,95. Asimismo, se ha demostrado que los anticuerpos dirigidos contra MAdCAM-1 o su ligando *4ß7 bloquean el reclutamiento de linfocitos y reducen la gravedad de la inflamación cólica en ratones con inmunodeficiencia grave combinada (SCID) reconstituidos con células CD4+ T ricas en la subpoblación CD45RBhigh96. En un modelo de colitis inducido por TNBS en la rata en el que se ha evaluado las interacciones leucocito-endotelio en vénulas de colon mediante microscopia intravital, se ha observado que la adhesión de leucocitos resulta atenuada por la inmunoneutralización de ICAM-1, y completamente inhibida por la inmunoneutralización de VCAM-1 (fig. 5). Además, en este modelo la administración crónica de anticuerpo anti-VCAM-1 reduce significativamente los signos clínicos e histológicos de colitis68.<img src="14v22n10-8166fig06.jpg"></img>Fig. 5. Efectos de la inmunoneutralización de ICAM-1 y VCAM-1 sobre la adhesión leucocitaria en ratas con colitis inducida por TNBS. La inmunoneutralización de ICAM-1 atenúa significativamente la adhesión leucocitaria, mientras que el anticuerpo anti-VCAM-1 bloquea por comple to la adhesión de leucocitos a las vénulas del colon en ratas colíticas. El tratamiento con un anticuerpo inerte no tiene ningún efecto. *p < 0,05 frente a control; **p < 0,05 frente a colitis + vehículo. (Tomada de Sans et al68.) No existen hasta la actualidad estudios clínicos publicados en los que se empleen anticuerpos dirigidos contra las moléculas de adhesión para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal humana. La aplicación de esta estrategia terapéutica a otras enfermedades inmunes como la artritis reumatoide97 y el trasplante de médula ósea98 o renal99, ha tenido una eficacia variable. Una limitación en la interpretación de los resultados negativos en estudios que emplean anticuerpos es la falta de seguridad de que la dosis empleada sea realmente bloqueante. Los valores que se recomiendan se basan en la mínima concentración de anticuerpo requerida para lograr una máxima inhibición de la adhesión leucocitaria in vitro. La experiencia de algunos estudios clínicos abiertos indica que las dosis bloqueantes son más difíciles de alcanzar in vivo de lo que se predice a partir de estudios de adhesión in vitro. Otra limitación potencial del uso prolongado de anticuerpos monoclonales, al menos en modelos crónicos de inflamación, es la inmunogenicidad.COROLARIOLa intervención sobre los mecanismos iniciales del proceso inflamatorio, como es la adhesión de los leucocitos al endotelio venular y la migración hacia el tejido, representa una nueva y atractiva aproximación terapéutica para la enfermedad inflamatoria intestinal. Aunque se conocen muchos detalles de las moléculas implicadas en el proceso de adhesión entre estos dos tipos celulares en modelos experimentales de enfermedad inflamatoria intestinal, tenemos mucha menos información del papel que cada una de estas moléculas desempeña en la fisiopatología de la inflamación en el ser humano. Son diversas las etapas del proceso de reclutamiento de leucocitos hacia un tejido que son susceptibles de ser moduladas farmacológicamente, pero las limitaciones derivadas de una alteración del proceso fisiológico de recirculación leucocitaria en el intestino o de la inmunosupresión son significativas. Estas limitaciones podrían ser superadas si la investigación logra identificar mecanismos del proceso de adhesión leucocito-endotelio que se activen de forma exclusiva en la enfermedad inflamatoria, ya sea por activación de receptores, síntesis o función de las moléculas de adhesión. El desarrollo de fármacos eficaces y seguros que modulen estos componentes moleculares de la respuesta inflamatoria puede conllevar el desarrollo de nuevas formas de tratamiento con mayor potencial curativo y menores efectos secundarios que las actualmente utilizadas. Correspondencia: Dr. J. Panés. Servicio de Gastroenterología. Institut Clínic de Malalties Digestives. Hospital Clínic. 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Adhesion molecules: their role in the physiopathology and treatment of inflammatory bowel disease

J. Panés

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se caracterizan por la aparici&#243;n de ulceraciones en la mucosa intestinal junto a un prominente infiltrado inflamatorio&#44; que en el caso de la enfermedad de Crohn puede ser transmural&#46; Este infiltrado est&#225; compuesto por linfocitos&#44; neutr&#243;filos&#44; macr&#243;fagos y c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#46; El reconocimiento de que los leucocitos circulantes deben primeramente adherirse a las c&#233;lulas endoteliales para despu&#233;s migrar hacia el foco inflamatorio y causar da&#241;o en la pared intestinal&#44; ha conllevado un intenso esfuerzo para definir los factores que modulan las interacciones leucocito-endotelio&#46; Uno de los principales focos de inter&#233;s en este contexto ha sido la identificaci&#243;n y caracterizaci&#243;n de las mol&#233;culas que permiten a los leucocitos adherirse a la pared vascular&#46; El principal objetivo de esta revisi&#243;n es el an&#225;-<br></br> lisis de las mol&#233;culas que participan en el proceso de adhesi&#243;n leucocito-endotelio y la consideraci&#243;n de los elementos moleculares y celulares implicados en esta interacci&#243;n susceptibles de ser manipulados con una finalidad terap&#233;utica en la enfermedad inflamatoria intestinal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MOL&#201;CULAS DE ADHESI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Tanto las mol&#233;culas de adhesi&#243;n de la superficie endotelial como del leucocito participan en el establecimiento de una secuencia ordenada de interacciones que se establecen cuando el leucocito alcanza una v&#233;nula poscapilar&#44; donde tiene lugar el proceso de adhesi&#243;n leucocitaria&#46; Inicialmente&#44; se establece una interacci&#243;n d&#233;bil entre el leucocito y el endotelio que se manifiesta como un movimiento de rodamiento <span class="elsevierStyleItalic">&#40;rolling&#41;</span> del leucocito a lo largo de la pared venular&#46; Una proporci&#243;n de los leucocitos que establecen interacciones de rodamiento se adhieren firmemente a la pared venular&#44; donde tiene lugar el proceso de migraci&#243;n si existe un est&#237;mulo quimiot&#225;ctico adecuado &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Cada uno de los tres estadios del reclutamiento leucocitario&#44; rodamiento&#44; adhesi&#243;n firme y emigraci&#243;n transendotelial&#44; conlleva la participaci&#243;n de familias diferentes de mol&#233;culas de adhesi&#243;n que incluyen las selectinas y sus ligandos&#44; las integrinas y mol&#233;culas de la superfamilia de las inmunoglobulinas &#40;tabla I&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v22n10-8166fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig 1&#46; Representaci&#243;n esquem&#225;tica de la secuencia de interacciones leucocito-endotelio en el proceso de adhesi&#243;n&#46; Se ilustran tambi&#233;n las mol&#233;culas de adhesi&#243;n que participan en cada fase de estas interacciones &#40;rodamiento&#44; adhesi&#243;n&#44; emigraci&#243;n&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v22n10-8166tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Selectinas</span></p><p class="elsevierStylePara">Las selectinas&#44; designadas como L&#44; P y E-selectina representan una familia de receptores expresados en los leucocitos &#40;L&#41;&#44; plaquetas y c&#233;lulas endoteliales &#40;P&#41; o s&#243;lo en el endotelio &#40;E&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En contraste con las integrinas y con los miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas&#44; la funci&#243;n de las selectinas se restringe &#250;nicamente al territorio vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La L-selectina se expresa en los neutr&#243;filos circulantes&#44; monocitos y eosin&#243;filos&#44; y en la mayor&#237;a de linfocitos B y linfocitos T v&#237;rgenes&#46; La L-selectina ha sido implicada en el proceso de adhesi&#243;n de los neutr&#243;filos con c&#233;lulas endoteliales activadas&#44; pero no con c&#233;lulas endoteliales quiescentes&#44; lo que indica que el ligando para L-selectina no se halla presente de forma constitutiva en las c&#233;lulas endoteliales<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Las interacciones leucocito-endotelio dependientes de la L-selectina no requieren la activaci&#243;n de los leucocitos&#44; ya que esta mol&#233;cula se expresa constitutivamente&#46; De hecho&#44; la activaci&#243;n de los leucocitos por mediadores inflamatorios o citoquinas resulta en una disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de L-selectina en la membrana plasm&#225;tica por desprendimiento <span class="elsevierStyleItalic">&#40;shedding&#41;</span> de esta mo-<br></br> l&#233;cula<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La P-selectina se expresa en la superficie de las c&#233;lulas endoteliales activadas y en plaquetas&#46; Se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade de las c&#233;lulas endoteliales y en los gr&#225;nulos alfa de las plaquetas&#46; La mol&#233;cula es movilizada en pocos minutos hacia la superficie celular en respuesta a la activaci&#243;n&#46; Posteriormente&#44; puede ser reciclada hacia el interior de la c&#233;lula o se desprende y libera al plasma<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Las c&#233;lulas endoteliales pueden tambi&#233;n sintetizar P-selectina tras la estimulaci&#243;n con endotoxina o citoquinas&#44; lo que resulta en un segundo pico de expresi&#243;n a las 4-5 h de la estimulaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">4</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v22n10-8166fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 2&#46; Cin&#233;tica de expresi&#243;n de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n endoteliales&#46; A&#41; El r&#225;pido incremento en la expresi&#243;n de P-selectina es inducida por la uni&#243;n de la histamina a los receptores H<span class="elsevierStyleInf">1</span> de las c&#233;lulas endoteliales&#46; La elevaci&#243;n m&#225;s prolongada de la expresi&#243;n de P-selectina y la expresi&#243;n de E-selectina est&#225; inducida por la exposici&#243;n a endotoxina&#46; B&#41; Expresi&#243;n de ICAM-1&#44; VCAM-1 y PECAM-1 tras la estimulaci&#243;n con TNF-</span>&#42;<span class="elsevierStyleItalic">&#46; &#40;Tomada de Eppihimer et al</span><span class="elsevierStyleSup">4</span><span class="elsevierStyleItalic">y Henninger et al</span><span class="elsevierStyleSup">28</span><span class="elsevierStyleItalic">&#46;&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En contraste con la P-selectina&#44; la expresi&#243;n de E-selectina se halla completamente bajo control transcripcional&#46; La E-selectina no se expresa constitutivamente en las c&#233;lulas endoteliales&#44; su s&#237;ntesis &#40;y expresi&#243;n&#41; puede ser inducida por citoquinas como la interleuquina &#40;IL&#41;-1 o<br></br> el factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;-&#42;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; La expresi&#243;n de E-selectina se detecta a las 2 h tras la estimulaci&#243;n con endotoxina y regresa a valores basales a las 8 h<span class="elsevierStyleSup">4</span> &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ligandos de las selectinas</span></p><p class="elsevierStylePara">Se trata de una familia de mol&#233;culas de adhesi&#243;n de tipo mucina que ha sido caracterizada recientemente<span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span>&#46; Las mucinas son prote&#237;nas ricas en serina y treonina con un alto grado de O-glicosilaci&#243;n por carbohidratos sulfatados&#44; que son los mediadores de la uni&#243;n con los ligandos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Estas prote&#237;nas altamente glicosiladas contienen los tetrasac&#225;ridos sLex&#44; sLea&#44; o sus formas sulfatadas que tienen actividad de ligando para las tres selectinas<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han aislado dos ligandos de la L-selectina expresados en las c&#233;lulas endoteliales&#58; GlyCAM-1 y CD34<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; Un tercer receptor&#44; la MAdCAM-1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;mucosal addresin cell adhesion molecule-1&#41;</span> tiene una funci&#243;n dual ya que tambi&#233;n se une a las integrinas &#42;<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Se han descrito dos ligandos de la P-selectina que corresponden a sialoprote&#237;nas expresadas en la superficie de los leucocitos&#58; el ligando glicoproteico-1 de la P-selectina &#40;PSGL-1&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span> y un ligando de 120-kDa<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Se han aislado tambi&#233;n ligandos espec&#237;ficos para la E-selectina<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Integrinas</span></p><p class="elsevierStylePara">Las integrinas son prote&#237;nas heterodim&#233;ricas formadas por la uni&#243;n no covalente de subunidades &#42; y &#223;&#46; Aunque se conocen 15 tipos de cadenas &#42; y 8 &#223;&#44; los leucocitos expresan 13 integrinas que pertenecen &#250;nicamente a las subfamilias &#223;<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> y &#223;<span class="elsevierStyleInf">7</span>&#46; Las integrinas de la subfamilia<br></br>  &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> est&#225;n formadas por una subunidad  &#223; com&#250;n &#40;CD18&#41; unida a una de tres posibles subunidades &#42; designadas&#44; CD11a&#44; CD11b y CD11c&#46; Aunque la expresi&#243;n de las integrinas  &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> se halla restringida a los leucocitos&#44; la dis tribuci&#243;n de las subclases de integrinas &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> difiere en-<br></br> tre las distintas poblaciones leucocitarias&#46; Los linfocitos perif&#233;ricos expresan primariamente CD11a&#47;CD18&#44; mientras que los neutr&#243;filos&#44; monocitos y c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> expresan los tres tipos de integrinas &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; La inte grina CD11a&#47;CD18 interacciona con ICAM-1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">interce-<br></br> llular adhesion molecule-1</span>&#41; y con ICAM-2<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; mientras que CD11b&#47;CD18 interacciona primordialmente con ICAM-1&#59; el ligando de CD11c&#47;CD18 no ha sido defi nido<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una segunda subfamilia de integrinas combina la cadena &#223;<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;CD29&#41; con diversas subunidades &#42;&#46; La integrina  &#42;<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#223;<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;VLA-4&#41; interviene en la adhesi&#243;n de los linfocitos&#44; monocitos&#44; eosin&#243;filos y c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&#44; con c&#233;lulas endoteliales activadas<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Los ligandos de VLA-4 inclu-<br></br> yen VCAM-1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;vascular cell adhesion molecule-1&#41;</span><span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; y componentes de la matriz extravascular como la fibro-<br></br> nectina<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La subfamilia de las integrinas &#223;<span class="elsevierStyleInf">7</span> poseen una interesante funci&#243;n&#46; El heterod&#237;mero &#42;<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#223;<span class="elsevierStyleInf">7</span> se expresa en una subpoblaci&#243;n de linfocitos que colonizan el intestino y el tejido linfoide asociado a &#233;ste<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Este heterod&#237;mero reconoce el ligando endotelial expresado en tejidos del tracto digestivo MAdCAM-1<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Adem&#225;s de unirse a MAdCAM-1 la integrina  &#42;<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#223;<span class="elsevierStyleInf">7</span> se une tambi&#233;n a VCAM-1<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Mientras que las interacciones de &#223;<span class="elsevierStyleInf">7</span> con MAdCAM-1 son esenciales para la recirculaci&#243;n de linfocitos en el tejido intestinal en condiciones normales&#44; la uni&#243;n &#223;<span class="elsevierStyleInf">7</span>&#47;VCAM-1 parece tener lugar s&#243;lo en condiciones de inflamaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Superfamilia de las inmunoglobulinas</span></p><p class="elsevierStylePara">Este grupo de mol&#233;culas de adhesi&#243;n est&#225; constituido por elementos que contienen m&#250;ltiples dominios tipo inmunoglobulina&#46; Cinco miembros de esta familia intervienen en las interacciones leucocito-endotelio&#58; ICAM-1&#44; ICAM-2&#44; VCAM-1&#44; MAdCAM-1 y PECAM-1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;platelet endothelial cell adhesion molecule-1&#41;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">ICAM-1 reconoce a CD11a&#47;CD18<span class="elsevierStyleSup">23</span> y CD11b&#47;CD18<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; ICAM-1 se expresa en condiciones basales en leucocitos&#44; fibroblastos&#44; c&#233;lulas epiteliales y c&#233;lulas endoteliales&#46; La activaci&#243;n del endotelio con citoquinas o LPS induce un aumento de expresi&#243;n de ICAM-1<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; pero la magnitud<br></br> de este incremento var&#237;a en distintos territorios vascu lares<span class="elsevierStyleSup">26-28</span>&#46; Los &#243;rganos del tracto gastrointestinal presentan un marcado incremento en la expresi&#243;n de ICAM-1 tras la estimulaci&#243;n con endotoxina o TNF-&#42;&#44; con un pico de expresi&#243;n a las 5-9 h y un incremento mantenido m&#225;s all&#225; de las 24 h tras la estimulaci&#243;n &#40;fig&#46; 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">26&#44;28</span>&#46; La importancia fisiol&#243;gica del aumento de expresi&#243;n de ICAM-1 ha quedado patente en diversos estudios que demuestran que dichos aumentos se asocian a valores m&#225;ximos de adhesi&#243;n de leucocitos al endotelio<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">ICAM-2 es una forma truncada de la mol&#233;cula ICAM-1<span class="elsevierStyleSup">30</span> que posee un lugar de uni&#243;n para CD11a&#47;CD18&#46; Al igual que ICAM-1&#44; ICAM-2 se expresa basalmente en las c&#233;lulas endoteliales&#44; pero la expresi&#243;n de ICAM-2 no se modifica tras la estimulaci&#243;n del endotelio<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La afinidad de ICAM-2 para CD11a&#47;CD18 es algo menor que la de ICAM-1<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">VCAM-1 es un importante modulador de la circulaci&#243;n de linfocitos y monocitos&#46; VCAM-1 es un ligando para las integrinas &#42;<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#223;<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;VLA-4&#41; y &#42;<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#223;<span class="elsevierStyleInf">7</span><span class="elsevierStyleSup">18&#44;22</span>&#46; VCAM-1 no se expresa en las c&#233;lulas endoteliales en condiciones basales&#44; pero su expresi&#243;n resulta estimulada por citoquinas o endotoxina<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#44; con una cin&#233;tica parecida a la de ICAM-1 &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La adresina mucosa MAdCAM-1 se expresa principalmente en venas endoteliales altas de las placas de Peyer&#44; y en v&#233;nulas del intestino delgado y del colon<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; MAdCAM-1 act&#250;a como ligando para L-selectina y para la integrina &#42;<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#223;<span class="elsevierStyleInf">7</span>&#44; las cuales se hallan implicadas en el reclutamiento fisiol&#243;gico de linfocitos hacia las placas de Pe yer y hacia el tejido intestinal en el proceso de inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10&#44;22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">PECAM-1 es un mediador de la adhesi&#243;n de leucocitos y plaquetas a las c&#233;lulas endoteliales e interviene tambi&#233;n en el subsiguiente paso de migraci&#243;n de los leucocitos hacia el espacio intersticial<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Esta mol&#233;cula de adhesi&#243;n se expresa constitutivamente en plaquetas&#44; leucocitos y c&#233;lulas endoteliales&#44; y el nivel de expresi&#243;n no cambia de forma apreciable tras la estimulaci&#243;n con citoquinas<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">REGULACI&#211;N DE LA EXPRESI&#211;N DE MOL&#201;CULAS DE ADHESI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La expresi&#243;n inducible de genes es un importante mecanismo de regulaci&#243;n de la respuesta celular que requiere la participaci&#243;n de prote&#237;nas activadoras cuya uni&#243;n al ADN y actividad transcripcional son inducidas por est&#237;mulos espec&#237;ficos&#46; De los m&#250;ltiples factores de transcripci&#243;n que se han descrito&#44; el factor nuclear kappa B &#40;NF-&#42;B&#41; y la prote&#237;na de activaci&#243;n 1 &#40;AP-1&#41; desempe&#241;an un papel especialmente relevante en la regulaci&#243;n de los genes implicados en la respuesta inflamatoria&#46; Ambos factores corresponden a familias de polip&#233;ptidos con similar capacidad para unirse al ADN pero con distinto potencial transactivador&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El NF-&#42;B es un factor inducible de las c&#233;lulas eucariotas&#44; compuesto por dos subunidades correspondientes a miembros de la familia Rel&#47;NF-&#42;B&#46; En condiciones basales&#44; los d&#237;meros de NF-&#42;B se hallan secuestrados en el citoplasma por la uni&#243;n con prote&#237;nas inhibidoras de la clase I&#42;B&#46; Estas prote&#237;nas inhibidoras impiden el transporte de NF-&#42;B hacia el n&#250;cleo y su uni&#243;n al ADN&#46; Los est&#237;mulos que activan NF-&#42;B &#40;p&#46; ej&#46;&#44; endotoxina&#44; TNF-&#42;&#41; inducen una fosforilaci&#243;n de I&#42;B y la conjugaci&#243;n de esta prote&#237;na con ubicuitina&#44; que es subsiguientemente degradada por el proteasoma&#46; Todo esto conduce a la liberaci&#243;n de NF-&#42;B y su entrada en el n&#250;cleo donde activa la expresi&#243;n g&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Se ha observado que los f&#225;rmacos inhibidores del proteasoma bloquean la degradaci&#243;n de I&#42;B y la consecuente activaci&#243;n de NF-&#42;B en respuesta a la estimulaci&#243;n con TNF-&#42;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">AP-1 es otro factor de transcripci&#243;n compuesto por homo y heterod&#237;meros de los productos de los proto-oncogenes <span class="elsevierStyleItalic">jun</span> y <span class="elsevierStyleItalic">fos</span><span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; La actividad AP-1 se induce en respuesta a muchos est&#237;mulos&#44; incluyendo &#233;steres forbol &#40;que activan la proteincinasa C&#41;&#44; hormonas polipept&#237;dicas&#44; citoquinas y per&#243;xido de hidr&#243;geno<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han identificado lugares de uni&#243;n para NF-&#42;B en la regi&#243;n promotora de los genes de E-selectina&#44; VCAM-1 e ICAM-1&#46; En la regi&#243;n promotora de esta &#250;ltima mol&#233;cula se ha hallado tambi&#233;n un lugar de uni&#243;n para AP-1&#46; Las mutaciones que disminuyen la uni&#243;n de NF-&#42;B a los elementos tienen como consecuencia un menor aumento de expresi&#243;n de E-selectina en respuesta a la estimulaci &#243;n con citoquinas&#44; lo que sugiere que NF-&#42;B desempe&#241;a un papel primordial en la inducci&#243;n del gen de la E-selectina<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Se han hallado tambi&#233;n dos elementos funcionales &#42;B en la regi&#243;n promotora de MAdCAM-1<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Recientemente&#44; se ha demostrado que los inhibidores de la degradaci&#243;n de I&#42;B por el proteasoma disminuyen la acumulaci&#243;n nuclear de NF-&#42;B e inhiben la expresi&#243;n de E-selectina&#44; VCAM-1 e ICAM-1 en c&#233;lulas endoteliales<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Esta inhibici&#243;n tiene importantes consecuencias funcionales ya que los inhibidores del proteasoma tambi&#233;n bloquean la adhesi&#243;n de leucocitos a c&#233;lulas endoteliales en cultivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de activaci&#243;n de NF-&#42;B ha sido un hallazgo uniforme en diversos modelos experimentales de en fermedad inflamatoria intestinal&#44; incluyendo la colitis inducida por TNBS&#44; la colitis asociada a la deficiencia gen&#233;tica de IL-10<span class="elsevierStyleSup">42</span> y la colitis inducida por peptidoglicano&#47;polisac&#225;rido<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; se ha demostrado activaci&#243;n de NF-&#42;B en la enfermedad inflamatoria intestinal humana<span class="elsevierStyleSup">42&#44;44-46</span>&#46; La activaci&#243;n de NF-&#42;B se halla restringida a las &#225;reas con inflamaci&#243;n activa&#44; tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa<span class="elsevierStyleSup">44&#44;46</span>&#46; En la enfermedad inflamatoria intestinal activa se ha demostrado que la activaci&#243;n de NF-kB se produce en c&#233;lulas mononucleares de la l&#225;mina propia y en las c&#233;lulas epiteliales<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EXPRESI&#211;N DE MOL&#201;CULAS DE ADHESI&#211;N EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Estudios basados en inmunohistoqu&#237;mica han demostrado un aumento de expresi&#243;n de varias mol&#233;culas de adhesi&#243;n endoteliales en tejido intestinal de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal activa&#46; Sin embargo&#44; no existe un acuerdo sobre cu&#225;l es este patr&#243;n de activaci&#243;n&#46; Algunos estudios han hallado un aumento en la expresi&#243;n de ICAM-1 y E-selectina<span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span>&#44; mientras que otros han observado &#250;nicamente un incremento en la expresi&#243;n de E-selectina&#44; sin cambios en los valores de ICAM-1 en relaci&#243;n a los controles<span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span>&#46; Estos hallazgos contradictorios pueden ser debidos a las limitaciones de la inmunohistoqu&#237;mica para cuantificar la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#46; Otra evidencia que implica el incremento en la expresi&#243;n de E-selectina en la patogenia de la EII se ha obtenido utilizando la gammagraf&#237;a&#59; tras la inyecci&#243;n de un anticuerpo monoclonal anti-E-selectina marcado se observa una acumulaci&#243;n del trazador en las &#225;reas con enfermedad activa<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; Se ha documentado tambi&#233;n un incremento en la expresi&#243;n de P-selectina en v&#233;nulas y capilares de las &#225;reas con inflamaci&#243;n en piezas de resecci&#243;n de pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evaluaci&#243;n por inmunohistoqu&#237;mica de la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad inflamatoria ha demostrado que la expresi&#243;n de VCAM-1 es similar a la de los controles<span class="elsevierStyleSup">47&#44;49&#44;50</span>&#46; Un reciente estudio ha demostrado tambi&#233;n que la proporci&#243;n de endotelio venular de la l&#225;mina propia que expresa MAdCAM-1 est&#225; aumentado en los focos inflamatorios de los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn&#44; en comparaci&#243;n con el tejido normal<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; La existencia de una activaci&#243;n del endotelio en las &#225;reas de inflamaci&#243;n intestinal en los pacientes con EII se ve confirmada en un estudio reciente que describe un marcado incremento de la capacidad del endotelio de las &#225;reas de mucosa inflamada para inducir una adhesi&#243;n de los leucocitos&#44; en comparaci&#243;n con el endotelio de individuos normales<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha demostrado que los sobrenadantes de los cultivos de mucosa intestinal de pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn inducen un incremento en la expresi&#243;n de E-selectina e ICAM-1 de c&#233;lulas endoteliales humanas en cultivo<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha considerado que los valores circulantes de las formas solubles de mol&#233;culas de adhesi&#243;n reflejan el grado de expresi&#243;n de prote&#237;na en la membrana de la c&#233;lula endotelial&#44; y por ello se han utilizado determinaciones de mol&#233;culas de adhesi&#243;n solubles para monitorizar la actividad inflamatoria&#44; sobre todo en estudios cl&#237;nicos&#46; En tres de estos estudios se han hallado concentraciones aumentadas de ICAM-1 soluble &#40;sICAM-1&#41; sVCAM-1 y sP-selectina en pacientes con colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn<span class="elsevierStyleSup">56-58</span>&#46; En otro estudio se hall&#243; un incremento de las concentraciones de ICAM-1 s&#243;lo en pacientes con colitis ulcerosa&#44; mientras que en la enfermedad de Crohn activa &#233;stas fueron normales&#44; al tiempo que la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de sVCAM-1 estaba significativamente aumentada<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; Los resultados de las determinaciones de valores de sE-selectina han sido discrepantes&#44; aumentados en unos estudios y normales en otros<span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span>&#46; Recientemente&#44; la utilidad de sICAM-1 como marcador sist&#233;mico de la expresi&#243;n endotelial de ICAM-1 ha sido cuestionada en funci&#243;n de dos observaciones&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> tanto las c&#233;lulas endoteliales humanas como murinas poseen ARNm que codifica espec&#237;ficamente sICAM-1<span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la cin&#233;tica de aparici&#243;n y desaparici&#243;n de sICAM-1 en plasma en respuesta a la administraci&#243;n de TNF-&#42; difiere de la cin&#233;tica de expresi&#243;n de ICAM-1 en la c&#233;lula endotelial del pulm&#243;n&#44; intestino y otros &#243;rganos<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo que se refiere a las mol&#233;culas de adhesi&#243;n leucocitarias&#44; se ha hallado un aumento en la expresi&#243;n de CD18 e ICAM-1 en monocitos perif&#233;ricos de pacientes con enfermedad de Crohn&#44; pero no en la colitis ulcerosa<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; Las c&#233;lulas mononucleares circulantes de los pacientes con enfermedad de Crohn forman agregados granulomatosos cuando se cultivan <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; La formaci&#243;n de estos agregados&#44; que se correlaciona con el grado de actividad cl&#237;nica&#44; parece depender de la funci&#243;n de CD11b&#47;CD18 e ICAM-1<span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span>&#46; Estudios inmunohistoqu&#237;micos de biopsias de mucosa intestinal han demostrado un marcado incremento en la expresi&#243;n de integrinas &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">66</span>&#44; con expresi&#243;n de CD11a&#47;CD18 en las c&#233;lulas mononucleares y CD11b&#47; CD18 en los neutr&#243;filos&#59; se ha hallado tambi&#233;n un incremento de ICAM-1 en los linfocitos&#44; existiendo un paralelismo entre esta expresi&#243;n y la intensidad de la inflamaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">48&#44;67</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El reciente desarrollo de un m&#233;todo preciso para cuantificar la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n endoteliales <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; basado en el uso de anticuerpos marcados<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#44; ha permitido caracterizar la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n en diversos modelos animales de colitis&#46; De esta forma se ha detectado un marcado incremento de la expresi&#243;n de VCAM-1 en la colitis inducida por TNBS o por peptidoglicano&#47;polisac&#225;rido<span class="elsevierStyleSup">43&#44;68</span> &#40;fig&#46; 3&#41;&#44; as&#237; como en la colitis que aparece en ratones gen&#233;ticamente deficientes en IL-10<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estos modelos experimentales la expresi&#243;n de ICAM-1 no aumenta de forma apreciable&#44; mientras que se detecta un constante incremento de MAdCAM-1&#44; de magnitud similar al de VCAM-1&#46; El aumento de expresi&#243;n de MAdCAM-1 en c&#233;lulas endoteliales se ha constatado tambi&#233;n en ratones deficientes en IL-2&#44; cuando los animales desarrollan colitis a partir de los 35 d&#237;as de vida<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v22n10-8166fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 3&#46; Expresi&#243;n de ICAM-1 &#40;panel superior&#41; y VCAM-1 &#40;panel inferior&#41; corregido por superficie endotelial en ratas control y col&#237;ticas a diferentes tiempos tras la inducci&#243;n de colitis por TNBS&#46; La superficie endotelial se determin&#243; por la uni&#243;n del anticuerpo antienzima conversiva de la angiotensina &#40;9B9&#41;&#44; la expresi&#243;n de ICAM-1 por la uni&#243;n del anticuerpo anti-ICAM-1 1A29&#44; y la de VCAM-1 por la uni&#243;n del anticuerpo anti-VCAM-1 5F10&#46; Los resultados se expresan como</span> &#181;<span class="elsevierStyleItalic">g ICAM-1&#47;</span>&#181;<span class="elsevierStyleItalic">g 9B9 y</span> &#181;<span class="elsevierStyleItalic">g VCAM-1&#47;</span>&#181;<span class="elsevierStyleItalic">g 9B9&#46; &#42;p &#60; 0&#44;01 frente a control&#46; &#40;Tomada de Sans et al</span><span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46;<span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La discrepancia m&#225;s destacable en la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n entre estos modelos animales y los estudios en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal es el incremento de VCAM-1 en los modelos experimentales&#46; Esta diferencia puede tener importancia en la pr&#225;ctica&#44; ya que estos modelos experimentales est&#225;n siendo ampliamente utilizados en el estudio de la fisiopatolog&#237;a y el descubrimiento de nuevas alternativas terap&#233;uticas para la enfermedad inflamatoria humana&#46; De todas formas&#44; no se puede excluir la existencia de un incremento en la expresi&#243;n de VCAM-1 en la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa hasta que dispongamos de t&#233;cnicas m&#225;s sensibles para el estudio de la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n endoteliales en la enfermedad humana&#46; En este sentido es de destacar que un estudio reciente realizado en c&#233;lulas endoteliales microvasculares intestinales ha demostrado que en condiciones basales existe expresi&#243;n ICAM-1 y no de VCAM-1&#44; pero se produce un marcado incremento en la expresi&#243;n de ambas mol&#233;culas de adhesi&#243;n tras la estimulaci&#243;n de estas c&#233;lulas endoteliales con IL-1&#223;&#44; TNF-&#42; o endotoxina<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#44; y los valores de todos estos factores se hallan incrementados en la enfermedad inflamatoria intestinal humana&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MOL&#201;CULAS DE ADHESI&#211;N Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Modulaci&#243;n de la s&#237;ntesis de mol&#233;culas de adhesi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">Un elemento importante en el tratamiento de la inflamaci&#243;n basado en la modulaci&#243;n de las interacciones leucocito-endotelio es la regulaci&#243;n de la s&#237;ntesis de mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#46; La modulaci&#243;n farmacol&#243;gica de este proceso tiene el potencial de ejercer un potente efecto inhibitorio en el proceso de reclutamiento leucocitario&#46; Se han utilizado diversas estrategias para inhibir la bios&#237;ntesis de mol&#233;culas de adhesi&#243;n endoteliales&#59; algunas de &#233;stas han recibido una considerable atenci&#243;n &#250;ltimamente y parecen muy prometedoras&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Glucocorticoides y aminosalicilatos</span></p><p class="elsevierStylePara">La modulaci&#243;n de la activaci&#243;n de los factores de transcripci&#243;n AP-1 y NF-&#42;B es uno de los aspectos b&#225;sicos de la acci&#243;n de varios de los f&#225;rmacos m&#225;s utilizados en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal&#44; incluyendo los corticoides y aminosalicilatos&#46; Los glucocorticoides activan el receptor glucocorticoide &#40;GR&#41; en el citoplasma form&#225;ndose entonces homod&#237;meros GR-GR que se unen a una secuencia espec&#237;fica del ADN denominada elemento de respuesta a los glucocorticoides &#40;GRE&#41;&#46; Esta uni&#243;n tiene como consecuencia la activaci&#243;n de la transcripci&#243;n de los genes que poseen un elemento GRE en la regi&#243;n promotora&#46; Adem&#225;s de esta regulaci&#243;n positiva de la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; los glucocorticoides inhiben la expresi&#243;n de una amplia gama de genes implicados en la respuesta inflamatoria&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los principales descubrimientos que ha facilitado la comprensi&#243;n del mecanismo de acci&#243;n de los corticoides ha sido la demostraci&#243;n de que el GR activado por su uni&#243;n espec&#237;fica con el glucocorticoide inhibe la transcripci&#243;n inducida por AP-1 y NF-&#42;B<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; As&#237;&#44; se ha observado que los glucocorticoides inhiben la acci&#243;n activadora de NF-&#42;B sobre la expresi&#243;n de ICAM-1<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#44; VCAM-1<span class="elsevierStyleSup">74</span> y E-selectina<span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46; Los glucocorticoides tambi&#233;n inhiben la expresi&#243;n de las colagenasas I y IV dependiente de AP-1<span class="elsevierStyleSup">76</span>&#46; Se han propuesto diversos mecanismos por los que los glucocorticoides pueden antagonizar la acci&#243;n de NF-&#42;B y AP-1&#46; Uno de los m&#225;s importantes es la interacci&#243;n directa prote&#237;na-prote&#237;na que se establece entre el GR y NF-&#42;B&#44; evitando que tanto GR como NF-&#42;B lleguen a interaccionar con sus respectivos elementos de uni&#243;n en el ADN<span class="elsevierStyleSup">77</span> &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; De forma similar&#44; la uni&#243;n de GR a <span class="elsevierStyleItalic">jun</span> y <span class="elsevierStyleItalic">fos</span> produce una inhibici&#243;n mutua de su uni&#243;n al ADN<span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46; Los glucocorticoides tambi&#233;n inducen la transcripci&#243;n de I&#42;B&#46; El incremento en la s&#237;ntesis de esta prote&#237;na que se une a NF-&#42;B activada impide que &#233;sta llegue a interaccionar con los elementos &#42;B del ADN&#46; La prote&#237;na I&#42;B induce tambi&#233;n probablemente una disociaci&#243;n de NF-&#42;B y los elementos &#42;B en los genes&#44; movilizando NF-&#42;B de nuevo hacia el citoplasma<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; Un reciente estudio demuestra que en la enfermedad inflamatoria intestinal humana el cese de la actividad inflamatoria en respuesta a los glucocorticoides se asocia a la desaparici&#243;n de NF-&#42;B de los extractos nucleares&#44; y que el fracaso en suprimir la activaci&#243;n de NF-&#42;B tiene como resultado una persistencia del fen&#243;meno inflamatorio<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v22n10-8166fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 4&#46; Modulaci&#243;n de la transactivaci&#243;n g&#233;nica por los glucocorticoides&#46; 1&#41; El glucocorticoide &#40;GC&#41; se une inicialmente al receptor de glucocorticoide &#40;GR&#41;&#44; tras lo cual se establece una inter acci&#243;n directa prote&#237;na-prote&#237;na entre el GR y el factor de transcripci&#243;n &#40;TF&#41; en el citoplasma de la c&#233;lula que impide la uni&#243;n del TF a sus elementos de respuesta en el ADN&#46; 2&#41; La uni&#243;n del GR activado a elementos respondedores a los glucocorticoides modula la transactivaci&#243;n inducida por el TF&#46; 3&#41; La uni&#243;n del GR al promotor del gen I</span>&#42;<span class="elsevierStyleItalic">B induce su transactivaci&#243;n&#59; la uni&#243;n de I</span>&#42;<span class="elsevierStyleItalic">B a NF-</span>&#42;<span class="elsevierStyleItalic">B impedir&#225; la uni&#243;n de este factor al ADN o inducir&#225; el desplazamiento de este factor de los elementos</span> &#42;<span class="elsevierStyleItalic">B en la regi&#243;n promotora de los genes&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Es de destacar que los salicilatos&#44; uno de los f&#225;rmacos m&#225;s utilizados en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal activa y en el mantenimiento de la remisi&#243;n&#44; ejercen un potente efecto inhibidor sobre la activaci&#243;n de NF-&#42;B<span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46; Se ha demostrado que los salicilatos inhiben la activaci&#243;n de NF-&#42;B impidiendo la fosforilaci&#243;n y subsiguiente degradaci&#243;n de I&#42;B&#44; lo que resulta en el bloqueo del incremento de los valores de ARNm de ICAM-1&#44; VCAM-1 y E-selectina en respuesta al TNF&#44; y que producen una inhibici&#243;n dependiente de la dosis en la expresi&#243;n de estas mol&#233;culas de adhesi&#243;n en respuesta al TNF<span class="elsevierStyleSup">81</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los inhibidores del proteasoma han sido probados en varios modelos experimentales de inflamaci&#243;n con resultados prometedores&#46; En un modelo de colitis en la rata inducido por peptidoglicano&#47;polisac&#225;rido&#44; la inhibici&#243;n del proteasoma con MG-341 inhibe el incremento de expresi&#243;n de VCAM-1 y de la sintasa del &#243;xido n&#237;trico inducible en el colon&#44; y esto se asocia a una reducci&#243;n de la inflamaci&#243;n c&#243;lica<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La inhibici&#243;n sist&#233;mica de la activaci&#243;n de NF-&#42;B por per&#237;odos prolongados en humanos puede comportar ciertos riesgos&#44; como la inmunosupresi&#243;n o un aumento de la citotoxicidad de determinadas citoquinas<span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span>&#46; De todas formas&#44; dado que NF-&#42;B y AP-1 son factores de transcripci&#243;n inducibles que act&#250;an en respuesta a est&#237;mulos ambientales&#44; puede ser posible modular la dosis de los inhibidores de estos factores de transcripci&#243;n en rangos que alcancen un efecto terap&#233;utico&#44; sin tener efectos t&#243; xicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Oligonucle&#243;tidos antisentido</span></p><p class="elsevierStylePara">Los potenciales efectos secundarios y acci&#243;n inespec&#237;fica de los inhibidores de los factores de transcripci&#243;n utilizados hasta la actualidad ha llevado a la b&#250;squeda de f&#225;rmacos que act&#250;en de modo distinto en la v&#237;a de la s&#237;ntesis proteica espec&#237;ficamente relacionada con el proceso de inflamaci&#243;n&#46; Una de estas estrategias que ha proporcio nado ya resultados significativos es el uso de los oligodeoxinucle&#243;ticos &#40;ODNs&#41; antisentido<span class="elsevierStyleSup">84</span>&#46; Los ODNs antisentido son secuencias de ADN de cadena &#250;nica complementarios de un ARNm&#46; En teor&#237;a&#44; los ODNs antisentido&#44; por medio de un apareamiento de bases complementario&#44; se unen de forma espec&#237;fica a un determinado ARNm bloqueando la s&#237;ntesis de la prote&#237;na codificada por &#233;ste<span class="elsevierStyleSup">85</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han producido mol&#233;culas antisentido capaces de bloquear la s&#237;ntesis de subunidades espec&#237;ficas de NF-&#42;B&#46; Los ODNs antisentido para p65&#47;p50 reducen la expresi&#243;n de E-selectina&#44; ICAM-1 y VCAM-1 en c&#233;lulas endoteliales humanas en cultivo<span class="elsevierStyleSup">86</span>&#46; Se ha observado que la administraci&#243;n de un ODN antisentido para p65 a ratones con colitis disminuye los signos cl&#237;nicos e histol&#243;gicos de colitis en una forma incluso m&#225;s eficaz que los corticoides<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ODN antisentido para el ICAM-1 humano ISIS 2302 inhibe de forma selectiva la expresi&#243;n de ICAM-1 inducido por citoquinas en diversos tipos celulares <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">87&#44;88</span>&#46; Adem&#225;s&#44; un reciente estudio piloto en pacientes con enfermedad de Crohn demostr&#243; que la administraci&#243;n de este f&#225;rmaco reduce la expresi&#243;n de ICAM-1 en la mucosa intestinal y disminuye de forma significativa la dosis de corticoide requerida para el control de la enfermedad&#44; en comparaci&#243;n con placebo<span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46; Un an&#225;logo murino &#40;ISIS 3082&#41; se ha revelado eficaz en el tratamiento de diversos modelos de inflamaci&#243;n&#44; incluyendo la colitis inducida por dextrano<span class="elsevierStyleSup">89</span>&#59; el tratamiento con ISIS 3082 reduce los signos cl&#237;nicos de colitis en forma dependiente de la dosis y elimina la inmunodetecci&#243;n de ICAM-1 que habitualmente se observa en ratones con colitis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bloqueo funcional de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La metodolog&#237;a experimental que ha sido m&#225;s empleada en la modulaci&#243;n de las interacciones leucocito-endotelio es el bloqueo de la funci&#243;n de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#46; Esta estrategia ha resultado efectiva en el control de la inflamaci&#243;n en modelos experimentales agudos y cr&#243;nicos&#44; pero ha sido poco explorada cl&#237;nicamente&#46; En la mayor&#237;a de estudios el bloqueo funcional de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n se realiza mediante inmunoneutralizaci&#243;n con anticuerpos monoclonales dirigidos contra glucoprote&#237;nas espec&#237;ficas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha observado que el tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-ICAM-1 en ratas con colitis inducida por &#225;cido ac&#233;tico aten&#250;a de forma significativa los signos de inflamaci&#243;n macro y microsc&#243;picos&#44; as&#237; como la formaci&#243;n de radicales libres<span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46; Se ha obtenido una protecci&#243;n similar con anticuerpos monoclonales anti-CD18<span class="elsevierStyleSup">91</span> o anti-CD11b<span class="elsevierStyleSup">92</span> en un modelo de colitis por TNBS en el conejo&#44; y con un factor inhibidor de los neutr&#243;filos recombinante&#44; un antagonista de CD11b&#47;CD18&#44; en la colitis inducida por inmunocomplejos en el conejo<span class="elsevierStyleSup">93</span>&#46; Dos estudios han demostrado un potente efecto terap&#233;utico de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la integrina  &#42;<span class="elsevierStyleInf">4</span> en la coli tis que aparece de forma espont&#225;nea en el <span class="elsevierStyleItalic">cotton-top tamarin</span><span class="elsevierStyleSup">94&#44;95</span>&#46; Asimismo&#44; se ha demostrado que los anticuerpos dirigidos contra MAdCAM-1 o su ligando &#42;<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#223;<span class="elsevierStyleInf">7</span> bloquean el reclutamiento de linfocitos y reducen la gravedad de la inflamaci&#243;n c&#243;lica en ratones con inmunodeficiencia grave combinada &#40;SCID&#41; reconstituidos con c&#233;lulas CD4&#43; T ricas en la subpoblaci&#243;n CD45RB<span class="elsevierStyleSup">high96</span>&#46; En un modelo de colitis inducido por TNBS en la rata en el que se ha evaluado las interacciones leucocito-endotelio en v&#233;nulas de colon mediante microscopia intravital&#44; se ha observado que la adhesi&#243;n de leucocitos resulta atenuada por la inmunoneutralizaci&#243;n de ICAM-1&#44; y completamente inhibida por la inmunoneutralizaci&#243;n de VCAM-1 &#40;fig&#46; 5&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; en este modelo la administraci&#243;n cr&#243;nica de anticuerpo anti-VCAM-1 reduce significativamente los signos cl&#237;nicos e histol&#243;gicos de colitis<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="14v22n10-8166fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 5&#46; Efectos de la inmunoneutralizaci&#243;n de ICAM-1 y VCAM-1 sobre la adhesi&#243;n leucocitaria en ratas con colitis inducida por TNBS&#46; La inmunoneutralizaci&#243;n de ICAM-1 aten&#250;a significativamente la adhesi&#243;n leucocitaria&#44; mientras que el anticuerpo anti-VCAM-1 bloquea por comple to la adhesi&#243;n de leucocitos a las v&#233;nulas del colon en ratas col&#237;ticas&#46; El tratamiento con un anticuerpo inerte no tiene ning&#250;n efecto&#46; &#42;p &#60; 0&#44;05 frente a control&#59; &#42;&#42;p &#60; 0&#44;05 frente a colitis &#43; veh&#237;culo&#46; &#40;Tomada de Sans et al</span><span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46;<span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">No existen hasta la actualidad estudios cl&#237;nicos publicados en los que se empleen anticuerpos dirigidos contra las mol&#233;culas de adhesi&#243;n para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal humana&#46; La aplicaci&#243;n de esta estrategia terap&#233;utica a otras enfermedades inmunes como la artritis reumatoide<span class="elsevierStyleSup">97</span> y el trasplante de m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">98</span> o renal<span class="elsevierStyleSup">99</span>&#44; ha tenido una eficacia variable&#46; Una limitaci&#243;n en la interpretaci&#243;n de los resultados negativos en estudios que emplean anticuerpos es la falta de seguridad de que la dosis empleada sea realmente bloqueante&#46; Los valores que se recomiendan se basan en la m&#237;nima concentraci&#243;n de anticuerpo requerida para lograr una m&#225;xima inhibici&#243;n de la adhesi&#243;n leucocitaria <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; La experiencia de algunos estudios cl&#237;nicos abiertos indica que las dosis bloqueantes son m&#225;s dif&#237;ciles de alcanzar <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de lo que se predice a partir de estudios de adhesi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Otra limitaci&#243;n potencial del uso prolongado de anticuerpos monoclonales&#44; al menos en modelos cr&#243;nicos de inflamaci&#243;n&#44; es la inmunogenicidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COROLARIO</span></p><p class="elsevierStylePara">La intervenci&#243;n sobre los mecanismos iniciales del proceso inflamatorio&#44; como es la adhesi&#243;n de los leucocitos al endotelio venular y la migraci&#243;n hacia el tejido&#44; representa una nueva y atractiva aproximaci&#243;n terap&#233;utica para la enfermedad inflamatoria intestinal&#46; Aunque se conocen muchos detalles de las mol&#233;culas implicadas en el proceso de adhesi&#243;n entre estos dos tipos celulares en modelos experimentales de enfermedad inflamatoria intestinal&#44; tenemos mucha menos informaci&#243;n del papel que cada una de estas mol&#233;culas desempe&#241;a en la fisiopatolog&#237;a de la inflamaci&#243;n en el ser humano&#46; Son diversas las etapas del proceso de reclutamiento de leucocitos hacia un tejido que son susceptibles de ser moduladas farmacol&#243;gicamente&#44; pero las limitaciones derivadas de una alteraci&#243;n del proceso fisiol&#243;gico de recirculaci&#243;n leucocitaria en el intestino o de la inmunosupresi&#243;n son significativas&#46; Estas limitaciones podr&#237;an ser superadas si la investigaci&#243;n logra identificar mecanismos del proceso de adhesi&#243;n leucocito-endotelio que se activen de forma exclusiva en la enfermedad inflamatoria&#44; ya sea por activaci&#243;n de receptores&#44; s&#237;ntesis o funci&#243;n de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#46; El desarrollo de f&#225;rmacos eficaces y seguros que modulen estos componentes moleculares de la respuesta inflamatoria puede conllevar el desarrollo de nuevas formas de tratamiento con mayor potencial curativo y menores efectos secundarios que las actualmente utilizadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; J&#46; Pan&#233;s&#46; Servicio de Gastroenterolog&#237;a&#46; Institut Cl&#237;nic de Malalties Digestives&#46; Hospital Cl&#237;nic&#46; Villarroel&#44; 170&#46; 08036 Barcelona&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 02105705
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

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2023 Julio	373	50	423
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2023 Abril	132	3	135
2023 Marzo	886	52	938
2023 Febrero	644	64	708
2023 Enero	332	51	383
2022 Diciembre	328	22	350
2022 Noviembre	674	61	735
2022 Octubre	793	122	915
2022 Septiembre	789	109	898
2022 Agosto	547	93	640
2022 Julio	270	56	326
2022 Junio	322	48	370
2022 Mayo	497	70	567
2022 Abril	498	55	553
2022 Marzo	690	46	736
2022 Febrero	546	45	591
2022 Enero	551	38	589
2021 Diciembre	451	50	501
2021 Noviembre	699	71	770
2021 Octubre	1244	83	1327
2021 Septiembre	1187	95	1282
2021 Agosto	821	74	895
2021 Julio	543	57	600
2021 Junio	680	76	756
2021 Mayo	797	44	841
2021 Abril	2035	126	2161
2021 Marzo	1383	93	1476
2021 Febrero	924	45	969
2021 Enero	549	67	616
2020 Diciembre	610	40	650
2020 Noviembre	900	36	936
2020 Octubre	713	39	752
2020 Septiembre	1132	47	1179
2020 Agosto	549	43	592
2020 Julio	476	26	502
2020 Junio	584	31	615
2020 Mayo	729	66	795
2020 Abril	797	67	864
2020 Marzo	564	32	596
2020 Febrero	480	29	509
2020 Enero	370	20	390
2019 Diciembre	314	28	342
2019 Noviembre	519	52	571
2019 Octubre	520	29	549
2019 Septiembre	487	36	523
2019 Agosto	164	16	180
2019 Julio	152	25	177
2019 Junio	308	39	347
2019 Mayo	288	77	365
2019 Abril	297	71	368
2019 Marzo	120	21	141
2019 Febrero	112	15	127
2019 Enero	81	15	96
2018 Diciembre	77	15	92
2018 Noviembre	128	20	148
2018 Octubre	263	6	269
2018 Septiembre	155	9	164
2018 Agosto	69	8	77
2018 Julio	40	3	43
2018 Junio	59	2	61
2018 Mayo	33	6	39
2018 Abril	78	6	84
2018 Marzo	41	2	43
2018 Febrero	22	6	28
2018 Enero	17	5	22
2017 Diciembre	21	6	27
2017 Noviembre	34	5	39
2017 Octubre	44	9	53
2017 Septiembre	27	14	41
2017 Agosto	21	16	37
2017 Julio	10	6	16
2017 Junio	34	47	81
2017 Mayo	63	33	96
2017 Abril	36	44	80
2017 Marzo	38	76	114
2017 Febrero	87	86	173
2017 Enero	22	31	53
2016 Diciembre	29	17	46
2016 Noviembre	74	33	107
2016 Octubre	75	43	118
2016 Septiembre	164	37	201
2016 Agosto	39	20	59
2016 Julio	22	19	41
2016 Junio	37	36	73
2016 Mayo	24	37	61
2016 Abril	37	34	71
2016 Marzo	23	29	52
2016 Febrero	25	21	46
2016 Enero	19	23	42
2015 Diciembre	19	26	45
2015 Noviembre	31	41	72
2015 Octubre	40	38	78
2015 Septiembre	20	46	66
2015 Agosto	3	28	31
2015 Julio	6	18	24
2015 Junio	3	13	16
2015 Mayo	5	31	36
2015 Abril	7	17	24
2015 Marzo	12	14	26
2015 Febrero	6	4	10
2015 Enero	10	1	11
2014 Diciembre	7	0	7
2014 Noviembre	8	2	10
2014 Octubre	15	0	15
2014 Septiembre	9	0	9
2014 Agosto	3	0	3
2014 Julio	3	0	3
2014 Junio	11	2	13
2014 Mayo	3	1	4
2014 Abril	5	3	8
2014 Marzo	7	2	9
2014 Febrero	12	6	18
2014 Enero	9	3	12
2013 Diciembre	3	2	5
2013 Noviembre	13	11	24
2013 Octubre	25	13	38
2013 Septiembre	27	14	41
2013 Agosto	16	10	26

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